Rhys D. Evans, Lisa C. Heather,
Human metabolism: pathways and clinical aspects,
Surgery (Oxford),
Volume 40, Issue 4,
2022,
Pages 219-226,
ISSN 0263-9319,
https://doi.org/10.1016/j.mpsur.2022.01.004.
(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0263931922000163)
Abstract: Metabolism describes the series of chemical reactions that are concerned with the provision of energy to biological systems. They may be divided into reactions involved in energy yield (catabolism: demand exceeds supply), and energy storage (anabolism: supply exceeds demand). Regulation of these pathways is critical for homeostasis, and derangements in metabolism are seen in a wide variety of pathological processes. Understanding metabolism is key to the treatment of many diseases, notably diabetes, as well as underpinning clinical nutritional support.
Keywords: Carbohydrates; diabetes; lipids; metabolism; proteins
圖 1.在分解代謝中，大儲存大分子在轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A之前被分解成中間底物，乙酰輔酶A是線粒體中TCA（三羧酸）循環(huán)的常見燃料。乙酰輔酶A被氧化成二氧化碳和電子傳遞鏈中的能量產(chǎn)率，以產(chǎn)生ATP。在能量過剩（合成代謝）的條件下，合成大分子用于能量儲存。
圖 2.乙醇生產(chǎn)途徑（例如酵母）以顏色顯示。乳酸和乙醇生產(chǎn)都是真正的發(fā)酵反應(yīng)。1：乳酸脫氫酶2：醇脫氫酶3：乙醛脫氫酶。
圖 3.糖酵解厭氧產(chǎn)生少量ATP，但在沒有氧氣的情況下，丙酮酸不能被氧化，必須還原為乳酸。它被運(yùn)送到肝臟以再生葡萄糖。高血乳酸水平可由外周生成增加引起，但也可由肝灌注或功能下降引起。
某些生物體（例如酵母）有另一種策略來再生用于糖酵解的NAD - 酒精發(fā)酵。在這里，丙酮酸鹽脫羧成乙醛（和二氧化碳，釀造的特征氣態(tài)產(chǎn)物），然后通過酒精脫氫酶還原為乙醇，與NADH的氧化有關(guān)，再生NAD（見圖2）。乙醇積累，并抑制競爭微生物。當(dāng)乙醇被人類攝入時(shí)，其代謝對NAD：NADH比率（氧化還原電位）有多重影響。在肝臟中，乙醇被酒精脫氫酶氧化成乙醛，乙醛被醛脫氫酶進(jìn)一步氧化成乙酸鹽，這兩種酶都產(chǎn)生NADH（和潛在的活性氧）。乙酸鹽轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，提供豐富的能量來源。然而，高水平的NADH抑制乳酸鹽氧化成丙酮酸鹽，限制了糖異生前體的可用性并導(dǎo)致輕度代謝性乳酸性酸中毒。結(jié)果是糖異生和低血糖減少。此外，TCA循環(huán)和脂肪酸β氧化被抑制，而脂肪生成增加（乙酰輔酶A增加），導(dǎo)致肝脂質(zhì)積累和酒精性脂肪肝。+++
G6P也用于胞質(zhì)戊糖磷酸途徑（PPP）。該途徑產(chǎn)生NADPH和戊糖（5-碳）糖核糖-5-磷酸，其用于合成核苷酸和芳香族氨基酸。NADPH為某些合成代謝反應(yīng)提供能量，例如脂肪生成，并且還以還原（活性）形式（GSH）維持抗氧化劑谷胱甘肽。PPP的起始步驟將NADP還原為NADPH，并由葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PDH）催化。缺乏這種酶在赤道地區(qū)很常見;它是一種X連鎖疾病，并且發(fā)生了許多G6PDH缺乏癥的變體。繼發(fā)于低 G6PDH 活性的 NADPH 缺乏導(dǎo)致谷胱甘肽水平降低，對紅細(xì)胞的氧化損傷增加，血紅蛋白變性表現(xiàn)為水皰細(xì)胞和亨氏體，表現(xiàn)為溶血性貧血。溶血危象可能由各種藥物和化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)，包括亞甲藍(lán)和攝入的蠶豆（favism）。G6PDH突變可能在進(jìn)化過程中被耐受，因?yàn)榧t細(xì)胞中缺乏NADPH衍生的抗氧化劑活性會抑制瘧疾寄生蟲。+
胰島素是碳水化合物代謝的主要合成代謝信號。胰腺β細(xì)胞分泌胰島素以響應(yīng)血糖升高，從而刺激血液中的葡萄糖攝取，以及合成代謝過程，如肝糖原和糖酵解，導(dǎo)致血糖降低。胰島素還抑制分解代謝途徑，如糖原分解和糖異生?；请孱愃幬镒饔糜谝认佴录?xì)胞中ATP敏感的鉀通道，以修改將葡萄糖感應(yīng)與該組織分泌胰島素聯(lián)系起來的機(jī)制，導(dǎo)致胰島素輸出增加。交感神經(jīng)激活和幾種激素，包括兒茶酚胺，皮質(zhì)醇和生長激素，刺激肝臟糖原分解和糖異生，葡萄糖釋放到血液中，但胰高血糖素是主要的分解代謝信號，通過刺激肝臟葡萄糖產(chǎn)生和抑制相互合成代謝途徑來提高血糖。雙胍二甲雙胍抑制肝臟糖異生，降低糖尿病患者的肝葡萄糖產(chǎn)生。
脂肪酸用于氧化組織中的能量產(chǎn)生。由于它們是兩親的并且具有潛在的毒性，因此它們的血漿濃度在生理上不會上升到超過～0.5mM，并且它們與白蛋白結(jié)合運(yùn)輸（“游離”脂肪酸更正確地稱為非酯化脂肪酸[NEFA]）。三種脂肪酸酯化為甘油會產(chǎn)生非常疏水的TAG - 一種高效的能量儲存分子。水性血漿中的TAG運(yùn)輸要求將其攜帶在富含TAG的脂蛋白（TGRLP）的疏水核心中。
脂質(zhì)動員發(fā)生在分解代謝狀態(tài)（如禁食、饑餓和運(yùn)動）期間。脂肪組織儲存最大量的TAG（～15 kg），通過 脂肪酶（包括激素敏感脂肪酶，HSL）的作用進(jìn)行脂肪分解，將三種脂肪酸（FA）和一種甘油釋放到循環(huán)中以用于身體其他部位：甘油被肝臟用于糖異生，脂肪酸被氧化組織用于ATP生產(chǎn)。其他組織將TAG儲存在脂質(zhì)液滴中，作為細(xì)胞內(nèi)能量資源供其自身利用。最近的證據(jù)表明，過度的組織脂質(zhì)積累，例如在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，如2型糖尿病，會導(dǎo)致組織功能障礙（以及進(jìn)一步的胰島素抵抗：“脂毒性”）。
來自血漿的NEFA攝取既涉及跨細(xì)胞膜的擴(kuò)散，也涉及通過CD36 / FAT（FA轉(zhuǎn)座酶）和FA結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白促進(jìn)攝取， 隨后攝取后，F(xiàn)A可以在細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中重新酯化為細(xì)胞內(nèi)甘油三酯或遷移到線粒體進(jìn)行氧化。然而，長鏈FA在與其載體CoA結(jié)合時(shí)不能穿過高選擇性的線粒體內(nèi)膜，因此，F(xiàn)A在肉堿?；D(zhuǎn)移酶-1（CAT-1）引發(fā)的肉堿穿梭上運(yùn)輸。CAT-1被丙二酰輔酶A抑制，丙二酰輔酶A是第一個承諾的脂肪生成中間體，是防止同時(shí)FA合成和分解的互惠機(jī)制，也是FA氧化的主要調(diào)節(jié)機(jī)制。
線粒體內(nèi)的脂肪酸現(xiàn)在經(jīng)歷β氧化。FA鏈的β碳受到攻擊，F(xiàn)A鏈的2碳段作為乙酰輔酶A釋放。重復(fù)這種氧化循環(huán)，直到整個FA鏈被分解成多種乙酰輔酶A，NADH和FADH。2.乙酰輔酶A在TCA循環(huán)中經(jīng)歷進(jìn)一步的氧化;所有NADH和FADH2然后產(chǎn)生的電子傳遞鏈被氧化，產(chǎn)生大量的ATP（見圖1）。許多基于酶突變的線粒體疾病現(xiàn)在已被識別，通常表現(xiàn)為肌肉無力，但表現(xiàn)出多種表型。中鏈?；o酶A脫氫酶（MCAD）缺乏癥會損害線粒體內(nèi)脂肪酸的β氧化，限制其作為氧化組織中燃料的使用，并增加對葡萄糖代謝的依賴性以產(chǎn)生ATP。
在肝臟中，來自β氧化的乙酰輔酶A也可用于酮體合成（生酮作用）。酮體，乙酰乙酸鹽和β-羥基丁酸鹽，是乙酰輔酶A的水溶性可運(yùn)輸形式，其可以被大腦和其他氧化組織用作分解代謝條件下的葡萄糖節(jié)約燃料，如饑餓。生酮作用僅發(fā)生在肝臟中。然而，肝臟缺乏酮體利用（酮解）的途徑，防止了徒勞的底物循環(huán)。乙酰乙酸酯自發(fā)脫羧為丙酮，丙酮在人類中可能沒有生理功能，但揮發(fā)性并在呼吸中排泄，在糖尿病酮癥酸中毒中存在特征性的甜味氣味。生酮的中間體是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）;HMG-CoA也可以通過HMG-CoA還原酶轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，并最終轉(zhuǎn)化為膽固醇（見圖1）。HMG-CoA還原酶是膽固醇合成的限制步驟，是被他汀類藥物抑制的酶。
來自剩余碳水化合物和氨基酸的過量乙酰輔酶A被組裝成脂肪酸，用于肝臟和脂肪組織的細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中的能量儲存（脂肪生成）（見圖1）。起始步驟涉及通過乙酰輔酶A羧化酶（ACC）從乙酰輔酶A產(chǎn)生丙二酰輔酶A，并且受到高度調(diào)節(jié)。丙二?；侵舅岷铣擅福‵AS）的供體，F(xiàn)AS是一種多催化多肽，使用NADPH作為能量的重復(fù)循環(huán)中將生長中的脂肪酸鏈延長2個碳。雖然β氧化發(fā)生在線粒體中，但脂肪生成發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中，這是細(xì)胞內(nèi)區(qū)室化限制兩個相反途徑的無效底物循環(huán)的一個例子。然后將三個FA酯化為磷酸甘油酯以形成TAG。在肝臟中合成的TAG接下來必須出口到脂肪組織中進(jìn)行儲存。
TAG必須在血漿中通過專門的載體顆粒 - 脂蛋白運(yùn)輸。富含TAG的脂蛋白包括磷脂單層殼，嵌入的蛋白質(zhì)（載脂蛋白，其指導(dǎo)顆粒的命運(yùn)），TAG的疏水核心，以及膽固醇（酯化）和脂溶性維生素。TGRLPs包括乳糜微米（CM），由腸道從外源性膳食脂肪合成，以及極低密度脂蛋白（VLDL），由肝臟從內(nèi)源性脂質(zhì)合成。CM和VLDL將TAG輸送到利用FA的組織，這些組織表達(dá)脂蛋白脂肪酶（LPL）的酶，該酶被束縛在內(nèi)皮的腔表面。在 I 型高脂蛋白血癥（乳糜米紅素血癥）綜合征（ LPL 的常染色體隱性突變）中，血漿 TGRLP-TAG 無法清除，導(dǎo)致非常高 （>50 mM） 的血漿 TAG 水平。（更罕見的是，LPL激活突變 載脂蛋白apo-CII引起類似的臨床表現(xiàn)。
在LPL作用下，脂蛋白收縮，導(dǎo)致更小，更致密，TAG耗盡的顆粒，稱為“殘余顆?！?。乳糜微粒殘留物在肝臟中循環(huán);VLDL殘留顆粒被稱為低密度脂蛋白（LDL），并繼續(xù)在循環(huán)中通過脂蛋白受體介導(dǎo)的攝取機(jī)制將其剩余的核心脂質(zhì) - 膽固醇酯 - 輸送到外周組織，導(dǎo)致整個LDL顆粒內(nèi)吞到靶細(xì)胞中以釋放膽固醇。這種機(jī)制被稱為“前向膽固醇運(yùn)輸”。過量的膽固醇通過“反向膽固醇運(yùn)輸”途徑從外周組織運(yùn)回肝臟排泄：血漿中新生的高密度脂蛋白（HDL）顆粒吸收來自肝外組織的膽固醇，然后富含膽固醇的HDL顆粒被肝臟除去，膽固醇在膽汁中排泄。脂蛋白受體表達(dá)缺陷，例如 家族性高膽固醇血癥（弗雷德里克森II型高脂血癥）中缺乏功能性LDL受體，其特征在于無法從循環(huán)中去除LDL膽固醇，導(dǎo)致血漿LDL-膽固醇水平非常高（>10 mM）和加速動脈粥樣硬化.相比之下，高水平的HDL與動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。
合成代謝狀態(tài)由胰島素發(fā)出信號：刺激肝臟脂肪生成，TAG和膽固醇合成，同時(shí)抑制生酮。在脂肪組織中，胰島素刺激LPL，增強(qiáng)TGRLPs的血漿TAG攝取，并抑制TAG脂肪分解，從而降低血漿NEFA濃度。相反，幾種分解代謝的“反調(diào)節(jié)”激素和信號刺激脂質(zhì)動員和分解 - 兒茶酚胺，增加交感神經(jīng)活性和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）刺激脂肪脂解，增加血漿NEFA水平。
典型的膳食蛋白質(zhì)攝入量為～100克/天，而～10公斤的身體蛋白質(zhì)以～300克/天（～3%）的速度翻轉(zhuǎn)。膳食蛋白質(zhì)作為氨基酸和小肽被吸收到門脈循環(huán)中，腸細(xì)胞和肝細(xì)胞氧化一些氨基酸作為其主要底物。氨基酸也來自內(nèi)源性蛋白質(zhì)的蛋白水解，一些（“非必需”）可以從中間代謝物或其他氨基酸合成。相比之下，“必需”氨基酸不能由人類合成，必須從飲食中獲得。與碳水化合物和脂質(zhì)不同，氨基酸含有氨基形式的氮，在剩余的碳骨架（2-氧代酸）可以進(jìn)一步代謝之前，必須將其除去（脫氨）（圖4）。氨基酸的脫氨產(chǎn)生氨（NH3），其劇毒，必須由腎臟直接排泄到尿液中，或通過肝臟中的尿素（鳥氨酸）循環(huán)轉(zhuǎn)化為相對無毒的尿素。
圖 4.碳骨架的代謝命運(yùn)取決于它進(jìn)入中間代謝途徑的位置。TCA，三羧酸。
氨基酸的脫氨是通過兩種類型的反應(yīng)一起作用來實(shí)現(xiàn)的。在轉(zhuǎn)氨作用中，來自一個氨基酸的氨基被轉(zhuǎn)移到另一個碳骨架（一種氧代酸），形成其相應(yīng)的氨基酸（即氨基酸-1+氧酸-2 ?氧代酸-1+氨基酸-2）。對于大多數(shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)氨的氨基酸，氨基受體是α-酮戊二酸（TCA循環(huán)中間體），產(chǎn)生供體氨基酸和谷氨酸的碳骨架。因此，α-酮戊二酸通過轉(zhuǎn)氨將各種氨基酸“漏斗”成谷氨酸（圖5）。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（轉(zhuǎn)氨酶;ALT）將丙氨酸的氨基轉(zhuǎn)移到α-酮戊二酸，形成丙酮酸鹽和谷氨酸鹽。丙氨酸是血液中的關(guān)鍵運(yùn)輸氨基酸，將氮從外周組織（如肌肉）安全地輸送到肝臟，因此這種酶對于組織間氨基酸通量很重要。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（轉(zhuǎn)氨酶;AST）將天冬氨酸的氨基轉(zhuǎn)移到α-酮戊二酸，形成草酰乙酸鹽和谷氨酸鹽，但這種酶通常以相反的方向工作，將谷氨酸（來自漏斗氨基酸，上圖）轉(zhuǎn)化為天冬氨酸，這需要將第二個N原子供給尿素循環(huán)。由于ALT和AST都是細(xì)胞內(nèi)酶并且廣泛存在，因此許多組織的壞死將它們釋放到血漿中，但它們通常用于診斷肝細(xì)胞損傷。第二種類型的脫氨反應(yīng)是氧化脫氨：在肝臟中轉(zhuǎn)氨之后，谷氨酸通過谷氨酸脫氫酶進(jìn)行直接氧化脫氨，再生α-酮戊二酸并產(chǎn)生NH3.然后在尿素循環(huán)中將氨解毒為尿素，碳骨骼進(jìn)行中間代謝（見下文;圖 5）。
圖 5.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）通過轉(zhuǎn)氨轉(zhuǎn)化為谷氨酸進(jìn)行脫氨和尿素形成的“漏斗”氨基酸（例如來自肌肉蛋白）。
尿素循環(huán)發(fā)生在肝臟中。尿素（CO.（新罕布什爾州）2)2）包含兩個氮原子：一個來自NH3 通過谷氨酸的氧化脫氨，另一個通過AST轉(zhuǎn)氨從天冬氨酸。尿素循環(huán)的六種酶中的每一種都可能發(fā)生功能突變，損害氨的處理。鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（OTC）是一種線粒體尿素循環(huán)酶，它從鳥氨酸和氨甲酰磷酸（后者由氨和碳酸氫鹽形成）合成瓜氨酸。OTC缺乏癥是尿素循環(huán)中最常見的疾病，其特征是氨濃度高，導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)，嗜睡和死亡，反映了 NH的極端神經(jīng)毒性3。這種嚴(yán)重神經(jīng)毒性的機(jī)制尚不完全清楚，但CNS中過量的游離氨可能導(dǎo)致谷氨酸脫氫酶的逆轉(zhuǎn)，谷氨酸形成 - 這會消耗α - 酮戊二酸，一個關(guān)鍵的TCA循環(huán)中間體，從而消耗ATP。由于谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，這也可能解釋觀察到的對神經(jīng)功能的影響。
脫氨后，剩余的碳骨架進(jìn)入共同代謝池（見圖1）。所有氨基酸最終僅產(chǎn)生七種中間代謝產(chǎn)物：丙酮酸，α-酮戊二酸，琥珀酰輔酶A，富馬酸鹽，草酰乙酸鹽，乙酰輔酶A和乙酰乙酰輔酶A。其中前五個代表≥3個碳，因此產(chǎn)生這些代謝物的氨基酸可用于葡萄糖合成（通過糖異生：“糖原”）：正是這種特性賦予蛋白質(zhì)作為碳水化合物儲備的能力。然而，乙酰輔酶A和乙酰乙酰輔酶A產(chǎn)生兩個（或兩個等效的）碳，并且產(chǎn)生它們的氨基酸不能用于糖異生 - 它們可以在TCA循環(huán)中直接氧化，經(jīng)歷脂肪生成或用于合成酮體（“生酮”）。
存在幾種氨基酸的先天性代謝錯誤。在阿卡普酮尿癥中，勻漿酸1，2-雙加氧酶的基因在功能上發(fā)生突變。這種酶是苯丙氨酸和酪氨酸的碳骨架代謝為乙酰乙酰輔酶A所必需的。缺乏酶活性導(dǎo)致中間勻漿酸的積累; 其代謝物alkapton在暴露于空氣時(shí)使尿液呈現(xiàn)黑色外觀。代謝苯丙酮尿的先天性錯誤也是由于同一途徑中的突變，但疾病嚴(yán)重程度的顯著差異在于當(dāng)途徑進(jìn)一步阻斷上游時(shí)積累的不同代謝物。
肝臟是尿道成因（氨基-N代謝）和糖異生（碳骨架代謝）的場所，在合成代謝狀態(tài)下從門脈循環(huán)中去除大多數(shù)膳食氨基酸，以及分解代謝中肝外組織中蛋白水解衍生的氨基酸。肌肉從蛋白水解中輸出大量氨基酸作為丙氨酸，丙氨酸來自多種氨基酸的轉(zhuǎn)氨，將其氨基捐贈給糖酵解衍生的丙酮酸。丙氨酸被輸送到肝臟，在那里它被轉(zhuǎn)氨以改造丙酮酸，其經(jīng)歷糖異生為葡萄糖（圖5）。葡萄糖被重新輸出回肌肉（葡萄糖 - 丙氨酸循環(huán)）。氨基酸也作為谷氨酰胺從肌肉中輸出，谷氨酰胺含有兩個氨基，是氨基的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。腎臟利用谷氨酰胺，用谷氨酰胺酶去除側(cè)鏈氨基，重整谷氨酸和游離氨。氨作為尿液緩沖液直接在尿液中排泄（在不丟失底物的情況下在廢物中實(shí)現(xiàn)緩沖能力）。
三種支鏈氨基酸（BCAA）（亮氨酸，異亮氨酸和纈氨酸）約占體內(nèi)所有氨基酸的三分之一。膳食支鏈氨基酸不會被肝臟從門脈循環(huán)中去除，在內(nèi)臟血液中以高濃度出現(xiàn)，在那里它們也可能具有營養(yǎng)信號的作用。它們在肝外組織中代謝，特別是肌肉，它們是維持谷氨酰胺，谷氨酸和丙氨酸池的氮的主要來源。所有三者都由單個支鏈氨基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)氨，并且所得的支鏈2-氧代酸（α-酮酸）通過支鏈α-酮酸脫氫酶進(jìn)行氧化脫羧。缺乏這種酶是導(dǎo)致楓糖漿尿病的原因，其中支鏈氨基酸被轉(zhuǎn)移到其相應(yīng)的支鏈α - 酮酸，但缺乏脫氫酶意味著這些中間體積聚，出現(xiàn)在尿液中并賦予其特征性的楓糖漿氣味。
胰島素是蛋白質(zhì)代謝的主要合成代謝信號，刺激蛋白質(zhì)合成和抑制蛋白水解。凈蛋白質(zhì)合成也受到肌肉訓(xùn)練，生長因子，生長激素和合成代謝類固醇的刺激。蛋白質(zhì)分解受到皮質(zhì)醇和甲狀腺激素的刺激。氨基酸在胰腺β細(xì)胞中充當(dāng)營養(yǎng)信號，調(diào)節(jié)胰島素分泌。
血糖和某些氨基酸 - 精氨酸，亮氨酸 - 被胰腺β細(xì)胞感知：高水平的表明營養(yǎng)補(bǔ)充，這種合成代謝狀態(tài)通過胰島素釋放向身體的其他部位發(fā)出信號。因此，胰腺檢測葡萄糖，而身體的其他部分則檢測胰島素。胰島素是唯一的合成代謝激素，負(fù)責(zé)碳水化合物，脂質(zhì)和氨基酸的處置;它的作用受到多個分解代謝信號的反對。因此，胰島素缺乏具有嚴(yán)重和多效性的代謝后果。通過胰島素抑制分解代謝（底物動員）途徑與刺激合成代謝（底物儲存）途徑一樣重要。在低胰島素狀態(tài)下，分解代謝抑制較少，加上缺乏合成代謝刺激，導(dǎo)致默認(rèn)為分解代謝和凈底物動員。在饑餓中，胰腺檢測到血糖水平下降，其反應(yīng)是胰島素分泌減少。外周組織將胰島素下降解釋為表明全身營養(yǎng)消耗，并通過分解代謝，減少底物攝取和動員能量儲備來做出反應(yīng)。肝臟對低胰島素有反應(yīng)，表明低血糖，并通過糖原分解和糖異生增加葡萄糖的產(chǎn)生。糖異生底物是丙氨酸，來源于蛋白水解和肌肉萎縮增加。因此，碳水化合物（糖原）和氨基酸（蛋白質(zhì)）儲備被消耗以增加底物的供應(yīng)。由于胰島素仍然很低，分解代謝狀態(tài)持續(xù)，底物動員占上風(fēng)。除了增加肝葡萄糖產(chǎn)生外，通過葡萄糖攝取，糖酵解和糖原的外周葡萄糖利用降低，以試圖節(jié)省葡萄糖。脂肪組織通過增加脂肪分解對減少的胰島素作出反應(yīng)，導(dǎo)致脂肪酸和甘油釋放，為氧化（FA）和有限的糖異生（甘油）提供底物。NEFA向肝臟的遞送增加導(dǎo)致生酮和酮血癥，酮體是大腦的重要葡萄糖節(jié)約燃料，不能直接利用FA。在1型糖尿病中，胰腺β細(xì)胞被破壞，因此不再有任何有效的葡萄糖傳感機(jī)制，也沒有表示合成代謝狀態(tài)的手段。缺乏胰島素被身體解釋為信號饑餓和上述分解代謝狀態(tài)的結(jié)果。然而，患者沒有挨餓（確實(shí)仍在進(jìn)食），因此膳食葡萄糖也進(jìn)入循環(huán)，導(dǎo)致極度高血糖。當(dāng)超過腎小管重吸收最大值時(shí)，過量的血漿葡萄糖出現(xiàn)在尿液中（糖尿），并且這伴隨著滲透性水，導(dǎo)致多尿（滲透性利尿），脫水，口渴和煩渴。然而，脂質(zhì)代謝也參與其中，因?yàn)橹窘M織通過增加TAG脂肪分解對低胰島素作出反應(yīng)，并且過多的NEFA釋放到循環(huán)中。NEFA被肌肉利用，進(jìn)一步降低葡萄糖利用，并被肝臟用于生酮。酮體還抑制葡萄糖的利用，溢出到尿液中（酮尿癥），并且酸性引起代謝性（酮）酸中毒。這可以通過增加通風(fēng)來補(bǔ)償 - Kussmaul呼吸 - 并且由乙酰乙酸鹽產(chǎn)生的揮發(fā)性3-碳丙酮可以通過其在呼吸上的特征氣味來注意到。
除了糖尿病和腫瘤生長外，分解代謝狀態(tài)也可以由過度的炎癥反應(yīng)觸發(fā)，其特征在于血流中出現(xiàn)促炎細(xì)胞因子，如TNFα，IL-1β和IL-6，其中它們通常局部的旁分泌作用被更一般的內(nèi)分泌對代謝的影響所取代。在膿毒癥中，這反映了繼發(fā)于病原體入侵和宿主免疫細(xì)胞活化的免疫系統(tǒng)的廣泛和過度激活，導(dǎo)致所有（碳水化合物，脂質(zhì)，氨基酸）底物的動員和可用性不受調(diào)節(jié)的增加。在創(chuàng)傷中，會出現(xiàn)類似的情況。Cuthbertson將創(chuàng)傷反應(yīng)階段描述為“退潮階段”（現(xiàn)在通常稱為休克：小時(shí)），“流動階段”（現(xiàn)在通常稱為分解代謝流動階段：天）和“恢復(fù)”（合成代謝流動階段：周），我們將其理解為廣義神經(jīng)幽默激活，刺激分解代謝途徑和抑制底物儲存的結(jié)果。因此，膿毒癥，創(chuàng)傷和燒傷與全身性，可能不受管制的炎癥有關(guān) - 全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）。身體未能充分對抗原發(fā)性病理性損傷并調(diào)節(jié)其對原發(fā)性病理性損傷的反應(yīng)，導(dǎo)致多器官功能衰竭和/或危重疾病肌病/多發(fā)性神經(jīng)病，伴有底物耗竭和消瘦。
聯(lián)系客服
