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引用本文

中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會，中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會，國家病理質(zhì)控中心 . 子宮內(nèi)膜癌分子檢測中國專家共識（2021年版）［J］. 中國癌癥雜志, 2021, 31(11): 1126-1144.

執(zhí)筆人：

溫　灝　復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

吳煥文　中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

專家組組長：

吳小華　復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

梁智勇　中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

專家組成員（按姓名漢語拼音排序）：

蔡紅兵　武漢大學(xué)中南醫(yī)院

陳　剛　華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

陳曉軍　復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

程曉東　浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

高春英　吉林省腫瘤醫(yī)院

高雨農(nóng)　北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

黃　奕　湖北省腫瘤醫(yī)院

李　力　廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

林仲秋　中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院

劉愛軍　解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心

劉從容　北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部/北京大學(xué)第三醫(yī)院

劉繼紅　中山大學(xué)腫瘤防治中心

劉淑娟　西

婁　閣　哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

曲芃芃　天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院

邵建永　中山大學(xué)腫瘤防治中心

師曉華　中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

蘇　丹　中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

田小飛　陜西省腫瘤醫(yī)院

王丹波　中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院/遼寧省腫瘤醫(yī)院

王　靜　湖南省腫瘤醫(yī)院

王　珂　天津市腫瘤醫(yī)院/天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

王　莉　河南省腫瘤醫(yī)院

吳令英　中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

郗彥鳳　山西省腫瘤醫(yī)院

向　陽　中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

楊宏英　云南省腫瘤醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院

尹如鐵　四川大學(xué)華西第二醫(yī)院

張師前　山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

張智弘　江蘇省人民醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

周　琦　重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

周曉燕　復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

朱筧青　中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

鄒冬玲　重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

子宮內(nèi)膜癌分子檢測中國專家共識（2021年版）

中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會，中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會，國家病理質(zhì)控中心

［摘要］? 近年來，高通量測序技術(shù)的發(fā)展加深了我們對子宮內(nèi)膜癌發(fā)病機(jī)制和分子遺傳特征的理解，基于分子遺傳特征的個(gè)體化精準(zhǔn)治療，革新了子宮內(nèi)膜癌的治療模式。但國內(nèi)對子宮內(nèi)膜癌的遺傳風(fēng)險(xiǎn)篩查流程、分子分型檢測策略及其對患者預(yù)后評估和治療選擇的臨床價(jià)值、晚期子宮內(nèi)膜癌患者分子檢測的選擇及臨床價(jià)值探討和認(rèn)識尚有不足。根據(jù)子宮內(nèi)膜癌分子病理學(xué)檢測與精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會及國家病理質(zhì)控中心針對子宮內(nèi)膜癌組織標(biāo)本的分子病理學(xué)檢測制訂了《子宮內(nèi)膜癌分子檢測中國專家共識》（以下簡稱本共識），希望通過本共識，提高中國臨床工作者對于子宮內(nèi)膜癌分子檢測的認(rèn)識，以指導(dǎo)與規(guī)范子宮內(nèi)膜癌分子檢測在國內(nèi)的臨床應(yīng)用。

［關(guān)鍵詞］ 子宮內(nèi)膜癌；林奇綜合征；分子分型；生物標(biāo)志物；

［Abstract］ Recently, our understanding of the pathogenesis and molecular genetic characteristics of endometrial cancer has been improved along with the development of high-throughput sequencing technology. Precision medicine based on genetic characteristics has already transformed the care of endometrial cancer. However, there is no specific consensus in China on the methods and strategies of genetic screening for hereditary syndrome, molecular classification and other biomarkers testing in endometrial cancer. Based on the most recent advances in molecular classification and precision medicine in endometrial cancer, The Society of Gynecological Cancer of China Anti-Cancer Association, Chinese Society of Pathology of the Chinese Medical Association and National Pathology Quality Control Center have formulated “The Chinese Expert Consensus Recommendations on Molecular Testing in Endometrial Cancer”, in order to improve the understanding of molecular testing among gynecologic oncologists, pathologists, and other specialists, and further standardize the application of molecular testing in endometrial cancer in China.

［Key words］ Endometrial cancer; Lynch syndrome; Molecular classification; Biomarkers

子宮內(nèi)膜癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升。2020年中國子宮內(nèi)膜癌新發(fā)病例81 964例，死亡病例16 607例^［1-2］。風(fēng)險(xiǎn)因素包括高體重指數(shù)（body mass index，BMI）、糖尿病、代謝綜合征、雌激素治療、不孕、初潮早、絕經(jīng)晚、林奇綜合征、Cowden綜合征、聚合酶校正相關(guān)息肉綜合征（polymerase proofreading- associated polyposis，PPAP）等^［3-4］。90%以上的子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)病年齡超過50歲，中位診斷年齡為63歲^［3］；4%的患者診斷時(shí)小于40歲^［5］，部分患者有保留生育功能的意愿。80%的子宮內(nèi)膜癌患者診斷時(shí)為早期，腫瘤局限在子宮體內(nèi)，其5年生存率大于95%^［3］，如有局部擴(kuò)散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則5年生存率分別降至68%或17%^［6］。

1983年Bokhman^［7］依據(jù)臨床病理學(xué)特征和預(yù)后將子宮內(nèi)膜癌分為兩種類型：Ⅰ型為雌激素依賴型，與肥胖、高血脂、雌激素水平升高相關(guān)，包含1~2級的子宮內(nèi)膜樣癌，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為早期，通常預(yù)后較好^［4］；Ⅱ型為非雌激素依賴型，包含3級的子宮內(nèi)膜樣癌和非子宮內(nèi)膜樣腫瘤（如漿液性癌和透明細(xì)胞癌）^［8］，發(fā)現(xiàn)時(shí)偏晚期，預(yù)后較差^［9］。Bokhman分型過于簡單，Ⅰ和Ⅱ型定義標(biāo)準(zhǔn)相對模糊，重現(xiàn)性不好，重要區(qū)分因素（如肥胖或糖尿病、組織病理學(xué)特征）有時(shí)難以清晰定義Ⅰ和Ⅱ型；同時(shí)組織學(xué)診斷存在較大的觀察者誤差，例如部分高級別子宮內(nèi)膜樣癌與漿液性癌形態(tài)學(xué)特征相似，難以區(qū)分；且對患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層不夠精確，在指導(dǎo)后續(xù)治療選擇上的作用非常有限，無法有效地指導(dǎo)臨床實(shí)踐^［6，10］。

2013年，癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）多組學(xué)研究^［10］全面揭示了子宮內(nèi)膜癌的分子遺傳圖譜，提出新的分子分型策略，依據(jù)多組學(xué)特征和預(yù)后的關(guān)聯(lián)性分為4個(gè)亞型：POLE（ultramutated）、MSI（hypermutated）、copy- number high（serous-like）和copy-number low（endometrioid），用于患者預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估。TCGA研究通過高通量測序進(jìn)行分型，臨床實(shí)現(xiàn)難度大，后被簡化成ProMisE分型^［11］，通過錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）蛋白、p53蛋白和POLE基因檢測進(jìn)行分型（4種分子分型分別為POLE EDM、MMR-D、p53 wt和p53 abn），與TCGA分型一致性非常高，更貼合臨床實(shí)踐，簡單易操作，該分子分型遂逐步進(jìn)入臨床實(shí)踐中。2016年，Stelloo等^［12］結(jié)合ProMisE分型、CTNNB1 exon3突變和臨床病理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因子，提出Trans-PORTEC分型（favorable、intermediate和unfavorable），對中高?；颊哌M(jìn)行精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)分層，分子分型開始用于指導(dǎo)臨床輔助治療的選擇。2020年，分子分型被納入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南和世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）女性生殖器官腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)（第5版）中。2021年，基于分子分型的風(fēng)險(xiǎn)評估規(guī)則被納入歐洲婦科腫瘤協(xié)會（European Society of Gynaecological Oncology，ESGO）指南中^［13］。目前，國內(nèi)關(guān)于分子分型的檢測和臨床應(yīng)用還處于起步階段，檢測方法有待規(guī)范，對預(yù)后預(yù)測或輔助治療選擇的臨床價(jià)值也需進(jìn)一步討論。

此外，3%~5%的子宮內(nèi)膜癌與林奇綜合征有關(guān)，中位發(fā)病年齡48歲，較普通患者早10~20歲。目前，國內(nèi)對林奇綜合征患者的篩查和臨床管理流程的標(biāo)準(zhǔn)化認(rèn)識尚有不足。同時(shí)，高通量測序技術(shù)的發(fā)展，加深了我們對子宮內(nèi)膜癌發(fā)病機(jī)制和分子遺傳特征的理解，基于分子遺傳特征的個(gè)體化精準(zhǔn)治療，同樣革新了子宮內(nèi)膜癌的治療手段，為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者提供了靶向治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療等選擇。鑒于上述情況和子宮內(nèi)膜癌在分子分型、個(gè)體化治療等領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，我們針對子宮內(nèi)膜癌腫瘤組織標(biāo)本的分子病理學(xué)檢測制訂了《子宮內(nèi)膜癌分子檢測中國專家共識》（以下簡稱本共識），希望通過本共識，提高中國臨床工作者對于子宮內(nèi)膜癌分子檢測的認(rèn)識，提高中國子宮內(nèi)膜癌的臨床診治水平。

所有新確診的子宮內(nèi)膜癌患者，推薦進(jìn)行MMR/MSI狀態(tài)檢測，樣本可為活檢、刮宮或手術(shù)切除的腫瘤標(biāo)本，檢測具有以下臨床價(jià)值：

①診斷：dMMR或MSI-H可以作為子宮內(nèi)膜樣癌的診斷標(biāo)志物；②篩查：林奇綜合征篩查；③預(yù)后：分子分型判斷預(yù)后；④免疫治療效果預(yù)測：預(yù)估免疫檢查點(diǎn)抑制劑使用價(jià)值。國際婦科病理學(xué)家協(xié)會（International Society of Gynecological Pathologists，ISGyP）推薦對所有子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行MMR/MSI狀態(tài)檢測，不論年齡^［14］。曼徹斯特國際共識組同樣推薦子宮內(nèi)膜癌患者任何階段可獲取的腫瘤組織標(biāo)本均可進(jìn)行MMR/MSI狀態(tài)檢測^［15］（附錄Ⅰ、Ⅱ）。

推薦對所有確診的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行林奇綜合征篩查

1.1　臨床問題：子宮內(nèi)膜癌的遺傳風(fēng)險(xiǎn)篩查方法和臨床管理流程

⑴ 推薦對所有確診的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行MMR/MSI狀態(tài)檢測，篩查林奇綜合征，可選擇活檢、刮宮或手術(shù)切除的腫瘤標(biāo)本（1類）。針對MLH1蛋白表達(dá)缺失的患者，有條件的醫(yī)療單位可考慮補(bǔ)充MLH1基因啟動子甲基化檢測，MLH1基因啟動子高甲基化狀態(tài)提示散發(fā)可能性大（2B類）。

⑵ 符合以下任一檢測標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，推薦對子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行遺傳咨詢及林奇綜合征相關(guān)MMR基因胚系突變檢測以確診林奇綜合征，檢測的基因應(yīng)包括MMR基因（MLH1、PMS2、MSH2和MSH6）和EPCAM基因，建議選擇外周血標(biāo)本進(jìn)行檢測（1類）。檢測標(biāo)準(zhǔn)：①任何腫瘤組織檢測結(jié)果為dMMR或MSI-H的子宮內(nèi)膜癌患者；②腫瘤組織篩查結(jié)果為pMMR或MSS［歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society of Medical Oncology，ESMO）指南推薦MSI-L和MSS均歸類為MSS^［16］］，但是臨床高度可疑林奇綜合征的患者；③有血緣關(guān)系的家族成員確診為林奇綜合征者；④在腫瘤組織中檢測到MMR基因致病性突變但不能明確是否為胚系突變的患者（腫瘤組織MMR基因突變檢測并非林奇綜合征的常規(guī)篩查手段）。

⑶ 推薦對確診為林奇綜合征的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行遺傳咨詢和遺傳管理，同時(shí)推薦對其直系親屬針對該致病位點(diǎn)進(jìn)行逐級檢測（cascade testing）（1類）。

1.2　文獻(xiàn)綜述和分析

1.2.1　背景

子宮內(nèi)膜癌相關(guān)的遺傳綜合征有林奇綜合征、Cowden綜合征（由PTEN基因胚系突變引起）和PPAP（由POLE和POLD1基因胚系突變引起），人群發(fā)生率分別為3.0%~5.0%、0.1%和0.1%~0.4%^［17-21］。普通人群患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)為3.1%，林奇綜合征患者患子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加到40%~60%^［22-23］，因此NCCN指南將林奇綜合征納入子宮內(nèi)膜癌常規(guī)遺傳風(fēng)險(xiǎn)篩查范圍，Cowden綜合征和PPAP則未被納入。林奇綜合征主要是由MMR基因（MLH1、PMS2、MSH2和MSH6）或EPCAM基因胚系突變引起的，EPCAM基因的3'末端外顯子缺失導(dǎo)致MSH2基因啟動子高甲基化使MSH2功能失活，從而形成林奇綜合征表型^［24-26］。

1.2.2　林奇綜合征確診方法和高危人群特征

NCCN指南推薦通過MMR/MSI狀態(tài)檢測對子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行林奇綜合征篩查，對dMMR或MSI-H患者進(jìn)行林奇綜合征相關(guān)MMR基因（MLH1、PMS2、MSH2和MSH6）和EPCAM基因胚系突變檢測確診^［27］。檢測標(biāo)本可為活檢、刮宮或手術(shù)切除的腫瘤標(biāo)本，術(shù)前標(biāo)本（活檢或刮宮）和手術(shù)切除腫瘤標(biāo)本的MMR/MSI狀態(tài)檢測結(jié)果高度一致^［28］，且二者間的p53蛋白水平檢測結(jié)果也高度一致^［29］。有研究^［30-31］顯示，MMR蛋白水平（免疫組織化學(xué)法）和MSI檢測［聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）法］的一致性為90.4%~93.4%。林奇綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌高危人群具有如下特征^{［13，27］}：①PMS2（MLH1正常）、MSH2或MSH6蛋白中任一蛋白表達(dá)缺失者；②MLH1蛋白表達(dá)缺失，且MLH1基因啟動子未見高甲基化者；③MSI-H；④臨床高度懷疑林奇綜合征時(shí)，無論MMR狀態(tài)如何，可疑特征包括本人有同時(shí)或異時(shí)發(fā)生林奇綜合征相關(guān)腫瘤史，或有子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌或其他林奇綜合征相關(guān)腫瘤家族史的患者；⑤有血緣關(guān)系的家族成員確診為林奇綜合征者。林奇綜合征相關(guān)腫瘤史包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、尿路上皮癌、腦腫瘤（通常是惡性膠質(zhì)瘤）、膽管癌、小腸腫瘤、皮脂腺瘤、皮脂腺癌和角化棘皮瘤^［27］。

1.2.3　MMR狀態(tài)檢測

了解MMR狀態(tài)可通過采用免疫組織化學(xué)法檢測MLH1、MSH2、MSH6和PMS2蛋白表達(dá)，結(jié)果分為dMMR和pMMR。ISGyP指南推薦優(yōu)先進(jìn)行MMR狀態(tài)檢測^［14］，評估上述4種蛋白的表達(dá)；更為經(jīng)濟(jì)的簡化方法為先檢測PMS2和MSH6^［32-34］，如果PMS2和（或）MSH6蛋白表達(dá)異常，仍建議補(bǔ)充MLH1和MSH2蛋白檢測。當(dāng)MLH1蛋白缺失時(shí)，進(jìn)一步補(bǔ)充MLH1基因啟動子甲基化檢測（圖1）。發(fā)生MLH1蛋白缺失時(shí)，MLH1基因啟動子甲基化或BRAF V600E檢測（僅適用于結(jié)直腸癌）常用于判斷散發(fā)性腫瘤。散發(fā)性事件多由MMR雙等位基因體細(xì)胞突變（兩個(gè)致病性變異或一個(gè)致病性變異和雜合性缺失）或MLH1基因啟動子高甲基化引起^［35-36］，中國子宮內(nèi)膜癌患者散發(fā)性事件具有dMMR者占比可達(dá)80%^［2］。BRAF V600E突變常見于MLH1基因啟動子甲基化引起的散發(fā)性結(jié)直腸癌患者^［37］；子宮內(nèi)膜癌患者BRAF基因突變頻率極低，且與MLH1基因啟動子甲基化不相關(guān)，因此篩查林奇綜合征時(shí)無需檢測BRAF V600E突變^{［32，38-39］}。免疫組織化學(xué)方法檢測的局限性：組織處理、抗體質(zhì)量、染色技術(shù)與流程、染色結(jié)果分析等均可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)誤讀或難以判讀。

圖 1　MMR/MSI狀態(tài)檢測指導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌林奇綜合征篩查

1.2.4　MSI狀態(tài)檢測

MSI狀態(tài)可通過PCR法（MSI-PCR）或高通量測序方法（MSI-NGS）進(jìn)行判斷，結(jié)果分為MSI-H、MSI-L和MSS。MSI-PCR檢測需同時(shí)采集腫瘤標(biāo)本和配對正常外周血標(biāo)本。在子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌中，MSI-PCR、MSI-NGS和MMR蛋白檢測結(jié)果一致性高^{［28-31，40］}。但MSI-NGS檢測在國內(nèi)尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對檢測平臺的儀器、技術(shù)和生信分析能力有著更高的要求^［40］。MSI檢測細(xì)節(jié)可參考MSI檢測ESMO指南［16］。MSI檢測的問題包括：①14%的患者因?yàn)镈NA抽提產(chǎn)量低或DNA質(zhì)量不佳導(dǎo)致檢測失??；②當(dāng)檢測標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞純度低于30%時(shí)，易導(dǎo)致假陰性^［41］。另外，約30%的MSH6基因胚系突變的子宮內(nèi)膜癌患者可能表現(xiàn)為MSS，單獨(dú)進(jìn)行MSI檢測時(shí)會被漏檢。因此，建議對初診的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行MMR/MSI狀態(tài)檢測篩查林奇綜合征，必要時(shí)建議結(jié)合臨床病理學(xué)特征和家族史綜合判斷。

1.2.5　單腫瘤組織基因測序

有研究團(tuán)隊(duì)采用腫瘤單組織測序?qū)?65例Ⅳ期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行林奇綜合征篩查，靈敏度可達(dá)100.0%，特異度為95.3%^［42］，而常規(guī)MMR/MSI檢測聯(lián)合BRAF V600E篩查會漏檢10%的林奇綜合征患者，該團(tuán)隊(duì)提出腫瘤單組織測序可作為晚期患者篩查的首選方案，在進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)評估的同時(shí)，還可獲取結(jié)直腸癌重要靶點(diǎn)突變信息，提供更多的治療選擇。在初診的子宮內(nèi)膜癌患者中篩查林奇綜合征時(shí)，可考慮采用高通量測序方法替代常規(guī)MMR/MSI檢測，直接對腫瘤組織（不含配對正常樣本）進(jìn)行高深度靶向多基因檢測，檢測基因范圍：可包含MLH1、MSH2、MSH6基因的所有外顯子區(qū)、內(nèi)含子區(qū)和基因上下游區(qū)域，PMS2基因所有的外顯子區(qū)，EPCAM基因的所有外顯子區(qū)^［42］。另外，建議補(bǔ)充POLE基因和TP53基因檢測（POLE基因建議覆蓋POLE基因核酸外切酶結(jié)構(gòu)域9~14號外顯子，TP53基因建議覆蓋該基因全部外顯子及鄰近剪切位點(diǎn)），篩查時(shí)還可同時(shí)進(jìn)行分子分型評估。腫瘤組織標(biāo)本中檢測到任一MMR基因致病突變（致病性判定規(guī)則參考相關(guān)研究^［42］），在不能排除胚系突變可能性時(shí)，需要進(jìn)一步針對該位點(diǎn)進(jìn)行胚系突變檢測驗(yàn)證。

1.3　臨床解讀

推薦對所有確診的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行MMR/MSI狀態(tài)檢測篩查林奇綜合征。若初診子宮內(nèi)膜癌患者同時(shí)進(jìn)行分子分型檢測和林奇綜合征篩查，MMR/MSI的檢測建議參考MMRd亞型的檢測方法進(jìn)行。腫瘤組織檢測結(jié)果為dMMR或MSI-H的患者，推薦進(jìn)行林奇綜合征相關(guān)MMR基因胚系突變檢測。鑒于存在MMR蛋白和MSI檢測結(jié)果不一致及誤判的現(xiàn)象，尤其是MSH6基因胚系突變的子宮內(nèi)膜癌患者M(jìn)SI的檢測靈敏度僅約70.0%^{［25，43-44］}，針對判讀結(jié)果有爭議的部分子宮內(nèi)膜癌患者建議對MMR狀態(tài)、MSI狀態(tài)、臨床病理學(xué)特征和家族史進(jìn)行綜合分析，以決定是否需要進(jìn)行林奇綜合征相關(guān)MMR基因胚系突變檢測。建議對明確為林奇綜合征的患者進(jìn)行遺傳咨詢和遺傳管理，需強(qiáng)調(diào)進(jìn)行其他相關(guān)惡性腫瘤的篩查及隨訪，同時(shí)推薦對與其有血緣關(guān)系的親屬盡早進(jìn)行遺傳咨詢及基因檢測，以便制定相應(yīng)的遺傳管理措施。

推薦對所有確診的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行分子分型

2.1　臨床問題：子宮內(nèi)膜癌分子分型檢測策略及其對患者預(yù)后評估和治療選擇的臨床價(jià)值

⑴ 推薦對所有確診的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行分子分型，檢測樣本可選擇活檢、刮宮或手術(shù)切除的腫瘤標(biāo)本（2A類）。

⑵ 在資源有限地區(qū)，不能對所有子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行普遍檢測時(shí)，對于術(shù)后傳統(tǒng)臨床病理學(xué)評估提示不需要進(jìn)行輔助治療的患者，可考慮省略POLE基因突變檢測，但仍建議進(jìn)行MMR/MSI狀態(tài)和p53狀態(tài)檢測（3類）。

⑶ 推薦結(jié)合POLE基因核酸外切酶結(jié)構(gòu)域突變狀態(tài)、MMR/MSI狀態(tài)和p53狀態(tài)進(jìn)行分子分型。根據(jù)WHO女性生殖器官腫瘤分類（第5版）分為4種類型：POLE mut、MMRd、p53 abn和NSMP。

分子分型檢測方案：①基本推薦，聯(lián)合POLE基因熱點(diǎn)突變檢測（Sanger測序），MMR蛋白檢測（免疫組織化學(xué)法）/MSI檢測（PCR法）和p53蛋白檢測（免疫組織化學(xué)法）進(jìn)行分子分型（2A類）。②可選推薦，采用高通量測序方法檢測POLE基因突變、MSI狀態(tài)和TP53基因突變，進(jìn)行分子分型（2B類）。③其他組合選擇，除上述方案之外，能明確POLE基因突變狀態(tài)、MMR/MSI狀態(tài)、p53狀態(tài)的方法組合（3類）。POLE基因突變檢測，包括熱點(diǎn)突變檢測（2A類）或POLE基因核酸外切酶結(jié)構(gòu)域致病性突變檢測（2B類）。

建議遵循以下判讀順序進(jìn)行分子分型：①首先依據(jù)POLE基因檢測結(jié)果進(jìn)行判斷，發(fā)生POLE基因致病變異時(shí)，則判定為POLE mut；②在POLE基因?yàn)橐吧突虬l(fā)生非致病變異時(shí)，再依據(jù)MMR/MSI狀態(tài)進(jìn)行判斷，若為dMMR或MSI-H，則判定為MMRd；③若MMR/MSI狀態(tài)為pMMR或MSS（MSI-L和MSS均歸類為MSS）時(shí)，進(jìn)一步依據(jù)p53狀態(tài)進(jìn)行判斷，若p53蛋白表達(dá)異常或TP53基因?yàn)橥蛔儬顟B(tài)，則判定為p53 abn；若p53蛋白表達(dá)正?；?/span>TP53基因?yàn)橐吧蜖顟B(tài)，則判定為NSMP（2A類）。

2.2　文獻(xiàn)綜述和分析

2.2.1　分子分型發(fā)展背景

子宮內(nèi)膜癌患者一般預(yù)后較好，但仍有15%~20%的人群具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)^［45］。常規(guī)組織病理學(xué)檢查仍然是區(qū)分子宮內(nèi)膜癌亞型及評估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要工具，但存在一定的觀察者誤差^［46］。2013年，TCGA研究^［10］提出子宮內(nèi)膜癌分子分型，依據(jù)分子表型判斷預(yù)后，分為4個(gè)亞型：POLE（ultramutated）、MSI（hypermutated）、copy-number high（serous-like）和copy-number low（endometrioid）。其中POLE亞型預(yù)后最好，copy-number high亞型預(yù)后最差。2015年，Talhouk等^［11］提出ProMisE分型方法，更貼合臨床實(shí)踐，簡單易操作，采用3個(gè)免疫組織化學(xué)標(biāo)志物（p53、MSH6和PMS2）和1個(gè)分子檢測（POLE基因核酸外切酶結(jié)構(gòu)域突變），分為4個(gè)亞型（表1）^［47］，這種分型的有效性已被證實(shí)，在獨(dú)立和前瞻性的臨床研究中，對高級別和高危人群的預(yù)后判斷非常一致^{［11，48］}。2016年，Stelloo等^［12］在ProMisE分型基礎(chǔ)上，結(jié)合L 1CAM高表達(dá)（＞10%）^［49-50］、CTNNB1外顯子3突變^［51］和淋巴血管間隙浸潤（lymphovascular space invasion，LVSI）^［52］進(jìn)一步提出Trans-PORTEC分型，對于NSMP的低級別子宮內(nèi)膜癌可進(jìn)行更精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)分層。分子分型可能適用于所有子宮內(nèi)膜癌亞型^{［13，41，53］}，但是目前與預(yù)后相關(guān)的研究中納入的病例主要為子宮內(nèi)膜樣癌和漿液性癌，在少見組織學(xué)亞型（如去/未分化子宮內(nèi)膜癌等）中的臨床應(yīng)用價(jià)值有待于進(jìn)一步闡明。POLE mut子宮內(nèi)膜樣癌和漿液性癌有相似的組織形態(tài)學(xué)特征，且不少子宮內(nèi)膜樣和漿液性混合性癌表現(xiàn)為POLE mut或MMRd特征，也有一些為p53 abn，因此即使對于較為明確的漿液性癌，仍然建議進(jìn)行分子分型檢測，避免過度治療^［53］。目前仍在探索進(jìn)一步精準(zhǔn)分層的標(biāo)志物，例如對于MMRd子宮內(nèi)膜樣癌，MLH1基因啟動子甲基化狀態(tài)有可能作為進(jìn)一步分層的標(biāo)志物，發(fā)生MLH1基因啟動子甲基化的腫瘤預(yù)后要差于發(fā)生MMR基因突變的腫瘤^［54］。另有小型研究^［55］表明，1q32.1拷貝數(shù)擴(kuò)增可能是NSMP組的不良預(yù)后因素。

2.2.2　分子分型命名

分子分型檢測樣本，可選擇活檢、刮宮或手術(shù)切除腫瘤標(biāo)本。推薦結(jié)合POLE基因核酸外切酶結(jié)構(gòu)域突變狀態(tài)、MMR/MSI狀態(tài)和p53狀態(tài)進(jìn)行綜合判定，分為4種亞型［與WHO女性生殖器官腫瘤分類（第5版）命名保持一致］：POLE mut（POLE mutation）、MMRd（MMR deficiency）、p53 abn（p53 abnormality）和NSMP（non-specific molecular profile）。

2.2.3　分子分型檢測內(nèi)容及方法

⑴ POLE mut檢測，包括熱點(diǎn)突變檢測（2A類）或POLE基因核酸外切酶結(jié)構(gòu)域致病突變檢測（2B類）^［45］。POLE基因編碼DNA聚合酶ε催化亞基，用于修復(fù)DNA復(fù)制錯(cuò)誤，該基因核酸外切酶結(jié)構(gòu)域包含外顯子9~14，該區(qū)域發(fā)生致病突變將導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌表現(xiàn)“超突變”表型（≥100個(gè)突變/Mb）^［56］。80%以上的POLE基因致病變異發(fā)生在9號和13號外顯子，常見的5個(gè)熱點(diǎn)突變包括P286R、V411L、S297F、A456P和S459F，覆蓋95.3%的已知POLE基因致病變異位點(diǎn)。在條件允許的情況下，可考慮POLE基因核酸外切酶結(jié)構(gòu)域致病突變檢測，推薦檢測范圍覆蓋POLE基因9~14號外顯子區(qū)域，可采用高通量測序方法進(jìn)行，該區(qū)域變異的致病性依據(jù)COSMIC 10 signature、突變類型、腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）、復(fù)現(xiàn)突變等因素進(jìn)行綜合判定，具體判讀規(guī)則可參考相關(guān)研究^［47］。POLE基因核酸外切酶結(jié)構(gòu)域發(fā)生致病變異和非致病變異的患者，5年無復(fù)發(fā)生存率分別為92.3%和76.2%，POLE基因核酸外切酶結(jié)構(gòu)域非致病變異與POLE基因野生型患者5年無復(fù)發(fā)生存率相似^［47］。

⑵ MMR/MSI狀態(tài)檢測：推薦MMR蛋白（免疫組織化學(xué)法）或MSI（PCR法或高通量測序方法）檢測。免疫組織化學(xué)法檢測4個(gè)MMR蛋白（MLH1、PMS2、MSH2和MSH6）的表達(dá)情況。腫瘤細(xì)胞核4個(gè)MMR蛋白表達(dá)完整/正常為pMMR，腫瘤細(xì)胞核一個(gè)或多個(gè)MMR蛋白表達(dá)缺失/異常為dMMR。MMR蛋白免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果的判讀需要緊密結(jié)合內(nèi)對照細(xì)胞（與腫瘤細(xì)胞緊密相鄰的間質(zhì)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞）的染色狀態(tài)。dMMR或MSI-H可判斷為MMRd。理論上MMR蛋白免疫組織化學(xué)檢測與DNA MSI檢測（PCR或高通量測序）檢測結(jié)果應(yīng)具有高度一致性。但每種方法都有其優(yōu)點(diǎn)與局限性，實(shí)際工作中有時(shí)候需要互相補(bǔ)充。值得注意的是，在少數(shù)子宮內(nèi)膜癌病例中腫瘤組織的MMR/MSI狀態(tài)具有異質(zhì)性，可能會導(dǎo)致MMR蛋白免疫組織化學(xué)檢測與DNA MSI檢測結(jié)果不一致，MMR蛋白免疫組織化學(xué)檢測可以更直觀地觀察到這種異質(zhì)性。

⑶ p53狀態(tài)：推薦p53蛋白表達(dá)（免疫組織化學(xué)法）或TP53基因突變（高通量測序方法）檢測進(jìn)行判斷。TCGA研究^［10］中，TP53基因突變在copy-number high和copy-number low兩個(gè)分子表型中互斥。Copy-number high（serous- like）組常見TP53基因突變（突變類型包括無義突變、錯(cuò)義突變、插入缺失、移碼突變和剪切變異，即影響p53蛋白氨基酸序列的突變），發(fā)生比例約92.0%。因此，TP53基因突變可用于替代copy-number high分型，而p53蛋白免疫組織化學(xué)檢測和TP53基因突變一致性可達(dá)92.1%^［57］，臨床實(shí)踐中采用p53蛋白免疫組織化學(xué)檢測更易實(shí)現(xiàn)，但需注意由此可能導(dǎo)致約15%的copy-number high人群被分類到NSMP組^{［10，58］}。p53蛋白免疫組織化學(xué)表達(dá)呈現(xiàn)完全陰性、細(xì)胞核彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)或細(xì)胞質(zhì)表達(dá)時(shí)，為p53蛋白表達(dá)異常，提示TP53基因?yàn)橥蛔儬顟B(tài)。p53蛋白表達(dá)呈現(xiàn)細(xì)胞核散在陽性時(shí)，為p53蛋白表達(dá)正常，提示TP53基因?yàn)橐吧蜖顟B(tài)。高通量方法檢測TP53基因突變建議覆蓋TP53基因所有外顯子區(qū)及鄰近剪切位點(diǎn)，發(fā)生任何無義突變、錯(cuò)義突變、插入缺失、移碼突變和剪切變異等變異，提示TP53基因?yàn)橥蛔儬顟B(tài)^［10］。TP53基因發(fā)生同義突變或無任何突變，可判斷TP53基因?yàn)橐吧蜖顟B(tài)。需要留意的是，TP53基因大片段缺失也可能造成p53蛋白功能異常，若基因檢測結(jié)果與p53蛋白免疫組織化學(xué)（判讀與染色沒有問題的前提下）及形態(tài)學(xué)結(jié)果不符合，必要時(shí)可以進(jìn)行TP53基因大片段缺失的檢測。

2.2.4　分子分型檢測方案

⑴ 基本推薦（經(jīng)濟(jì)性）：聯(lián)合POLE基因熱點(diǎn)突變檢測（Sanger測序）、MMR蛋白檢測（免疫組織化學(xué)法）/MSI檢測（PCR法）和p53蛋白檢測（免疫組織化學(xué)法）進(jìn)行分子分型（2A類）。

⑵ 可選推薦（國內(nèi)檢測現(xiàn)狀）：采用高通量測序方法檢測POLE基因突變、MSI狀態(tài)和TP53基因突變進(jìn)行分子分型（2B類）。POLE基因突變檢測包括熱點(diǎn)突變檢測（2A類）或POLE基因核酸外切酶結(jié)構(gòu)域致病突變檢測（2B類）。

⑶ 其他組合選擇（各醫(yī)療單位可及性）：除上述方案之外，推薦能明確POLE基因突變狀態(tài)、MMR/MSI狀態(tài)、p53狀態(tài)的方法組合（3類）。

2.2.5　分子分型的判讀順序

3%~5%的患者存在多重分子亞型（multiple classifier）^{［48，59-60］}，針對多重分子亞型病例的預(yù)后研究提示，同時(shí)發(fā)生POLE mut和p53 abn的病例，建議歸類為POLE mut^{［45，59］}；同時(shí)發(fā)生POLE mut和MMRd的病例，建議歸類為POLE mut^［47］；同時(shí)發(fā)生MMRd和p53 abn的病例，建議歸類為MMRd^{［45-46，60］}。因此分子分型建議遵循以下判讀順序（圖2）：①首先依據(jù)POLE基因檢測結(jié)果進(jìn)行判斷，發(fā)生POLE基因致病變異時(shí)，則判定為POLE mut；②在POLE基因?yàn)橐吧突虬l(fā)生非致病變異時(shí)，再依據(jù)MMR/MSI狀態(tài)進(jìn)行判斷，若為dMMR或MSI-H，則判定為MMRd；③若MMR/MSI狀態(tài)為pMMR或MSS（MSI-L和MSS均歸類為MSS）時(shí)，進(jìn)一步依據(jù)p53狀態(tài)進(jìn)行判斷，若p53蛋白表達(dá)異常或TP53基因?yàn)橥蛔儬顟B(tài)，則判定為p53 abn，若p53蛋白表達(dá)正?；?em style="box-sizing: border-box;">TP53基因?yàn)橐吧蜖顟B(tài)，則判定為NSMP（2A類）。

圖 2　分子分型推薦檢測路徑^［60］

本圖MSS包含MSI-L和MSS。2019年ESMO指南建議取消MSI-H和MSI-L描述，推薦MSI檢測結(jié)果分為MSI和MSS，將MSI-H歸類為MSI，將MSI-L和MSS歸類為MSS

2.3　臨床解讀

2.3.1　分子分型預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評估價(jià)值

ProMisE分型方法在低、中、高危的子宮內(nèi)膜癌患者中被證實(shí)具有預(yù)后指導(dǎo)價(jià)值。POLE mut預(yù)后最好，MMRd/NSMP預(yù)后居中，p53 abn預(yù)后最差，這與傳統(tǒng)臨床病理學(xué)評估結(jié)果可能存在不一致的現(xiàn)象^［48］。Trans-PORTEC回顧性研究PORTEC-1和2中-高危子宮內(nèi)膜癌，探究雌激素受體（estrogen receptor，ER）/孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達(dá)、CTNNB1基因突變、L1CAM表達(dá)、LVSI及分子分型與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，依據(jù)分子分型結(jié)果對臨床病理學(xué)評估的中-高?；颊哌M(jìn)一步細(xì)分，其中15%的患者被調(diào)整為高危、50%的患者被調(diào)整為低危，通過分子分型提升了早期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估的準(zhǔn)確性^［12］。

2.3.1.1　2021 ESGO/歐洲放射腫瘤學(xué)會（European Society for Therapeutic Radiation Oncology，ESTRO）/歐洲病理學(xué)家協(xié)會（European Society of Pathologists，ESP）指南提出分子分型預(yù)后分層要點(diǎn)

①Ⅰ~Ⅱ期的POLE mut子宮內(nèi)膜癌（無殘留病灶）歸類為低危組^［10］；②ⅠA期的p53 abn和（或）非子宮內(nèi)膜樣腫瘤（無子宮肌層浸潤）歸類為中危組；③Ⅰ~ⅣA期的p53 abn子宮內(nèi)膜癌和NSMP/MMRd非子宮內(nèi)膜樣腫瘤（發(fā)生子宮肌層浸潤、無殘留病灶）歸類為高危組。傳統(tǒng)臨床病理學(xué)評估的低危子宮內(nèi)膜癌患者，不建議輔助治療^［13］。已知分子分型的Ⅰ~Ⅱ期［本共識采用2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期］POLE mut子宮內(nèi)膜癌患者，可考慮省略輔助治療^［13］。因此，低危患者在進(jìn)行分子分型時(shí)，可考慮省略POLE基因突變分析（證據(jù)不足，存在爭議），但仍推薦進(jìn)行MMR/MSI狀態(tài)和p53狀態(tài)檢測^［13］，考慮到極少患者表現(xiàn)POLE mut和p53 abn雙重分子表型特征^{［59，61］}，對被判讀為p53 abn的低危子宮內(nèi)膜癌患者，仍建議補(bǔ)充POLE基因突變檢測。

2.3.1.2　基于分子分型的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)定義

ISGyP指南推薦，傳統(tǒng)的病理學(xué)特征（如組織學(xué)類型、組織學(xué)級別、子宮肌層浸潤程度和LVSI）是評估子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的重要因素^［14］。組織病理學(xué)分類依照WHO女性生殖器官腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)（第5版）進(jìn)行^［62］。推薦對子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行FIGO分級，G1和G2是低級別，G3是高級別。評估子宮肌層浸潤程度時(shí)，需考慮子宮內(nèi)膜和子宮肌層銜接處情況^［63］。分子分型給常規(guī)形態(tài)學(xué)特征增加了另一維度的信息，建議整合到病理報(bào)告中（表2）。

一項(xiàng)真實(shí)世界研究^［61］顯示，部分高級別或Ⅱ~Ⅲ期子宮內(nèi)膜癌的分子分型結(jié)果是預(yù)后相對較好的POLE mut或MMRd亞型，基于分子分型評估的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于基于ESMO指南病理學(xué)評估的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。PORTEC-3研究^［64］提示，對于高級別或高危子宮內(nèi)膜癌，分子分型會影響輔助治療方案。當(dāng)分子分型工具不可及時(shí)，建議采用傳統(tǒng)的臨床病理學(xué)特征進(jìn)行分型（表2）。

2.3.2　分子分型和臨床輔助治療決策

分子分型對于輔助治療具有指導(dǎo)作用，在高級別和（或）高危子宮內(nèi)膜癌患者中對5年無復(fù)發(fā)生存率和5年總生存率的影響更為顯著^［45］。PORTEC-3研究^［45］評估輔助放化療對高危子宮內(nèi)膜癌（ⅠA期G₃子宮內(nèi)膜樣癌伴深肌層浸潤或LVSI、ⅠB期G₃子宮內(nèi)膜樣癌、Ⅱ~Ⅲ期子宮內(nèi)膜樣癌或Ⅰ~Ⅲ期漿液性癌或透明細(xì)胞癌）5年總生存率的影響，結(jié)果顯示，與輔助放療相比，輔助放化療并未提高總?cè)巳旱?年總生存率（81.8% vs 76.7%，P=0.11）；p53 abn亞組患者，輔助放化療可顯著提高5年無復(fù)發(fā)生存率（58.6% vs 36.2%，P=0.021）和5年總生存率（64.9% vs 41.8%，P=0.049）（表3），POLE mut/MMRd/NSMP亞型患者，輔助放化療和輔助放療的5年無復(fù)發(fā)生存率和總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示分子分型是對高?；颊邚?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估的重要補(bǔ)充。

正在進(jìn)行的基于分子分型的前瞻性臨床研究包括PORTEC-4a和TAPER（表3），還有即將開展的RAINBO傘形研究（https://www.nvog.nl/koepels-en-pijlers/pijler-oncologie/dgog/lopende-studies/rainbo/）?；仡櫺訲rans- PORTEC研究^［12］和正在進(jìn)行的前瞻性PORTEC-4a、TAPER、RAINBO研究逐步明確了分子分型在子宮內(nèi)膜癌患者臨床診療中的發(fā)展方向和應(yīng)用價(jià)值，期待后續(xù)研究在預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評估、指導(dǎo)輔助治療和藥物治療{多腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly (ADP-ribose) polymerase，PARP］抑制劑治療、內(nèi)分泌治療、免疫治療}等方面積累高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，從而完善子宮內(nèi)膜癌的疾病管理。

復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌的生物標(biāo)志物檢測

3.1　臨床問題：復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者分子檢測的選擇及其臨床價(jià)值

⑴ Ⅲ~Ⅳ期或復(fù)發(fā)的漿液性子宮內(nèi)膜癌患者，推薦采用免疫組織化學(xué)法或熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）實(shí)驗(yàn)檢測HER2蛋白水平或基因擴(kuò)增狀態(tài)，評估抗HER2靶向治療的機(jī)會（2A類）。

⑵ 推薦采用高通量測序方法檢測TMB、NTRK基因融合，以評估免疫治療或NTRK靶向治療的機(jī)會（2A類）。同時(shí)可考慮檢測更多的靶點(diǎn)，如PIK3CA、KRAS、AKT1、FBXW7和PTEN等，尋求跨癌種用藥適應(yīng)證及泛癌種臨床試驗(yàn)入組機(jī)會（3類）。

3.2　文獻(xiàn)綜述和分析

3.2.1　分子遺傳特征

不同組織病理學(xué)亞型的子宮內(nèi)膜癌患者有特定的形態(tài)學(xué)和分子遺傳特征。子宮內(nèi)膜樣癌傾向于發(fā)生MSI、POLE、PTEN、KRAS、CTNNB1、PIK3CA、MLH1基因啟動子甲基化等改變^［4］；非子宮內(nèi)膜樣腫瘤則容易出現(xiàn)TP53基因突變^［8］（表4）。分子遺傳特征決定了子宮內(nèi)膜癌患者靶向治療的用藥邏輯和依據(jù)。

3.2.2　免疫治療生物標(biāo)志物

免疫治療已獲批用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者的治療，目前獲批的藥物主要是針對PD-1靶點(diǎn)的單克隆抗體，如pembrolizumab、nivolumab和dostarlimab-gxly。獲批的伴隨診斷分子標(biāo)志物有dMMR、MSI-H和TMB-H（表5）。子宮內(nèi)膜癌dMMR發(fā)生比例為17%~33%^［69-70］。2017年，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)pembrolizumab用于不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移的dMMR/MSI-H實(shí)體瘤的后線治療^［71-72］。2019年，美國FDA批準(zhǔn)pembrolizumab聯(lián)合侖伐替尼治療既往治療進(jìn)展的MSS/pMMR子宮內(nèi)膜癌，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達(dá)36%，且對漿液性癌具有顯著活性^［73-74］。2020年，nivolumab作為發(fā)生dMMR的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或高危子宮內(nèi)膜癌的可選治療方案^［73-74］。2021年6月，美國FDA批準(zhǔn)Dostarlimab-gxly用于既往接受鉑類藥物化療或化療進(jìn)展的發(fā)生dMMR子宮內(nèi)膜癌患者，ORR為42%^［75］?；贙EYNOTE-158研究^［76］，2020年，美國FDA批準(zhǔn)TMB作為pembrolizumab的泛癌種生物標(biāo)志物，該研究納入了15例TMB≥10 muts/Mb的子宮內(nèi)膜癌患者，ORR達(dá)到46.7%，而TMB-L組ORR僅為6%。因此，NCCN指南推薦，對于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或高危的子宮內(nèi)膜癌患者，可考慮進(jìn)行TMB檢測，用于指導(dǎo)pembrolizumab用藥^［77］。一些其他免疫聯(lián)合治療的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中，如免疫聯(lián)合化療（dostarlimab-gxly聯(lián)合卡鉑和紫杉醇對比單獨(dú)化療，RUBY研究）、免疫聯(lián)合靶向治療（pembrolizumab+lenvatinib對比化療，LEAP-1研究）、免疫聯(lián)合PARP抑制劑（nivolumab+rucapalib，NCT03951415；durvalumab+olaparib，NCT03572478）和免疫聯(lián)合抗血管生成藥物（atezolizumab+bevacizumab，NCT03526432），期待后續(xù)發(fā)布的結(jié)果能帶來高質(zhì)量的研究證據(jù)。

3.2.3　靶向治療生物標(biāo)志物

67%~91%的子宮內(nèi)膜癌患者中存在至少一個(gè)可能提示美國FDA批準(zhǔn)藥物或臨床試驗(yàn)階段藥物靶點(diǎn)的基因變異^［87-88］。美國FDA已批準(zhǔn)的子宮內(nèi)膜癌用藥靶點(diǎn)有NTRK和HER2（表6）。NTRK融合基因在實(shí)體瘤中的整體檢出率僅為0.5%~ 1.0%^［89］，目前美國FDA批準(zhǔn)拉羅替尼和恩曲替尼用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者^［90］，該藥物在實(shí)體瘤中的ORR可達(dá)57%~79%^［91-92］。約30%的子宮漿液性癌存在HER2過表達(dá)。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床研究^［93］發(fā)現(xiàn)，在HER2過表達(dá)的子宮漿液性癌患者中，一線治療時(shí)在卡鉑聯(lián)合紫杉醇的基礎(chǔ)上聯(lián)用曲妥珠單抗可顯著延長4.6個(gè)月的中位無進(jìn)展生存期。此外，在復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者中同樣有臨床獲益^［94-95］。有研究^［96］報(bào)道，HER2過表達(dá)或ERBB2基因突變的晚期實(shí)體瘤患者可考慮使用曲妥珠單抗偶聯(lián)藥物trastugumab deruxtecan治療，入組2例子宮內(nèi)膜癌患者均達(dá)到部分緩解。

3.2.4　其他生物標(biāo)志物

目前還有一些泛癌種臨床研究探究PI3K/AKT/mTOR、KRAS、AKT1、FGFR2、FBXW7和PTEN基因等靶向治療效果（表6）；PIK3CA在子宮內(nèi)膜癌中發(fā)生比例為22%~59%，目前針對該靶點(diǎn)泛癌種研究的藥物有alpelisib（ORR為6.0%，唯一1例完全緩解的為子宮內(nèi)膜癌，另有1例部分緩解）^［97］、samotosilib（晚期子宮內(nèi)膜癌患者ORR為16.0%）^［98］、sapanisertib（針對后線泛實(shí)體瘤，ORR為13.6%，該研究入組2例子宮內(nèi)膜癌患者，其中1例達(dá)到部分緩解）^［99］。AKT1 E17K（NCI-MATCH EAY131-Y）：入組6例AKT1 E17K突變的子宮內(nèi)膜癌患者，采用AKT抑制劑capivasertib治療，1例達(dá)到完全緩解，治療持續(xù)時(shí)間35.6個(gè)月^［100］。FGFR（NCI-MATCH EAY131-W）：針對FGFR突變和融合的AZD4547（一種FGFR抑制劑），總?cè)巳旱腛RR約8.0%；入組4例FGFR 2/3點(diǎn)突變的子宮內(nèi)govitecan治療難治性子宮內(nèi)膜癌的ORR達(dá)22.0%，總生存期為11.9個(gè)月^［103］。

3.2.5　ER/PR陽性

內(nèi)分泌治療常用于有生育需求的復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者，其ORR達(dá)55%^［110］。低級別子宮內(nèi)膜樣、ER/PR陽性的子宮內(nèi)膜癌患者獲益最大^［6］。但ER表達(dá)狀態(tài)并不是內(nèi)分泌治療的決定性標(biāo)志物，一些研究^{［111-112］}表明，ER陰性患者同樣可受益。內(nèi)分泌治療藥物包括醋酸甲羥孕酮、合成孕激素、促黃體素釋放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）拮抗劑，他莫昔芬和新一代選擇性ER調(diào)節(jié)劑，每種藥物都有不同的分子機(jī)理，藥物活性不同^［112］，優(yōu)先考慮孕激素^［113］，替代性選擇是芳香化酶抑制劑、他莫昔芬和氟維司群。PARAGON研究^［114］納入82例復(fù)發(fā)、ER/PR陽性的子宮內(nèi)膜癌患者，使用anastrazole治療的ORR為7%，6個(gè)月臨床獲益率達(dá)44%。一項(xiàng)單臂Ⅱ期研究^［115］納入35例復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者，來曲唑聯(lián)合依維莫司臨床獲益率可達(dá)40%。另一項(xiàng)研究^［116］納入62例復(fù)發(fā)、PR陽性子宮內(nèi)膜癌患者，來曲唑、依維莫司聯(lián)合二甲雙胍具有更高的臨床獲益率（PR陽性 vs PR陰性：89.5% vs 27.3%）。內(nèi)分泌治療過程中應(yīng)考慮血栓風(fēng)險(xiǎn)。轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)展過程中ER和PR的表達(dá)會發(fā)生變化^［6］，原發(fā)灶ER和PR狀態(tài)不能反映復(fù)發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移灶的實(shí)時(shí)狀態(tài)，因此對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者推薦進(jìn)行活檢，進(jìn)一步確認(rèn)ER和PR表達(dá)情況^［117］。

3.3　臨床解讀

Ⅲ~Ⅳ期或復(fù)發(fā)漿液性癌可考慮進(jìn)行HER2過表達(dá)檢測，免疫組織化學(xué)法結(jié)果有爭議時(shí)，推薦采用FISH檢測進(jìn)行確認(rèn)；在采用高通量測序技術(shù)進(jìn)行其他靶點(diǎn)檢測的同時(shí)，也可以考慮進(jìn)行ERBB2基因擴(kuò)增檢測。陽性患者可考慮曲妥珠單抗靶向治療。

TMB、MSI和NTRK已被美國FDA批準(zhǔn)作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者免疫和靶向用藥的伴隨診斷生物標(biāo)志物。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者可考慮TMB、MSI、NTRK融合基因檢測，檢測樣本為腫瘤組織和配對正常標(biāo)本（外周血），推薦采用高通量方法進(jìn)行檢測，可同時(shí)檢測PIK3CA、KRAS、FGFR2重排或融合、AKT1、FBXW7、PTEN等基因突變和ERBB2基因擴(kuò)增等靶點(diǎn)，尋求跨癌種用藥適應(yīng)證及泛癌種臨床試驗(yàn)入組機(jī)會的同時(shí)，還可進(jìn)行分子分型。

結(jié)語

本共識依據(jù)新近的研究證據(jù)，在子宮內(nèi)膜癌林奇綜合征篩查、分子分型檢測、靶向治療和免疫治療標(biāo)志物檢測等方面進(jìn)行了推薦，并形成共識發(fā)布，以指導(dǎo)與規(guī)范中國子宮內(nèi)膜癌分子檢測的臨床應(yīng)用。需要強(qiáng)調(diào)的是，由于分子分型在診斷、預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評估和治療等方面還缺乏大樣本高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，部分內(nèi)容可能仍然存在爭議。此外，近年來子宮內(nèi)膜癌精準(zhǔn)診療領(lǐng)域進(jìn)展迅速，隨著高質(zhì)量研究證據(jù)的不斷積累，檢測共識也需要不斷更新和完善。

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