結(jié)直腸癌，這是一種更常見(jiàn)于發(fā)達(dá)國(guó)家的癌癥。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展，結(jié)直腸癌的發(fā)病率也在逐年攀升，發(fā)病年齡不斷前移，尤其是50歲以下較年輕的患者的數(shù)量，增幅較大。
但結(jié)直腸癌治療所面臨的難題并不僅僅是持續(xù)提升的發(fā)病率。根據(jù)最新公開(kāi)的中國(guó)中晚期結(jié)直腸癌患者診療現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果，83%的患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展至中晚期，44%的患者發(fā)生了肝、肺等部位的轉(zhuǎn)移，手術(shù)難以達(dá)到治療的目的，因此藥物治療方案、全身治療方案在結(jié)直腸癌的治療中占據(jù)著非常重要的地位。
結(jié)直腸癌的獲批靶向藥物較多，但多集中于HER1（EGFR/ErbB1）、VEGFR、BRAF等靶點(diǎn)，仍有許多患者的治療需求未能滿(mǎn)足。在過(guò)去的一年中，針對(duì)HER2、KRAS等眾多靶點(diǎn)的新藥取得了階段性的成果，再加上免疫治療的快速進(jìn)展，結(jié)直腸癌的治療迎來(lái)了全新的希望。
基因藥物匯整理了最近幾次世界級(jí)癌癥會(huì)議的報(bào)告，以及近期發(fā)布的研究進(jìn)展，帶大家共同了解一下結(jié)直腸癌靶向治療的前沿現(xiàn)狀。
EGFR：最重要的治療性靶標(biāo)，“難治”亞型取得突破！
在結(jié)直腸癌中，EGFR異常的檢出率可以達(dá)到60%~80%。這是一個(gè)非常引人注目的數(shù)字，代表著大部分結(jié)直腸癌患者都有希望將EGFR抑制劑納入備選的治療方案之中。
目前已經(jīng)獲批用于治療結(jié)直腸癌的EGFR抑制劑包括西妥昔單抗、帕尼單抗等，且其適應(yīng)癥包括了非RAS突變的結(jié)直腸癌，非常廣泛。
但EGFR突變也分多種亞型，有對(duì)于各類(lèi)EGFR抑制劑比較敏感的亞型，也存在對(duì)于EGFR抑制劑原發(fā)耐藥的難治亞型，如20號(hào)外顯子插入突變（ex20ins）等。近期，這些難治亞型成為了新藥研發(fā)的重點(diǎn)。
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JMT-101：國(guó)產(chǎn)藥帶來(lái)新突破！疾病控制率100%
JMT-101是一款我國(guó)自主研發(fā)的EGFR ex20ins人源化單克隆抗體藥物，屬于進(jìn)行了相關(guān)結(jié)構(gòu)優(yōu)化的第二代抗體藥物，對(duì)糖基化末端進(jìn)行了相關(guān)修飾，相比目前已獲批的西妥昔單抗等，藥物親和力提高了近6倍，抗腫瘤活性明顯提升。
目前這款藥物已經(jīng)公開(kāi)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)主要針對(duì)結(jié)直腸癌的治療。根據(jù)2020年ASCO上公布的數(shù)據(jù)，接受JMT101聯(lián)合聯(lián)合mFOLFOX6治療的患者，客觀緩解率57.1%，疾病控制率100%。
目前，JMT-101治療結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)正在招募患者，非RAS/BRAF V600E突變的患者均可考慮申請(qǐng)參與這項(xiàng)臨床試驗(yàn)。
KRAS：曾經(jīng)“不可成藥”，終于迎來(lái)“克星”
KRAS突變?cè)诮Y(jié)直腸癌中的陽(yáng)性率最高可以達(dá)到32%~40%，為最常見(jiàn)的突變類(lèi)型之一。但針對(duì)這一靶點(diǎn)，臨床上長(zhǎng)期缺乏精準(zhǔn)醫(yī)療方案，患者預(yù)后較差。
許多研究已經(jīng)證實(shí)，KRAS突變的存在，可能導(dǎo)致包括EGFR抑制劑等在內(nèi)的其它藥物療效降低，是很多已經(jīng)獲批的EGFR抑制劑藥物的禁忌癥。
目前有兩款KRAS抑制劑的研發(fā)進(jìn)度遙遙領(lǐng)先于其它藥物，已經(jīng)在權(quán)威會(huì)議或雜志上公開(kāi)了初步研究數(shù)據(jù)。
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Adagrasib：新藥疾病控制率94%，聯(lián)合方案將成未來(lái)研究主題
Adagrasib（MRTX849）是一款靶向KRAS G12C突變的新型藥物，臨床前研究已經(jīng)證實(shí)了其對(duì)于KRAS G12C突變具有良好的抑制效果，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1試驗(yàn)（NCT03785249）所納入的患者均為KRAS G12C突變陽(yáng)性、無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌或結(jié)直腸癌患者，接受Adagrasib單藥治療。
在所有非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌患者中，Adagrasib治療的整體緩解率分別達(dá)到了45%和17%，疾病控制率更是高達(dá)96%和94%；在其它實(shí)體瘤的治療中，子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、卵巢癌和膽管癌的患者各1例，均達(dá)到了臨床部分緩解，2例闌尾癌患者疾病穩(wěn)定，全部6例患者均在繼續(xù)接受治療。
在安全性方面，Adagrasib治療最常見(jiàn)的不良事件包括惡心（54%）、腹瀉（51%）、嘔吐（35%）和疲勞（32%）。
研究者指出，他們計(jì)劃在未來(lái)的進(jìn)一步試驗(yàn)中驗(yàn)證Adagrasib與其它藥物或療法聯(lián)合應(yīng)用的效果，例如與派姆單抗聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌，與西妥昔單抗聯(lián)合治療結(jié)直腸癌，以及與SHP-2抑制劑TNO-155聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌，和與阿法替尼聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌等。
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AMG510：疾病控制率76.2%！
Sotorasib（AMG510）是首款抵達(dá)臨床階段的KRAS G12C抑制劑，曾獲孤兒藥稱(chēng)號(hào)，又遙遙領(lǐng)先其它同類(lèi)藥物，率先在非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥上獲得了FDA突破性療法的指定。
突破性療法的審核標(biāo)準(zhǔn)非常嚴(yán)格，標(biāo)志著藥物與現(xiàn)有方案相比療效取得了突破性的進(jìn)展。獲得這一稱(chēng)號(hào)的藥物，從Ⅰ期臨床階段開(kāi)始就能夠獲得FDA的指導(dǎo)，并有獲得優(yōu)先審批或加速批準(zhǔn)等多項(xiàng)權(quán)利。
根據(jù)已經(jīng)發(fā)布于2020年ESMO大會(huì)亞洲分會(huì)上的數(shù)據(jù)，AMG510在多種消化系統(tǒng)腫瘤的治療中展現(xiàn)出了良好的安全性與初步療效。
Ⅰ期的CodeBreaK 100試驗(yàn)結(jié)果顯示，AMG510治療42例KRAS G12C突變型結(jié)直腸癌（大腸癌）患者，緩解率7.1%，疾病控制率達(dá)到了76.2%。絕大多數(shù)患者對(duì)于治療的耐受性良好，并未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性、嚴(yán)重或致命的不良事件以及會(huì)導(dǎo)致治療中斷的不良事件。
HER2：已有一位出色的“候選人”列位待選
幾年前的臨床前研究已經(jīng)證實(shí)，一部分（大約4%）結(jié)直腸癌患者的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因?yàn)镠ER2。臨床應(yīng)用已經(jīng)證實(shí)，這部分患者對(duì)于EGFR抑制劑的反應(yīng)并不理想。
目前臨床上的HER2抑制劑藥物種類(lèi)較多，如何利用這一優(yōu)勢(shì)為HER2突變型的患者提供有效的治療，成為了研究者重視的問(wèn)題之一。
針對(duì)這一靶點(diǎn)，研究者首先嘗試了一款已經(jīng)在乳腺癌適應(yīng)癥上獲批的新興的ADC藥物，并且取得了初步的成果。
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Enhertu：緩解率45.3%，有望成為出色“候選人”
根據(jù)2020年ASCO虛擬大會(huì)上公開(kāi)的Ⅱ期DESTINY-CRC01試驗(yàn)數(shù)據(jù)，采用Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu，T-DXd）治療HER2陽(yáng)性、頑固性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的整體緩解率為45.3%，中位無(wú)進(jìn)展生存期6.9個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到。
值得注意的是，不論患者是否使用過(guò)前線(xiàn)的HER2抑制劑治療，使用這款A(yù)DC藥物都可以得到一致的療效。
研究者表示，盡管這款藥物還未獲批結(jié)直腸癌的適應(yīng)癥，但它已經(jīng)可以稱(chēng)得上是一個(gè)非常出色的“候選人”。2019年，Enhertu已經(jīng)獲批了乳腺癌的適應(yīng)癥，并在今年10月獲得了胃癌適應(yīng)癥的優(yōu)先審批資格。在結(jié)直腸癌治療中的表現(xiàn)，很可能會(huì)為ADC藥物的“戰(zhàn)功”再添濃墨重彩的一筆。
HER3：新靶點(diǎn)、新藥物，能否帶來(lái)新突破？
臨床前研究顯示，許多癌癥當(dāng)中都能觀察到HER3表達(dá)水平升高，其中正包括了結(jié)直腸癌。HER3的表達(dá)上調(diào)，將導(dǎo)致患者對(duì)其它抗癌藥物，如內(nèi)分泌治療藥物、HER2抑制劑、EGFR抑制劑等的耐藥。
一項(xiàng)10月底開(kāi)啟的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，采用一款新ADC藥物Patritumab Deruxtecan（U3-1402）治療晚期、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，有望在HER3突變結(jié)直腸癌患者的治療中取得進(jìn)一步的突破。
目前，U3-1402已經(jīng)在治療乳腺癌的小型試驗(yàn)中取得了一定的效果，42例患者的整體緩解率46.3%，疾病控制率90.2%。
BRAF V600E：從“零的突破”，到三聯(lián)方案嶄露頭角
BRAF突變?cè)谵D(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的陽(yáng)性率約有15%。發(fā)生了BRAF突變的患者很難從常規(guī)治療方案當(dāng)中獲益，預(yù)后很差。
今年年初時(shí)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款針對(duì)BRAF突變的新聯(lián)合用藥方案。與對(duì)照組相比，新聯(lián)合用藥方案能夠?qū)RAF突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者緩解率提升到10~13倍，同時(shí)大幅度延長(zhǎng)生存期，優(yōu)勢(shì)顯著。
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新聯(lián)合用藥方案上市，緩解率最高達(dá)到13倍
2020年4月9日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了康奈菲尼（Encorafenib，Braftovi）+西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux）的聯(lián)合用藥方案，用于治療BRAF V600E突變陽(yáng)性的經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成年患者。
該批準(zhǔn)基于Ⅲ期BEACON CRC試驗(yàn)結(jié)果，納入665例BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行分組試驗(yàn)，中位隨訪(fǎng)7.8個(gè)月結(jié)果顯示，接受康奈菲尼+西妥昔單抗+binimetinib治療或康奈菲尼+西妥昔單抗治療的患者中位總生存期為9.3個(gè)月，僅接受其中一種藥物治療的對(duì)照組患者中位總生存期為5.9個(gè)月。
此外，三聯(lián)組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.3個(gè)月，整體緩解率為26%；二聯(lián)組患者分別為4.2個(gè)月和20%；對(duì)照組患者分別為1.5個(gè)月和2%。聯(lián)合用藥方案優(yōu)勢(shì)顯著。
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康奈非尼+比美替尼+西妥昔單抗：三聯(lián)方案展現(xiàn)潛力，疾病控制率88%
根據(jù)2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤虛擬世界大會(huì)上提交的最新數(shù)據(jù)，使用三聯(lián)方案一線(xiàn)治療BRAF V600突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，整體緩解率47.8%，疾病控制率88%。
至中位隨訪(fǎng)14.4個(gè)月時(shí)，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為17.2個(gè)月；患者的12、18、24個(gè)月生存率分別為6%、49%、29%。
靶向+化療：正成為治療的“頂梁柱”
隨著研究的發(fā)展，單一藥物的方案顯然已經(jīng)不再是主流。對(duì)于耐受性相對(duì)比較好的患者，多藥聯(lián)合的方案，尤其是靶向+化療的方案，是提升療效非常重要的選擇。
在這方面我們簡(jiǎn)單舉幾個(gè)比較典型的、受到國(guó)外知名專(zhuān)家認(rèn)可的化療方案。
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FOLFOXIRI+貝伐珠單抗：加一種藥物，生存期、響應(yīng)率全面提升！
Ⅲ期TRIBE試驗(yàn)證實(shí)，使用三聯(lián)化療+靶向方案即FOLFOXIRI+貝伐珠單抗，一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，在生存期、緩解率等多個(gè)方面均可取得超越二聯(lián)+靶向方案（FOLFOX/FOLFIRI+貝伐珠單抗）的效果。
其中，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期為12.0個(gè)月、第二次無(wú)進(jìn)展生存期為19.1個(gè)月、中位總生存期為27.6個(gè)月，顯著超過(guò)了FOLFOX+貝伐珠單抗序貫FOLFIRI+貝伐珠單抗的9.8個(gè)月、16.4個(gè)月、22.6個(gè)月。
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FOLFOXIRI+西妥昔單抗：挑戰(zhàn)貝伐珠單抗方案
以目前癌癥治療的發(fā)展，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗方案的療效遠(yuǎn)未達(dá)到極致，F(xiàn)OLFOXIRI+EGFR抑制劑西妥昔單抗就是一個(gè)有潛力挑戰(zhàn)其地位的新方案。
根據(jù)ASCOI大會(huì)上公開(kāi)的DEEPER（JACCRO CC-13）研究的分析結(jié)果，使用西妥昔單抗替代貝伐珠單抗，與FOLFOXIRI的三藥化療方案相聯(lián)合，反應(yīng)深度可以超越西妥昔單抗方案（左側(cè)結(jié)腸癌：60% vs 46%）；不過(guò)在疾病控制率方面，西妥昔單抗并沒(méi)有獲得非常明顯的優(yōu)勢(shì)（90.0% vs 95.4%）。
但整體來(lái)說(shuō)，這仍是一種有潛力超越或持平貝伐珠單抗方案的新手段，有一定的應(yīng)用價(jià)值。
“匯”抗癌系列
患者與新藥之間，只差這五步參加臨床試驗(yàn)前一定要了解的三件事癌癥發(fā)生率提升的原因有哪些？“第一次”診療，將決定患者最終的生存期你嘗試過(guò)這些能讓晚期癌癥患者活5年、7年的藥嗎？“治愈”還是“有效”，或者“臨床緩解”？*基因藥物匯提醒：本文中涉及的藥物及方案仍處于臨床研究階段，數(shù)據(jù)來(lái)源為已經(jīng)發(fā)表的論文或會(huì)議摘要，僅供專(zhuān)業(yè)人士參考，不能作為真實(shí)世界應(yīng)用效果的保障。新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)在醫(yī)生或?qū)I(yè)人士的指導(dǎo)下進(jìn)行，基因藥物匯不建議患者自行使用本文中涉及的任何一款藥物。
