一
結直腸癌與腫瘤靶向治療概述
結直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）是目前全球常見的消化道惡性腫瘤之一。按國家癌癥中心發(fā)布最新數(shù)據(jù)顯示，在我國常見的惡性腫瘤中，結直腸癌是我國第四大腫瘤，死亡率占據(jù)癌癥死亡的前五位[1]。
由于結直腸癌的早期診斷率并不高，大多數(shù)患者診斷時往往已經(jīng)發(fā)生癌細胞轉(zhuǎn)移，多為晚期，預后不佳。傳統(tǒng)同病同治的治療手段忽略了患者個體間的差異，治療效果并不盡如人意。隨著對腫瘤認識的深入，尤其是近年來對腫瘤相關分子生物標志物的研究深入以及應用的越來越廣泛，使得結直腸癌的治療從循證醫(yī)學邁向了精準醫(yī)學，有效提升了患者的獲益程度。
目前臨床上精準治療主要是根據(jù)腫瘤相關分子生物標志物的檢測結果來選擇相應的靶向藥物治療方案，從而提高治療方案的針對性，最大程度的延長患者的5年生存率。分子靶向藥物治療已經(jīng)成為結直腸癌個體化治療和綜合治療的一線方案，為結直腸癌患者帶來更高的生存獲益。目前針對結直腸癌靶向治療的藥物主要為抗EGFR單抗（西妥昔單抗和帕尼單抗）。多項研究證明，抗EGFR單抗靶向藥物的療效與RAS和BRAF基因類型密切相關。具體這些藥物的療效與不同基因突變之間究竟是什么關系？小編為您一一道來。
二
KRAS、NRAS和BRAF基因型與靶向藥物療效的相關性
No.1
RAS與BRAF基因的概述
RAS與BRAF基因均為原癌基因，且其基因型分為野生型和突變型。同時，KRAS和NRAS是RAS原癌基因家族的重要成員,可以作為驅(qū)動基因,對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后均具有重要影響。在正常人體中RAS與BRAF基因通過Ras-Raf-Mapk信號通路來調(diào)控細胞的生長、分化和凋亡。當RAS與BRAF基因在內(nèi)外誘因存在的情況下發(fā)生突變時，將持續(xù)活化該信號通路，從而使得細胞過度增殖，血管形成，最后導致結直腸癌腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。
RAS家族HRAS、NRAS及KRAS三個致癌基因均屬于RAS GTPase家族。KRAS與NRAS基因突變后導致結合GTP水平上升，導致Ras-Raf-Mapk的持續(xù)激活。在結直腸癌中，KRAS和NRAS基因常出現(xiàn)上述外顯子基因中密碼子的突變，并且這些突變具有互斥性，這一點也提示RAS蛋白功能之間的冗余性。而RAS家族的另一個成員HRAS，其突變在結直腸癌病例中不常發(fā)生。
經(jīng)過眾多結腸癌研究基因組學的不斷的深入探索和臨床研究中精準醫(yī)學的發(fā)展,發(fā)現(xiàn)晚期結直腸癌治療中, RAS突變型患者對西妥昔單抗治療效果較差。而對于轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者來說,KRAS基因突變是一種預測抗表皮生長因子受體(EGFR)治療的明確的生物標志物。對于存在KRAS基因外顯子2突變的結直腸癌患者對抗EGFR治療無明顯響應,若上述治療方案與包含奧沙利鉑在內(nèi)的化療方案聯(lián)合使用時療效更差。
在一項于中國結直腸癌患者群體里開展的名為TAILOR的III期臨床試驗[2-3]中，西妥昔單抗加奧沙利鉑,氟尿嘧啶和亞葉酸(FOLFOX-4)方案較FOLFOX-4方案單獨作為RAS野生型結直腸癌一線治療時，西妥昔單抗聯(lián)合化療方案具有更長的生存優(yōu)勢。一項西妥昔單抗加FOLFOX方案較FOLFOX方案作為術后輔助治療III期結直腸癌隨機臨床試驗[4] ,結果表明：在FOLFOX化療方案加西妥昔單抗后，存在KRAS突變和BRAFV600E的結腸癌患者的預后較差，術后復發(fā)率更高。
可見，BRAF V600E基因的突變也是結直腸患者預后不良的因素之一,但臨床上單一使用BRAF抑制劑維羅非尼療效并不好。BRAFV600E突變這么厲害，他到底是何方神圣呢？BRAFV600E突變是RAS家族突變外，結直腸癌細胞又一典型性突變。此外也有研究報道[5-6]轉(zhuǎn)移性結直腸癌BRAFV600E突變患者對帕尼單抗或西妥昔單抗單一療法并沒有獲得應有治療效果。
No.2
KRAS、NRAS與BRAF基因型與靶向藥物療效密切相關
靶向藥物的治療效果與RAS和BRAF基因的狀態(tài)密切相關。RAS與BRAF基因突變都會導致抗EGFR靶向藥物不起效果或者療效不佳。我們來看看結直腸癌患者中KRAS突變數(shù)據(jù)：研究表示，在結直腸癌患者中約30%～55%患者存在KRAS基因的突變，而約1%～6%患者為NRAS基因突變。研究表明，RAS野生型結直腸癌患者能夠從抗EGFR治療中獲益。美國國家癌癥綜合治療聯(lián)盟（NCCN）已明確提出KRAS與NRAS基因的雙重野生型患者可使用EGFR抑制劑聯(lián)合化療。
2019年結直腸癌NCCN治療指南的更新中，增加了基于檢測生物標記物的的治療方法，除RAS外，還包括了BRAF+MEK、MSI-H/dMMR和NTRK融合靶點。BRAF基因在結直腸癌的突變率為8%～14％。NCCN指南更新中納入了針對BRAFV600E突變的結直腸癌患者進行聯(lián)合治療作為二線治療選擇，包括達拉非尼（BRAF抑制劑）+曲美替尼（MEK抑制劑）+西妥昔單抗或帕尼單抗（EGFR抗體），或康奈非尼（BRAF抑制劑）+考比替尼（MEK抑制劑）+西妥昔單抗或帕尼單抗。
三
KRAS、NRAS與BRAF基因突變檢測的臨床意義
既然RAS和BRAF基因檢測這么重要，它的臨床意義也是理所應當?shù)氖种卮罅?。具體如下：
1）臨床上通過聯(lián)合檢測KRAS、NRAS與BRAF基因有無突變情況，可以篩選出抗EGFR靶向藥物治療有效果的結直腸癌患者。而RAS（KRAS、NRAS）和BRAF野生型基因的患者推薦使用抗EGFR的靶向藥物治療。真正實現(xiàn)腫瘤病人的個體化治療，以期達到延長患者生存期的目的。
2）根據(jù)RAS和BRAF基因有無突變可以判斷患者的預后。
結直腸癌的靶向治療已取得一定成果，通過臨床檢測可以篩選出相應的結直腸癌患者，實現(xiàn)患者的個性化治療。后續(xù)仍應深入探索參與結直腸癌發(fā)生、發(fā)展的信號通路及其基因改變，從而進一步優(yōu)化靶向治療策略，使更多的晚期結直腸癌患者獲益。
作者：竺露海外醫(yī)療小編
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