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一、血腦屏障的結(jié)構(gòu)與功能

血腦屏障是血管和腦之間一種選擇性地阻止某些物質(zhì)由血液進(jìn)入大腦的“屏障”。腦是一個富含血管的器官，腦內(nèi)血管全長約644 km，毛細(xì)血管作為其中最小的血管占到85%左右，這使每個神經(jīng)細(xì)胞都位于血管的15~20 μm之內(nèi)。毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞面積約12 m²，是血腦屏障所在部位^［4］，嚴(yán)格控制著血管內(nèi)物質(zhì)進(jìn)出腦實質(zhì)，對CNS的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共享基底膜，管腔外側(cè)的基底膜由星形膠質(zhì)細(xì)胞的終足包繞，內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)共同組成血腦屏障，它們與神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞一同構(gòu)成神經(jīng)血管單元（neurovascular unit，NVU）。NVU不僅對血腦屏障形成和功能完整性保持有重要意義，也是神經(jīng)活動調(diào)節(jié)局部腦血流動力學(xué)變化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)^［5］。

血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)對轉(zhuǎn)運物質(zhì)和維持通透性有重要作用。內(nèi)皮細(xì)胞可通過單純擴(kuò)散、溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運體、ATP結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運體以及胞吞轉(zhuǎn)運的方式轉(zhuǎn)入營養(yǎng)物質(zhì)并排出代謝廢物。內(nèi)皮細(xì)胞之間通過緊密連接如密封蛋白（claudins）、閉合蛋白（occludins）、連接黏附分子（junction adhesion molecules）和閉鎖小帶（zonula occludins）進(jìn)行連接，腦內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的緊密連接蛋白水平遠(yuǎn)高于其他外周血管，因此保證了血腦屏障的低通透性^［6］。

周細(xì)胞因位于毛細(xì)血管和微血管基底膜周圍而得名，對調(diào)控局部微血管血流量、調(diào)節(jié)血管生成與成熟以及維持血腦屏障功能發(fā)揮作用。其表達(dá)的血小板源性生長因子受體β（platelet-derived growth factor receptor β，PDGFRβ）與內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血小板源性生長因子-B結(jié)合后，可將周細(xì)胞募集到血管中，促進(jìn)血管新生和成熟。研究顯示當(dāng)PDGFRβ被阻斷后，血腦屏障通透性顯著增加^［7］。

星形膠質(zhì)細(xì)胞對血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞起支持作用，并向神經(jīng)組織提供營養(yǎng)、維持水電解質(zhì)平衡以利于神經(jīng)損傷修復(fù)。它產(chǎn)生的音猬因子（sonic hedgehog）可刺激內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白claudin-5和occludin的表達(dá)，還可以減少趨化因子的表達(dá)，使內(nèi)皮細(xì)胞處于免疫靜息狀態(tài)。當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的層黏連蛋白缺乏時會導(dǎo)致終足表達(dá)的水通道蛋白4（aquaporin 4）下降，從而使內(nèi)皮細(xì)胞上緊密連接蛋白減少，引起血腦屏障通透性增加^［8］。

基底膜由Ⅳ型膠原蛋白、纖維連接蛋白、層黏連蛋白和糖蛋白構(gòu)成，參與血管生成、血腦屏障構(gòu)成以及白細(xì)胞滲出等過程?；啄ど媳磉_(dá)整合素受體，整合素αV亞單位可通過調(diào)節(jié)Wnt通路來調(diào)節(jié)血腦屏障的功能^［9］。同時NVU可通過轉(zhuǎn)化生長因子β和激活素受體樣激酶5（transforming growth factor-β-activin receptor-likek inase 5）、促血管生成素和內(nèi)皮細(xì)胞TEK酪氨酸激酶（angiopoietin-tie 2）、E型載脂蛋白質(zhì)-低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1-嗜環(huán)蛋白/親環(huán)素A-基質(zhì)金屬蛋白酶9（apolipoprotein E-low density lipoprotein receptor related protein1-cyclophilin A-matrix metalloprotein- 9）等信號通路對維持和調(diào)節(jié)血腦屏障的功能起重要作用^［10］。而血腦屏障損傷可見于MS、腦卒中、帕金森病、阿爾茨海默病等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中^［11］。

二、MS中血腦屏障損傷的機(jī)制

廣泛認(rèn)可的MS病理機(jī)制是發(fā)病之初外周活化的T淋巴細(xì)胞通過改變血腦屏障的通透性滲入CNS，激活的淋巴細(xì)胞對髓鞘產(chǎn)生攻擊，觸發(fā)免疫反應(yīng)，炎癥進(jìn)一步放大并自我維持?；罨牧馨图?xì)胞主要為Th細(xì)胞，其上表達(dá)的P-選擇素糖蛋白配體-1（P-selectin glycoprotein ligand-1）與內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的選擇素E、P相互作用，使T細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞開始接觸，T細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞上進(jìn)行滾動，內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的CC型趨化因子如CCL21、CCL19會激活T細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled receptor）并刺激整合素晚期抗原-4（very late antigen-4，VLA-4）及淋巴球功能性抗原-1（lymphocyte function associated antigen 1，LFA-1）表達(dá)，VLA-4和LFA-1與內(nèi)皮細(xì)胞上的細(xì)胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）和血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）偶聯(lián)^［12］，使T細(xì)胞黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上。激活的T細(xì)胞可通過模擬微囊蛋白-1（caveolin-1）跨內(nèi)皮細(xì)胞穿過血腦屏障或改變內(nèi)皮細(xì)胞上的occludin和claudin緊密連接蛋白，從而通過細(xì)胞旁途徑穿過血腦屏障^［13］，然后在基質(zhì)金屬蛋白酶（metalloproteinases，MMPs）作用下穿過神經(jīng)膠質(zhì)界膜進(jìn)入神經(jīng)元間隙。入駐CNS后的T細(xì)胞與髓鞘成分發(fā)生免疫反應(yīng)并快速增殖，免疫反應(yīng)產(chǎn)生的細(xì)胞因子、趨化因子、蛋白酶、氧自由基、一氧化氮等有害物質(zhì)釋放后，CNS的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，將抗原呈遞給Th細(xì)胞，Th通過受損的血腦屏障再滲出到外周募集更多活化的淋巴細(xì)胞，從而使炎癥進(jìn)一步擴(kuò)大，引起軸索損傷、神經(jīng)元退行性變等病理過程^［14］。

一直以來，MS發(fā)病之初外周活化T淋巴細(xì)胞的始動因素尚未探明，現(xiàn)有學(xué)者提出，MS的發(fā)病可能與腦組織局灶性缺血缺氧，觸發(fā)炎性反應(yīng)有關(guān)。Sheikh等^［15］研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)緩解型MS患者的血清可以使血腦屏障體外研究模型中內(nèi)皮細(xì)胞的能量代謝發(fā)生改變，如釋放活性氧（reactive oxygen species）增加、無氧酵解途徑下調(diào)以及線粒體損傷，所引起的能量供應(yīng)障礙導(dǎo)致緊密連接蛋白功能損傷，從而使血腦屏障通透性增加。研究顯示MS的病理過程與缺血性卒中相似，兩者均由自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞進(jìn)入血腦屏障，引起CNS炎性脫髓鞘、軸索損傷和神經(jīng)元退行性變^［14］。有趣的是，對缺血性卒中動物模型采用MS的治療藥物芬戈莫德、醋酸格拉替雷和阻斷白細(xì)胞整合素VLA-4的抗體進(jìn)行治療，可改善卒中癥狀，而采用急性缺血性卒中的治療藥物組織型纖溶酶原激活劑亦可調(diào)節(jié)MS的病理過程^［16］。鑒于MS與缺血性卒中的關(guān)聯(lián)，有學(xué)者認(rèn)為血管因素可能是影響MS發(fā)生的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)在MS的動物模型實驗性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）大鼠中發(fā)現(xiàn)脫髓鞘病變區(qū)域存在缺氧，而且脊髓病變的缺氧程度與功能殘疾的嚴(yán)重程度呈正比^［17］。Desai等^［18］通過大鼠背部注射脂多糖（lipopolysaccharide）誘導(dǎo)脊髓炎性脫髓鞘病變，發(fā)現(xiàn)病變早期存在短暫缺氧，尤其在血供較少的灰白質(zhì)交界處及脊髓背側(cè)白質(zhì)纖維束，可引起血腦屏障損傷和血清蛋白如纖維蛋白原、纖連蛋白等局部滲漏，使小膠質(zhì)細(xì)胞活化，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、MMPs、活性氧和一氧化氮等，進(jìn)一步促進(jìn)炎性反應(yīng)。MS患者的腦血流量可下降20%，有研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞可上調(diào)血管收縮肽內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）從而觸發(fā)小動脈收縮，因此對EAE大鼠采用ET-1受體阻滯劑治療，發(fā)現(xiàn)可使其腦血流量恢復(fù)到了正常對照組水平^［19］。缺氧與炎癥的病理過程常互為因果，研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病、血脂異常、吸煙、動脈內(nèi)膜增厚等這些血管病的危險因素也是MS的發(fā)病危險因素^［3］。因此血管功能障礙引發(fā)的短暫性缺氧會觸發(fā)炎癥，而炎癥激活免疫系統(tǒng)又增加了組織缺氧，即Dunn實驗室提出的“缺氧-炎癥循環(huán)”，而打破這種循環(huán)將來對MS的治療可能有效^［20］。

三、MS治療藥物對血腦屏障的影響

MS的急性期治療主要采用糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）以減輕癥狀，改善殘障程度，縮短病程且防止并發(fā)癥發(fā)生；緩解期治療主要為疾病修正治療（disease modifying therapies，DMTs），包括免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制治療。

MS急性期首選GCs治療，可減少外周淋巴細(xì)胞分泌IL、腫瘤壞死因子等促炎細(xì)胞因子，同時減少CD₄⁺Th淋巴細(xì)胞數(shù)量。在血腦屏障水平上，GCs可下調(diào)黏附分子、VCAM-1、ICAM-1和E選擇素蛋白，并抑制MMP-1與MMP-9表達(dá)，增加血管收縮力，減輕局部充血和白細(xì)胞外滲，亦可抑制B細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化，減少抗體的產(chǎn)生，從而減少體液免疫中免疫攻擊復(fù)合物的產(chǎn)生和釋放。GCs還可以誘導(dǎo)血腦屏障緊密連接蛋白o(hù)ccludin和claudin-5的表達(dá)上調(diào)，減少血腦屏障的通透性^［21］。

MS緩解期對患者進(jìn)行綜合評估后采用適宜的DMTs藥物治療。干擾素-β（interferon-beta）是首個被批準(zhǔn)用于MS的DMT藥物，它能阻止外周血中淋巴細(xì)胞通過內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入血腦屏障。Kraus和Oschmann等^［22］發(fā)現(xiàn)干擾素-β可以通過改變受損血腦屏障上閉鎖小帶蛋白的連接方式而維持血腦屏障功能的完整性。那他珠單抗（natalizumab）是一種單克隆抗體，可抑制淋巴細(xì)胞上α4整合素與血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的VCAM連接，從而抑制淋巴細(xì)胞通過血腦屏障，對復(fù)發(fā)型MS效果較好，但因其可導(dǎo)致進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病，限制了它在臨床上的使用^［23］。芬戈莫德（fingolimod）是首個DMTs口服藥，它是1磷酸鞘氨醇（sphingosine 1-phosphate，S1P）受體調(diào)節(jié)劑。CNS中的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞均可表達(dá)S1P受體，芬戈莫德可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子及小膠質(zhì)細(xì)胞活化，亦可促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞的髓鞘增生與分化；在外周，它還可抑制自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)流出，因此不僅降低了血腦屏障的通透性，也對髓鞘和軸索有保護(hù)作用^［24］。富馬酸二甲酯（dimethyl fumarate，DMF）是口服的DMT一線藥物，通過調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2）減少CNS淋巴細(xì)胞增殖和炎性細(xì)胞因子的釋放，下調(diào)VCAM-1和ICAM-1的表達(dá)，抑制Th細(xì)胞通過血腦屏障。DMF還可增加對活性氧的抵抗來抑制氧化應(yīng)激，也可使促炎性M1型小膠質(zhì)細(xì)胞向抗炎性M2型細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化^［25］，從而起到抑制炎癥的作用，其他DMT藥物如克拉屈濱、拉喹莫德、西波尼莫德等對血腦屏障完整的維持也有一定的保護(hù)作用。

四、展望

發(fā)病機(jī)制和治療方法是MS研究的重點與熱點，當(dāng)前提出的MS觸發(fā)因素“缺氧”假說以及“缺氧-炎癥循環(huán)”理論為我們進(jìn)一步開展科學(xué)研究提供了思路。血腦屏障功能障礙在MS發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用，目前治療MS的許多藥物對血腦屏障的功能都有一定的保護(hù)作用，但仍然無法阻止疾病進(jìn)程，因此我們期待未來可以應(yīng)用更加精準(zhǔn)高效的納米顆粒、細(xì)胞外囊泡等方式精準(zhǔn)地調(diào)節(jié)緊密連接蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運體等，以維持血腦屏障的完整性，從而發(fā)揮高效的治療作用。