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一、脂多糖與AD

脂多糖是革蘭陰性菌外膜的主要成分，也是腸道菌群主要代謝物之一，目前認為其可以由腸道內(nèi)的脫硫弧菌屬和埃希桿菌屬等產(chǎn)生^{［11，14, 15］}。在AD患者血漿中檢測到含量很高的脂多糖，并且被認為與腦內(nèi)神經(jīng)炎癥相關(guān)^{［16, 17］}。雖然這些脂多糖可能來源于皮膚、黏膜或細菌感染的局部部位，但腸道菌群被認為是體內(nèi)促炎性脂多糖的主要天然貯藏庫，腸道細菌死亡后釋放的脂多糖會穿過胃腸道屏障，最終進入血液中^［18］。而這些脂多糖的積累被認為可能在AD的病理中起到關(guān)鍵作用^［19］。

目前認為，脂多糖可能通過以下途徑影響AD病理：第一，神經(jīng)炎癥被認為與AD致病密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的過度激活和炎性因子的釋放，從而進一步加重Aβ和tau蛋白等的聚集^［20］。而且由于AD是年齡相關(guān)性疾病，大多數(shù)患者是老年人，隨著年齡的增長，腸道和血腦屏障的通透性增加，腸道菌群的作用變化也與這一現(xiàn)象有關(guān)^{［18，20］}。已有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群釋放的脂多糖可通過破壞腸細胞緊密連接、增加腸道通透性進入血液中誘發(fā)炎性反應(yīng)^［21］，進而可能損害血腦屏障，導致神經(jīng)細胞暴露于腸道菌群釋放的代謝物中，誘發(fā)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)細胞的損傷和變性^［22］。相關(guān)研究也證明了這一點，在AD患者的腦組織中觀察到脂多糖，并發(fā)現(xiàn)其與Aβ斑塊共定位^［23］。這些研究結(jié)果表明脂多糖可以跨越血腦屏障進入腦內(nèi)。當脂多糖進入CNS后可被星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞上的Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）所識別，接著TLR4通過激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）通路釋放多種炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6），引發(fā)神經(jīng)炎癥^［21］。此外脂多糖也可以通過間接途徑影響AD其他病理，例如其誘導的神經(jīng)炎癥增加淀粉樣前體蛋白的表達及加工，從而促進Aβ的積累^［24］。第二，迷走神經(jīng)是腸-腦軸的主要組成部分，可以接收腸道的信息，并將此信息傳輸?shù)紺NS中，并對其產(chǎn)生影響^［25］。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖通過小鼠外周循環(huán)給藥即可誘導腦內(nèi)星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的活化，以及環(huán)氧合酶-2、誘導型一氧化氮合酶和促炎細胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α等在腦內(nèi)的表達，導致神經(jīng)炎癥^{［26, 27, 28, 29, 30］}；但用電刺激迷走神經(jīng)，可以減少脂多糖引起的異常激活的小膠質(zhì)細胞數(shù)量及促炎細胞因子的產(chǎn)生，減輕神經(jīng)炎癥^［31］。此外還有研究發(fā)現(xiàn)脂多糖可以直接在節(jié)狀神經(jīng)節(jié)的水平激活迷走神經(jīng)傳入纖維，也可被纖維上表達的TLR4識別，還可間接被腸內(nèi)分泌細胞的TLR識別，使得腸道激素-縮膽囊素釋放激活迷走神經(jīng)傳入纖維進而引起大腦反應(yīng)^{［25，32］}。這些研究結(jié)果表明，從腸道菌群中釋放的脂多糖可能直接或間接激活迷走神經(jīng)，并在脂多糖引起的神經(jīng)炎癥中發(fā)揮著重要作用。綜上所述，脂多糖可能通過激活迷走神經(jīng)或直接跨越血腦屏障進入CNS引起神經(jīng)炎癥，并參與Aβ病理的過程。

二、FUBA與AD

我們體內(nèi)的許多微生物都能產(chǎn)生FUBA，包括鏈球菌、葡萄球菌、沙門菌、分枝桿菌、克雷伯菌、檸檬酸桿菌和芽孢桿菌等^［33］。革蘭陰性腸道細菌如大腸桿菌分泌這些FUBA，其占腸道生物膜細胞外基質(zhì)的85%，在腸道細菌細胞表面形成淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)，這些纖維的寬度4~10 nm不等，具有豐富的β薄片結(jié)構(gòu)^［34］。FUBA的產(chǎn)生有助于細菌細胞相互結(jié)合形成生物膜，可抵抗物理或免疫因素的破壞^［35］。與AD腦內(nèi)的Aβ不同，雖然它們在四級結(jié)構(gòu)上具有相似之處，但是它們的氨基酸序列不同，且FUBA正常情況下對宿主無害，還在宿主中具有調(diào)節(jié)表觀遺傳和信息傳遞等的正常生理功能，例如激活凝血因子Ⅻ并維持正常止血等作用^{［34, 35, 36］}。但是在衰老過程中，隨著腸道和血腦屏障通透性增加，再加上體內(nèi)微生物紊亂導致過量的FUBA產(chǎn)生，可能會造成巨大的淀粉樣蛋白負擔；同時免疫系統(tǒng)利用相同的受體識別FUBA和人類淀粉樣蛋白，因此與Aβ類似，F(xiàn)UBA也可以直接激活TLR1、2等炎癥信號，從而引發(fā)炎癥^{［34，36, 37］}。目前對FUBA的研究有限，大部分研究者認為其可能通過以下2種方式參與到AD的病理過程中：第一，在AD病理情況下，由于血腦屏障和腸道通透性增加，這些FUBA可能會穿過血腦屏障進入大腦中^{［23，36］}。進入大腦后，F(xiàn)UBA可通過激活TLR2和CD₁₄導致神經(jīng)炎癥和氧化毒性，影響AD的病理^［38］。FUBA被TLR2識別后，TLR2信號通路產(chǎn)生的活性氧還可以下調(diào)小膠質(zhì)細胞上表達的髓樣細胞觸發(fā)性受體-2的表達，從而抑制其對Aβ_1-42單體的清除，促進Aβ的聚集^［36］。第二，交叉?zhèn)鞑ナ且环N由內(nèi)源或者外源性蛋白誘導具有不同一級結(jié)構(gòu)的宿主蛋白質(zhì)錯誤折疊的可能機制^［38］。健康的老年人大腦中發(fā)現(xiàn)的Aβ聚集物由于其結(jié)構(gòu)與細菌蛋白相似，通常被先天免疫系統(tǒng)識別為細菌產(chǎn)物。2015年Friedland等^［33］就提出FUBA可能具有誘導Aβ交叉?zhèn)鞑サ淖饔?，我們推測其可能跨越血腦屏障進入腦內(nèi)后可導致Aβ錯誤折疊加劇^{［38, 39］}。這一過程還可能始于腸上皮內(nèi)分泌細胞和M細胞，并通過自主神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)過腸-腦軸傳遞入腦^［33］。FUBA的交叉?zhèn)鞑プ饔靡苍讦?突觸核蛋白的聚集中得到初步證實^［40］。此外已有研究發(fā)現(xiàn)AD患者腸道內(nèi)存在Aβ，并且其可能通過迷走神經(jīng)的逆向軸突運輸引起腦內(nèi)淀粉樣變性，因此推測FUBA也可能通過誘導腸道內(nèi)的Aβ的錯誤折疊加劇，最終可能影響CNS內(nèi)的Aβ沉積，這還有待后續(xù)的研究^{［38，41］}。綜上所述，F(xiàn)UBA可能通過引起TLR2和CD₁₄活化及Aβ交叉?zhèn)鞑?，導致神?jīng)炎癥、氧化毒性及Aβ積累，進而加重AD的病情。

三、膽汁酸與AD

膽汁酸是膽固醇分解代謝的最終產(chǎn)物^［42］，可由腸道內(nèi)的乳酸菌、雙歧桿菌和擬桿菌等代謝產(chǎn)生^［11］，按來源主要分為兩大類，分別為初級膽汁酸和次級膽汁酸。初級膽汁酸在肝臟中產(chǎn)生，主要有2種：膽酸和鵝脫氧膽酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）。接著初級膽汁酸會進入腸道內(nèi)并在腸道菌群的作用下，生成脫氧膽酸、石膽酸和熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）等次級膽汁酸。上述膽汁酸還能分別與?；撬岷透拾彼峤Y(jié)合形成結(jié)合型膽汁酸，例如甘氨石膽酸（glycolithocholic acid，GLCA）、牛磺石膽酸（taurolithocholic acid，TLCA）、?；侨パ跄懰幔╰aurodeoxycholic acid，TDCA）和?；切苋パ跄懰幔╰auroursodeoxycholic acid，TUDCA）等^{［43, 44］}。正常情況下膽汁酸除了在膽固醇清除中發(fā)揮作用，還與核受體如法尼類X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）結(jié)合作為維持能量穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子，并且膽汁酸可以跨越血腦屏障，進入腦內(nèi)^［45］。膽汁酸在腦內(nèi)功能可分為有益及有害兩方面。首先有益方面，UDCA與TUDCA等被認為是對機體有益的膽汁酸，它們可以通過穩(wěn)定線粒體膜進而抑制細胞凋亡^［42］。并且已發(fā)現(xiàn)UDCA還可以通過調(diào)節(jié)細胞核因子-κB抑制蛋白α和核因子-κB進而影響它們調(diào)控的基因，從而保護BV-2小膠質(zhì)細胞系免受Aβ積累帶來的毒性危害^［43］。此外TUDCA被證實具有神經(jīng)保護作用，它可以通過抑制氧自由基的產(chǎn)生、減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及穩(wěn)定未折疊蛋白反應(yīng)來防止Aβ誘導的線粒體凋亡途徑的發(fā)生^［46］；同時其還能減少神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活從而降低促炎細胞因子如TNF-α的表達，此外還能減少突觸的丟失和神經(jīng)元死亡，進而改善AD病理狀態(tài)^{［47, 48］}。但是由于AD患者腸道菌群的變化，導致膽汁酸代謝發(fā)生改變，膽汁酸合成代謝紊亂會進一步導致膽固醇代謝發(fā)生變化，進而造成更多具有細胞毒性的膽汁酸如脫氧膽酸的產(chǎn)生^{［46，49］}。目前已有研究發(fā)現(xiàn)與正常人相比，AD患者血清中次級膽汁酸與初級膽汁酸的比值，例如脫氧膽酸與膽酸的比值顯著增加，并且這種變化與認知能力降低顯著相關(guān)^［45］，這種改變還與Aβ_1-42、總tau蛋白和磷酸化tau蛋白的積累有關(guān)^［42］。其中脫氧膽酸、GLCA、TLCA、TDCA等是具有細胞毒性的膽汁酸^［45］，可以通過破壞線粒體膜、降低線粒體膜電位以及促進活性氧產(chǎn)生，導致線粒體功能障礙，還會造成炎癥及細胞凋亡的增加^{［42，45］}，這些均可能導致腦內(nèi)神經(jīng)細胞受損，進而加重AD。另外膽汁酸還可以充當信號分子，影響一些核受體、膜受體及神經(jīng)遞質(zhì)受體如FXR、G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體（takeda G-protein-coupled receptor sabtype 5，TGR5）和N-甲基-D-天冬氨酸（n-methyl-D- aspartate，NMDA）受體等的激活^［49］。已有研究發(fā)現(xiàn)CDCA、脫氧膽酸、膽酸會抑制NMDA受體激活，而NMDA受體適當?shù)募せ钆c學習及記憶的功能有關(guān)，而病理情況下這些膽汁酸水平的紊亂可能會導致NMDA受體的功能紊亂，進而導致學習及記憶功能障礙^［50］。膽汁酸還可以通過激活FXR及TGR5受體調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝，這兩種代謝的紊亂可能導致糖尿病與腦血管功能障礙，進一步提高AD發(fā)病的可能^［44］。綜上所述，AD患者存在膽汁酸代謝紊亂，導致毒性膽汁酸過多產(chǎn)生，最終可能會通過破壞線粒體、影響核、膜及神經(jīng)遞質(zhì)受體進而造成線粒體、學習及記憶功能障礙，葡萄糖及脂質(zhì)代謝紊亂，最終導致AD的惡化。因此膽汁酸在AD發(fā)病中起著重要作用。

四、結(jié)論及展望

綜上所述，腸道菌群異常引發(fā)的代謝物的變化通過影響血腦屏障、引發(fā)腦內(nèi)炎癥以及參與Aβ病理等方式，直接或間接地影響AD的發(fā)生和發(fā)展。近年來針對性的調(diào)控腸道菌群及其代謝物的治療手段，如補充益生菌、益生元和抗生素等，已經(jīng)展現(xiàn)出一定的改善AD癥狀的效果。未來若能研究出針對特定腸道菌群代謝物及其影響的信號通路的治療辦法，也許能靶向抑制有害代謝物的產(chǎn)生，促進有益代謝物的增多，例如：可以通過靶向降低脂多糖、FUBA和具有細胞毒性的膽汁酸如脫氧膽酸的水平；也可靶向提高有益的膽汁酸如TUDCA的水平，從而改善神經(jīng)炎癥、Aβ聚集情況或抑制細胞凋亡。這些方法可能會比抗生素治療影響整個腸道菌群更加安全，且能避免抗生素所產(chǎn)生的耐藥性。此外，已有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群可能在AD發(fā)作之前發(fā)生變化^［22］，因此未來如果能尋找到特定腸道菌群代謝物發(fā)生的變化與AD之間的關(guān)系，便可能利用此代謝物作為AD早期生物標志物。

盡管腸-腦軸的調(diào)控十分復雜，深入研究腸道菌群及其各種代謝物與AD病理的關(guān)系，可以為早期檢測及早期干預(yù)AD提供更多理論依據(jù)及思路。