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摘要：癌癥的發(fā)生源于DNA變異這一觀點(diǎn)已被熟知，Nature、Cell等高水平雜志報(bào)道過(guò)很多關(guān)于子宮內(nèi)膜癌原發(fā)和轉(zhuǎn)移突變圖譜，那么正常子宮內(nèi)膜是否也有突變，突變情況又如何呢？2020.4.22發(fā)表于《Nature》的文章首次揭開(kāi)正常人類子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞突變圖譜的神秘面紗。

子宮內(nèi)膜癌是婦科三大惡性腫瘤之一，約占女性惡性腫瘤的7%，占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20%～30%。在歐美國(guó)家是一種發(fā)病率最高的婦科惡性腫瘤，在我國(guó)也呈逐年增多的現(xiàn)象。隨著分子生物學(xué)檢測(cè)的迅速發(fā)展，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展與原癌基因、抑癌基因的基因突變有密切關(guān)系。腫瘤分子機(jī)制研究可以為子宮內(nèi)膜癌的臨床診斷、精準(zhǔn)分型、靶向治療或免疫治療提供新思路。

癌癥的發(fā)生源于DNA變異這一觀點(diǎn)已被熟知，Nature、Cell等高水平雜志報(bào)道過(guò)很多關(guān)于子宮內(nèi)膜癌原發(fā)和轉(zhuǎn)移突變圖譜，那么正常子宮內(nèi)膜是否也有突變，突變情況又如何呢？文獻(xiàn)1是2020.4.22發(fā)表于《Nature》的文章首次揭開(kāi)正常人類子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞突變圖譜的神秘面紗。

該研究人員通過(guò)激光捕獲顯微鏡從28個(gè)婦女分離了292份子宮內(nèi)膜樣本進(jìn)行全基因組重測(cè)序，平均測(cè)序深度28×，與對(duì)照組織樣本相比分析所取樣本的體細(xì)胞突變情況。左圖是正常內(nèi)膜腺體的取樣部位及顯微鏡觀察結(jié)果，顯微鏡下的細(xì)胞形態(tài)正常，如下右圖測(cè)序數(shù)據(jù)分析卻發(fā)現(xiàn)存在著大量驅(qū)動(dòng)基因突變，年齡最小的攜帶者是24歲。研究人員認(rèn)為雖然大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生年齡較晚，但基因變異可能在生命早期就開(kāi)始出現(xiàn)。

腫瘤驅(qū)動(dòng)基因和系統(tǒng)進(jìn)化分析（如下圖），PIK3CA是所有樣本中最常見(jiàn)的體細(xì)胞突變基因，其他體細(xì)胞突變基因還包括在編碼生長(zhǎng)因子受體(ERBB2，ERBB3和FGFR2)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成部分(HRAS、KRAS、BRAF、PIK3CA、PIK3R1、ARHGAP35、RRAS2、NF1、PPP2R1A和PTEN)，類固醇有關(guān)途徑(ZFHX3、FOXA2和ARHGAP35)、參與染色質(zhì)功能的蛋白(KMT2D和ARID5B)和蛋白介導(dǎo)的降解途徑(FBXW7)。

研究人員對(duì)98例腫瘤活組織樣本包括復(fù)雜的非典型的增生組織、原發(fā)瘤組織和配對(duì)的腹腔骨盆轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行全外顯子測(cè)序，從而研究出子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)化基因譜圖。對(duì)癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的數(shù)據(jù)重新分析發(fā)現(xiàn)了發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤和原發(fā)瘤兩者間的差異，以及鑒別原發(fā)性腫瘤中反復(fù)發(fā)生的突變。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在原發(fā)和轉(zhuǎn)移瘤中的組織樣本中都可以檢測(cè)到驅(qū)動(dòng)基因突變，但ARID1A突變除外。腫瘤進(jìn)化分析發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移樣本在進(jìn)化分支上呈現(xiàn)明顯聚集，而且主要來(lái)自一個(gè)原發(fā)中不存在的共同祖先亞克隆。這些數(shù)據(jù)表明在原發(fā)腫瘤中存在異質(zhì)性，而在轉(zhuǎn)移瘤中有相對(duì)同質(zhì)性特點(diǎn)。

非典型增生、原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的體細(xì)胞變異情況。自上而下分別為每個(gè)腫瘤活檢樣本檢測(cè)到的外顯子突變、SCNAs數(shù)目、PTEN、TP53、1q擴(kuò)增狀態(tài)、組織亞型、TCGA注釋和組織類型。

子宮內(nèi)膜癌主要分為三個(gè)亞型：子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌和透明細(xì)胞癌。每個(gè)亞型由一些不同的遺傳改變引起，并具有不同的預(yù)后。研究人員使用全外顯子組測(cè)序(WES)分析13例原發(fā)漿液性子宮內(nèi)膜腫瘤中約22000個(gè)蛋白編碼基因的體細(xì)胞突變。隨后對(duì)在多個(gè)腫瘤中發(fā)生突變的18個(gè)基因和/或從另外40個(gè)漿液性腫瘤中形成豐富功能分組的基因進(jìn)行了重新測(cè)序發(fā)現(xiàn)CHD4的體細(xì)胞突變頻率最高(17%)，EP300(8%)、ARID1A(6%)、TSPYL2(6%)、FBXW7(29%)、SPOP(8%)、MAP3K4(6%)和ABCC9 (6%)。

26個(gè)漿液性和8個(gè)透明細(xì)胞子宮內(nèi)膜腫瘤中泛素連接酶復(fù)合基因和染色質(zhì)重塑基因中非同義體細(xì)胞突變的情況，26個(gè)漿液性腫瘤中TP53，PPP2R1A和PIK3CA的突變情況。黃色條表示非同義的體細(xì)胞突變。

三篇文獻(xiàn)均是大隊(duì)列樣本揭示的體細(xì)胞突變圖譜，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，許多新的與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)的基因突變和信號(hào)通路異常被發(fā)現(xiàn)，基因檢測(cè)手段對(duì)于子宮內(nèi)膜癌的診斷、分型及治療都具有十分重要的意義，在手術(shù)治療、放療與化療治療手段的基礎(chǔ)上配合使用針對(duì)基因突變、信號(hào)通路異常的靶向藥物將可能成為子宮內(nèi)膜癌治療的首選方案。靶向基因測(cè)序因其針對(duì)性強(qiáng)、測(cè)序深度高、性價(jià)比高的特點(diǎn)而得到廣泛應(yīng)用。根據(jù)科研和臨床應(yīng)用的不同需求，可選擇全基因組測(cè)序、全外顯子組測(cè)序、目標(biāo)基因靶向測(cè)序服務(wù)。