近些年來，隨著科學(xué)家們研究的深入使得癌癥免疫療法取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，而“免疫監(jiān)視”這一概念在臨床中也產(chǎn)生了巨大的影響；如今位于免疫療法前沿的的免疫檢查點(diǎn)阻斷劑在治療人類很多癌癥，尤其是惡性癌癥以及化療耐受性癌癥的治療上有著明顯的效果；當(dāng)然，其中治療效果最明顯的就是CTLA-4和PD-1兩類免疫檢查點(diǎn)阻斷劑。
本文中，小編對(duì)近期免疫檢查點(diǎn)療法研究領(lǐng)域取得的進(jìn)展進(jìn)行了整理，分享給各位。
【1】J immunol：腫瘤免疫檢查點(diǎn)療法聯(lián)合藥物研究新進(jìn)展
癌癥免疫療法對(duì)特定類型的癌癥具有顯著的治療效果，但單一的免疫治療策略往往治療效果有限，因此，在實(shí)踐中往往需要結(jié)合兩種或多種免疫治療手段進(jìn)行癌細(xì)胞的殺傷。
Anti-CD40抗體是天然免疫與后天免疫的激活劑之一，它能夠有效激活癌癥患者中的抗腫瘤免疫反應(yīng)。臨床上該藥物也能夠延緩胰腺癌患者的發(fā)病時(shí)間。此外，小鼠水平的試驗(yàn)也表明抗CD40抗體能夠有效激活巨噬細(xì)胞，而且在天然免疫刺激的共同作用下還能夠有效延緩特定癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
眾所周知，CTLA-4與PD-1是最常見的免疫檢查點(diǎn)療法的靶點(diǎn)分子，特異性針對(duì)CTLA-4與PD-1的抗體能夠有效促進(jìn)T細(xì)胞的激活，并對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷。
【2】Cell：腫瘤干擾素信號(hào)調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)抑制劑抵抗性
doi：10.1016/j.cell.2016.11.022
一項(xiàng)新的臨床前研究提示著一種現(xiàn)存的被稱作JAK抑制劑的藥物可能有助對(duì)所謂的檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療藥物不作出反應(yīng)的病人克服這種耐藥性。重要地，這些結(jié)果證實(shí)利用JAK抑制劑關(guān)閉在腫瘤對(duì)免疫治療藥物產(chǎn)生耐藥性中起著至關(guān)重要作用的干擾素途徑可能改善檢查點(diǎn)抑制劑藥物的療效，甚至繞過對(duì)這些藥物組合使用的需要，其中這種組合使用經(jīng)常伴隨著嚴(yán)重的副作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年12月1日那期Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Tumor Interferon Signaling Regulates a Multigenic Resistance Program to Immune Checkpoint Blockade”。
如今的檢查點(diǎn)抑制劑藥物靶向PD1和CTLA-4等受體，其中這些受體作為T細(xì)胞表面上的一種“關(guān)閉開關(guān)”阻止它攻擊其他的細(xì)胞。利用一種或多種這樣的藥物抑制這些途徑釋放這些“車閘”，這樣免疫系統(tǒng)才能夠抵抗腫瘤。然而，一半以上依賴這些藥物的病人發(fā)生病情復(fù)發(fā)，或者說，他們的癌癥發(fā)生惡化。
【3】NEJM：聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑或?qū)е掳┌Y病人死于心臟副作用
利用兩種通過批準(zhǔn)的免疫治療藥物聯(lián)合治療癌癥可能引起罕見但有時(shí)非常致命的心臟副作用，這種副作用的產(chǎn)生與一種意外的免疫應(yīng)答有關(guān)。
在一項(xiàng)發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊NEJM上的研究中，研究人員介紹了兩名黑色素瘤病人在接受了ipilimumab和nivolumab這兩種藥物的聯(lián)合治療后意外出現(xiàn)急性心肌炎并發(fā)生死亡的病例。這兩種藥物都是FDA批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠刺激病人的抗腫瘤應(yīng)答。Ipilimumab是一種抗CTLA-4抗體，nivolumab是抗PD-1抗體。
這兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的使用，特別是聯(lián)合使用，能夠增強(qiáng)對(duì)幾種惡性癌癥的治療效果。這兩種藥物的常見副作用包括皮膚，結(jié)腸，肝臟，內(nèi)分泌腺和肺部炎癥，其原因可能是對(duì)免疫系統(tǒng)內(nèi)T細(xì)胞的脫靶激活所導(dǎo)致。
【4】Science重磅研究揭示免疫檢查點(diǎn)藥物治療癌癥為何不能持久
T細(xì)胞能夠負(fù)責(zé)清除感染殺傷腫瘤細(xì)胞，有時(shí)也會(huì)變得“疲勞”。細(xì)胞表面的一些受體作為天然存在的制動(dòng)分子能夠告訴免疫系統(tǒng)在正常情況下不要進(jìn)行強(qiáng)烈反應(yīng)，避免損傷健康組織或引起自身免疫疾病。阻斷PD-1能夠?yàn)槠诘腡 細(xì)胞重新注入活力，提高對(duì)慢性感染和癌癥的控制能力。但是阻斷PD-1能否對(duì)疲勞的T細(xì)胞進(jìn)行重編程使其成為可持續(xù)存在的記憶T細(xì)胞，目前尚未可知。
來自賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，利用PD-L1阻斷藥物對(duì)小鼠進(jìn)行治療雖然可以使疲勞的T細(xì)胞重新恢復(fù)活力，但是幾乎不會(huì)產(chǎn)生記憶T細(xì)胞。在進(jìn)行治療后，如果病毒抗原水平仍然很高，恢復(fù)活力的T細(xì)胞會(huì)再次變得疲勞；而病毒得到清除之后這些T 細(xì)胞也無法變成記憶T細(xì)胞。
相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Science上。
該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)疲勞的T細(xì)胞與效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞具有不同的表觀遺傳學(xué)特征。后兩種細(xì)胞類型能夠?qū)Σ《竞湍[瘤發(fā)起有效的免疫應(yīng)答，而疲勞的T細(xì)胞無法發(fā)揮該作用。疲勞的T細(xì)胞所具有的獨(dú)特表觀遺傳學(xué)特征導(dǎo)致這些細(xì)胞表達(dá)了與效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞所不同的一些基因，但是進(jìn)行了PD-L1阻斷之后其表觀遺傳學(xué)模式只發(fā)生了微小變化，這可能導(dǎo)致了疲勞T細(xì)胞無法變成效應(yīng)T細(xì)胞或記憶T細(xì)胞。
【5】免疫檢查點(diǎn)抗體副作用所引發(fā)的思考
免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的成功上市，改變了實(shí)體瘤治療的格局，展現(xiàn)出了巨大的前景。殊不知，免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物伴隨的副作用會(huì)引發(fā)一系列問題。下面將為您梳理一下免疫檢查點(diǎn)抗體治療毒性作用與腫瘤治療的錯(cuò)綜復(fù)雜關(guān)系。
自從治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的抗CTLA-4單抗藥物ipilimumab被批準(zhǔn)上市后，其他一系列藥物，尤其是靶向PD-1/PD-L1通路，在治療不同類型的腫瘤中均顯示出較好的臨床效果。此類藥物可以重新激活免疫系統(tǒng)，但同時(shí)會(huì)導(dǎo)致新的免疫毒性作用，即免疫相關(guān)的副作用（irAEs）。irAEs涉及許多器官組織，處理方法完全不同于其他細(xì)胞毒性藥物，irAEs需要腎上腺皮質(zhì)素或者腫瘤壞死因子TNFα抗體等免疫抑制劑處理。
【6】癌癥免疫檢查點(diǎn)療法的現(xiàn)狀與展望
越來越多的證據(jù)表明，天然或誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫反應(yīng)能夠有效針對(duì)腫瘤抗原產(chǎn)生反應(yīng)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。臨床試驗(yàn)也表明，腫瘤組織間隙的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)能夠促進(jìn)癌癥患者的治療效果。研究者們通過尋找在不同腫瘤組織中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞的類型、功能和空間分布等信息，能夠改善針對(duì)癌癥患者的診斷與治療方案的設(shè)計(jì)。伴隨這些臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，研究者們對(duì)癌癥的'免疫監(jiān)視（immunosurveillance）'現(xiàn)象開始越來越關(guān)注，即在除了少數(shù)特殊的環(huán)境下，腫瘤細(xì)胞能夠被其特異性的免疫細(xì)胞殺傷。而上述的'特殊環(huán)境'指的是腫瘤微環(huán)境（TME）或癌癥的免疫編輯作用造成免疫耐受性的細(xì)胞的產(chǎn)生。
過去幾十年來，癌癥的免疫療法取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，'免疫監(jiān)視'這一概念在臨床上產(chǎn)生了巨大的現(xiàn)實(shí)意義。目前位于免疫療法尖端的'免疫檢查點(diǎn)阻斷劑'對(duì)于很多癌癥，尤其是惡性且化學(xué)藥物耐受性癌癥的治療中有著明顯的效果。其中，效果最顯著的是'cytotoxic-T-lymphocyte-associated protein 4 （CTLA-4）'以及'programmed cell death 1 （PD-1）'兩類免疫檢查點(diǎn)阻斷劑。
【7】首個(gè)小分子免疫檢查點(diǎn)抑制劑IND獲批
此前，Curis宣布，美國(guó)FDA已經(jīng)接受了該公司產(chǎn)品CA-170的新藥研究申請(qǐng)（IND）?？偛课挥诿绹?guó)馬薩諸塞州萊克星頓的Curis是一家專注于人類癌癥藥物研究和開發(fā)的生物技術(shù)公司。CA-170是一劑口服小分子，用于靶向抑制免疫檢查點(diǎn)程序性死亡配體-1（PD-L1）和 T細(xì)胞活化的免疫球蛋白抑制V型結(jié)構(gòu)域（V-domain Immunoglobulin Suppressor of T-cell Activation，VISTA）。
某些人類癌癥腫瘤細(xì)胞會(huì)在細(xì)胞表面表達(dá)一種特殊的配體PD-L1，它可以結(jié)合存在于免疫系統(tǒng)T細(xì)胞表面的同源受體PD-1。腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞之間通過PD-L1 / PD-1分子的細(xì)胞表面相互作用往往導(dǎo)致T細(xì)胞失活，因此機(jī)體無法針對(duì)腫瘤產(chǎn)生有效免疫反應(yīng)。眾多研究顯示由抗PD1抗體或抗PD-L1抗體介導(dǎo)的抑制調(diào)控可導(dǎo)致T細(xì)胞的活化，進(jìn)而在腫瘤組織中觀察到抗腫瘤作用。除了PD-L1 / PD-1以外，其它與免疫抑制相關(guān)的細(xì)胞表面分子，比如說VISTA也逐漸被發(fā)現(xiàn)。多個(gè)靶向PD-1 / PD-L1相互作用的治療性單克隆抗體已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。除了開發(fā)相關(guān)單克隆抗體之外，尋找方便癌癥患者的口服小分子化合物用來靶向抑制免疫檢查點(diǎn)也是腫瘤免疫療法的前沿領(lǐng)域。小分子化合物能夠穿過細(xì)胞膜作用于細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，所以應(yīng)用范圍廣泛。其次，小分子經(jīng)化學(xué)修飾后往往具有良好的生物利用度和依從性，有效避免消化腸道中酶類的分解失活。最后，在生產(chǎn)工藝、劑型設(shè)計(jì)和給藥方式等多種層面，小分子的研究也頗為成熟。Curis公司的在研新藥CA-170被設(shè)計(jì)為一種能選擇性靶向免疫激活的口服小分子藥物。臨床前數(shù)據(jù)表明，在細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，CA-170可通過抑制PD-L1或VISTA有效誘導(dǎo)免疫T細(xì)胞的增殖，以及細(xì)胞因子IFN-γ（γ干擾素）的產(chǎn)生。此外，CA-170在多個(gè)小鼠腫瘤模型中被證明了毒理學(xué)上的安全性。
【8】Immunity：免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)因子為腫瘤免疫治療提供新靶點(diǎn)
doi：10.1016/j.immuni.2016.04.015
最近，美國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種新的免疫應(yīng)答調(diào)控因子，在這篇發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Immunity上的文章中，研究人員還對(duì)于T細(xì)胞為何無法清除慢性感染，消除腫瘤細(xì)胞的原因進(jìn)行了解讀。這些研究發(fā)現(xiàn)為許多臨床背景下的T細(xì)胞應(yīng)答調(diào)節(jié)開辟了新的道路。
T細(xì)胞是負(fù)責(zé)識(shí)別并清除特異性入侵者的免疫細(xì)胞，它們的活性受到高度調(diào)控--來自其他細(xì)胞的信號(hào)會(huì)調(diào)節(jié)T細(xì)胞應(yīng)答進(jìn)而對(duì)抗病原體。但是有時(shí)候這些應(yīng)答很快就會(huì)消失，比如慢性病毒感染或癌癥都會(huì)通過誘導(dǎo)T細(xì)胞紊亂導(dǎo)致免疫應(yīng)答受阻。
近來一些阻斷免疫檢查點(diǎn)的新型藥物的出現(xiàn)為肺癌以及黑色素瘤等特定類型癌癥的治療提供了新的改進(jìn)方法。免疫檢查點(diǎn)的作用類似于T細(xì)胞的制動(dòng)系統(tǒng)，能夠限制免疫系統(tǒng)對(duì)自身健康細(xì)胞進(jìn)行攻擊，防止自身免疫疾病的發(fā)生。
【9】Nature medcine：PD-1免疫檢查點(diǎn)療法可用于治療老年癡呆癥
doi：10.1038/nm.4022
慢性神經(jīng)炎癥反應(yīng)常見于各類神經(jīng)退行性疾病，而且是導(dǎo)致疾病惡化的重要因素。然而，雖然一些抗炎藥物與免疫抑制療法能夠減輕部分神經(jīng)退行性疾病的癥狀，但這些療法在臨床試驗(yàn)中大多以失敗而告終。在小鼠阿茲海默癥疾病模型中，單核細(xì)胞分化成的巨噬細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）聚集能夠保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)免受損傷，然而后續(xù)的實(shí)驗(yàn)證明巨噬細(xì)胞的自發(fā)聚集不足以起到保護(hù)的作用。
最近，作者所在實(shí)驗(yàn)室利用五個(gè)家族性AD位點(diǎn)突變的阿茲海默癥小鼠模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)FOXP3+ 的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的暫時(shí)性缺失能夠引發(fā)由IFN-gamma介導(dǎo)的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)以及大腦脈絡(luò)叢的激活（這是一種能夠引導(dǎo)淋巴細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)移動(dòng)的途徑）。后續(xù)伴隨著巨噬細(xì)胞以及Treg細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的聚集，最終導(dǎo)致大腦皮層老年斑（主要成分是β淀粉樣蛋白）的清除以及神經(jīng)退化癥狀的改善。因此，作者認(rèn)為在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生過程中，系統(tǒng)性的免疫反應(yīng)應(yīng)該能夠幫助大腦進(jìn)行損傷修復(fù)。
【10】Nature medcine：CD47是癌癥免疫檢查點(diǎn)療法的新型靶點(diǎn)
新聞閱讀：CD47 blockade triggers T cell-mediated destruction of immunogenic tumors
CD47主要表達(dá)于癌細(xì)胞表面，通常被認(rèn)為是癌細(xì)胞免于宿主免疫系統(tǒng)攻擊的保護(hù)性受體。最近一項(xiàng)研究表明T細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞（DC）可以通過CD47阻斷效應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤的效應(yīng)。
巨噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬效應(yīng)需要兩個(gè)信號(hào)同時(shí)起作用：一個(gè)是靶向細(xì)胞表面的'eat me'信號(hào)的激活，另一個(gè)是同意目標(biāo)表面'don't eat me'信號(hào)的失活。任何一個(gè)信號(hào)的缺少都不足以引發(fā)吞噬效應(yīng)的發(fā)生。越來越多的證據(jù)表明，CD47是一類'don't eat me'信號(hào)，它通過與巨噬細(xì)胞表面的SIRP-α相互結(jié)合抑制巨噬細(xì)胞的同能。CD47作為癌癥治療的靶點(diǎn)具有不可比擬的優(yōu)勢(shì)：1.它廣泛地表達(dá)于各類癌細(xì)胞表面，因此可以用于治療各種類型的癌癥；2. 正常細(xì)胞由于缺乏'eat me'signal，因此單單阻斷CD47并不能引發(fā)巨噬細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞的吞噬效應(yīng)，因此CD47阻斷劑的副作用也十分小。前期的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)支持了這一觀點(diǎn)。他們通過小鼠異體腫瘤移植模型說明了CD47阻斷的有效性與安全性。事實(shí)上，目前已經(jīng)有許多CD47抗體類藥物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。
【11】Science： 癌癥免疫檢查點(diǎn)療法展望
免疫檢查點(diǎn)療法（immune chenkpoint therapy）是一類通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療方法。在最新一期的《科學(xué)》雜志中，來自美國(guó)MD.Anderson癌癥中心的Padmanee Sharma與James P. Allison通過一篇綜述文章分析了免疫檢查點(diǎn)療法的發(fā)展趨勢(shì)。
目前，免疫檢查點(diǎn)療法已經(jīng)加入了由手術(shù)，放療，化療，靶向治療等組成的'抗癌大軍'中。由FDA批準(zhǔn)的三種免疫療法藥物中，一種是特異性結(jié)合T細(xì)胞表面CTLA-4受體的抗體類藥物，叫做ipilimumab，于2011年得到批準(zhǔn)。另外兩種是特異性結(jié)合T細(xì)胞表面PD-1受體的抗體類藥物，分別叫做pembrolizumab與nivolumab，于2014年得到批準(zhǔn)。
聯(lián)系客服
