免疫治療是腫瘤治療的一種突破性技術(shù)，明顯的延長(zhǎng)了腫瘤患者的生存期，改善了患者的生活質(zhì)量。然而這種療法只能使少數(shù)患者受益，因此研究并開(kāi)發(fā)提高免疫治療療效的方法具有重要意義。腸道菌群被認(rèn)為對(duì)腫瘤免疫治療的成功有重要的貢獻(xiàn)。研究表明，腸道菌群的存在、組成和多樣性水平直接影響患者的腫瘤治療效果，并且免疫應(yīng)答效率能通過(guò)糞菌移植或有益菌干預(yù)而改善。腸道的特征菌群與宿主腫瘤微環(huán)境樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞功能和效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的活性有顯著的相關(guān)性。這種菌群‐免疫之間的調(diào)控機(jī)制很大程度上是由腸道菌群代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸或次級(jí)膽汁酸等物質(zhì)通過(guò)配體‐受體的關(guān)系調(diào)控宿主基因表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化及活性實(shí)現(xiàn)。另外，腸道細(xì)菌還可能通過(guò)易位定植于腫瘤組織進(jìn)而刺激免疫反應(yīng)?；谶@些菌群與免疫關(guān)系的研究，可確信通過(guò)避免使用抗生素、糞菌移植和益生菌干預(yù)的方法，改善或維持健康的腸道菌群結(jié)構(gòu)，是優(yōu)化腫瘤免疫治療的有效途徑。本文綜述了腸道菌群參與調(diào)控免疫治療潛在的分子機(jī)制及相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展，為進(jìn)一步利用益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群并促進(jìn)腫瘤免疫治療效率的研究提供理論支持。
關(guān)鍵詞：腸道菌群 代謝產(chǎn)物 免疫治療
免疫治療是當(dāng)前用于科學(xué)研究和臨床治療多種惡性腫瘤的一種新方法，其中免疫檢查點(diǎn)阻斷(immune checkpoint blockade, ICB)主要是利用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)拮抗腫瘤的免疫逃逸，促進(jìn)T細(xì)胞在腫瘤組織的浸潤(rùn)，提高效應(yīng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，從而重啟和放大腫瘤‐免疫循環(huán)，實(shí)現(xiàn)腫瘤的免疫治療[1,2]。然而這一方法僅在少數(shù)患者中起到有效的治療作用，療效的差別可歸因于腫瘤的不同類型及患者的個(gè)體差異，這與患者腸道菌群組成密切相關(guān)[3]。本文綜述了腸道菌群參與調(diào)控免疫治療相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展以及潛在的分子機(jī)制，為進(jìn)一步利用益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群并促進(jìn)腫瘤免疫治療療效的研究提供理論支持。
1 腸道菌群與免疫治療的相關(guān)性
許多研究表明，腸道菌群可以深刻影響免疫治療療效[4-8]，腸道菌群的特定細(xì)菌會(huì)影響機(jī)體對(duì)化療和免疫治療的療效[9]。據(jù)報(bào)道，在皮下注射黑色素瘤和膀胱癌的小鼠中，與非雙歧桿菌治療的小鼠相比，抗PD-L1治療的反應(yīng)率與雙歧桿菌治療顯著相關(guān)，這主要是由于樹(shù)突狀細(xì)胞成熟的增強(qiáng)，從而提高了腫瘤特異性CD8 T細(xì)胞的活性[10]。
許多研究表明，在腫瘤患者臨床數(shù)據(jù)或荷瘤小鼠試驗(yàn)研究中，腸道菌群的破壞或缺失會(huì)損害基于PD‐1/ PD‐L1、CTLA‐4或CD47靶點(diǎn)的腫瘤免疫治療療效。腸道中特定菌群富集與ICB治療的免疫應(yīng)答相關(guān)（表1）。
表1
2 腸道菌群介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)的生物學(xué)機(jī)制
腸道菌群介導(dǎo)的影響腫瘤生長(zhǎng)和免疫治療效果的確切機(jī)制目前尚不清楚，目前認(rèn)為與信號(hào)傳遞有關(guān)。從胃腸道向腫瘤傳遞信號(hào)的信使，分類為微生物群或宿主衍生細(xì)胞（活的微生物或宿主免疫細(xì)胞）或分子［微生物相關(guān)的或病原體相關(guān)的分子模式(MAMPs/PAMPs)、微生物代謝物或宿主細(xì)胞因子］。當(dāng)活細(xì)菌或 MAMPs/PAMPs作為信使時(shí)，細(xì)菌遷移的過(guò)程中通過(guò)同時(shí)提供外來(lái)抗原和佐劑，進(jìn)入脾臟、淋巴結(jié)或腫瘤，進(jìn)而啟動(dòng)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。針對(duì)細(xì)菌抗原的交叉反應(yīng)性T細(xì)胞可以通過(guò)提供CD4 T細(xì)胞或CD8 細(xì)胞來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用[17]。腸道菌群能產(chǎn)生各種生物活性分子作為其代謝的副產(chǎn)物，這些代謝物可以對(duì)宿主表現(xiàn)出各種各樣的作用，其中就包括調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。短鏈脂肪酸(short‐chain fatty acids，SCFAs)是目前已知的能影響宿主免疫的最具特征性的微生物代謝物種類之一[18]，它可以影響細(xì)胞因子的產(chǎn)生[19]、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的功能及B細(xì)胞類別的轉(zhuǎn)換。在免疫治療的條件下，通過(guò)將代謝產(chǎn)物作為藥物的方法，或者通過(guò)進(jìn)行基因操作從而對(duì)治療方案進(jìn)行臨床管理，都可以觀察到微生物代謝在免疫治療過(guò)程中發(fā)揮的作用，這可能有助于制訂新的治療策略。腸道菌群對(duì)腫瘤免疫治療影響的作用方式，包括腸道菌群代謝產(chǎn)物的間接調(diào)控作用和腸道細(xì)菌易位、定植于腫瘤組織的直接作用。
2.1 腸道菌群代謝產(chǎn)物對(duì)免疫治療的作用
腸道菌群的代謝產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)其他細(xì)菌的組成和活性，也可以直接穿越腸道屏障作用于宿主，影響宿主生理、激活宿主免疫，這些物質(zhì)包括短鏈脂肪酸、吲哚丙酸、色胺和次級(jí)膽汁酸[20]。其中短鏈脂肪酸和次級(jí)膽汁酸在腸道菌群代謝產(chǎn)物與腫瘤免疫方面是重要的研究方向。
2.1.1 短鏈脂肪酸
細(xì)菌利用腸道中未消化的碳水化合物發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs，在宿主體內(nèi)起到促進(jìn)CD8 記憶T 細(xì)胞形成和誘導(dǎo)Th1、Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞[21-23]分化的作用。腫瘤微環(huán)境的Treg細(xì)胞不利于腫瘤的免疫治療，因此由腸道菌群代謝產(chǎn)生的SCFAs可通過(guò)平衡 Th 細(xì)胞和 Treg 細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)宿主的免疫平衡[24]。Nomura M等研究表明，在抗PD‐1治療中產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)的患者，其糞便中乙酸、丙酸、丁酸和戊酸的濃度以及血漿中丙酸和異戊酸的濃度均顯著升高[25]。同樣，Botticelli A等利用代謝組學(xué)技術(shù)分析了非小細(xì)胞肺癌患者在接受免疫治療前的糞便樣品，發(fā)現(xiàn)丙酸、丁酸等短鏈脂肪酸與抗PD‐1治療的長(zhǎng)期獲益有顯著的正相關(guān)性[26]。然而Coutzac C等發(fā)現(xiàn)接受抗 CTLA‐4治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的患者，治療前柔嫩梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)的富集與總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期正相關(guān)，血清中的丁酸鹽含量與療效呈負(fù)相關(guān)[27]。小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丁酸鹽抑制了抗CTLA‐4介導(dǎo)的樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，并促進(jìn)了Treg細(xì)胞分化，從而降低了免疫治療效率。盡管不同研究得到的結(jié)果不同，但SCFAs在免疫治療中發(fā)揮的免疫調(diào)節(jié)作用不容置疑，因此短鏈脂肪酸可作為腫瘤免疫治療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。
2.1.2 膽汁酸
宿主合成并分泌到小腸的膽汁酸（初級(jí)膽汁酸），95%在回腸末端被重吸收，剩余部分到達(dá)大腸后被共生的腸道細(xì)菌利用，產(chǎn)生次級(jí)膽汁酸。初級(jí)膽汁酸和次級(jí)膽汁酸可作為信號(hào)分子，靶向作用于宿主免疫細(xì)胞的膽汁酸受體，下調(diào)樹(shù)突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞的TNF‐α和IL‐12，增加巨噬細(xì)胞IL‐10的產(chǎn)生，從而破壞免疫細(xì)胞的促炎功能[28]。另外，膽汁酸還參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能。Hang S等通過(guò)對(duì)膽汁酸代謝物的篩選，發(fā)現(xiàn)在小鼠中石膽酸(lithocholic acid，LCA)可調(diào)控Th17和Treg細(xì)胞平衡[29]。Song X等同樣發(fā)現(xiàn)小鼠腸道RORγ Treg細(xì)胞的積聚與糞便中特定膽汁酸含量增加有關(guān)[30]。據(jù)研究報(bào)道，膽汁酸代謝與腫瘤的發(fā)展與治療有關(guān)。Cao H等研究表明脫氧膽酸引起的腸道失調(diào)增加了結(jié)直腸癌的發(fā)展[31]。盡管膽汁酸及其受體在腫瘤的免疫治療領(lǐng)域尚缺乏足夠的證據(jù)，但仍可以認(rèn)為腸道菌群調(diào)控的膽汁酸代謝與腫瘤免疫之間存在聯(lián)系[32]。
2.1.3 其他腸道菌群代謝物
研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群產(chǎn)生的代謝物肌苷在免疫治療中能夠增強(qiáng)宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)[33]。該研究團(tuán)隊(duì)在抗PD‐L1和抗CTLA‐4治療有效的小鼠腫瘤組織中培養(yǎng)到7種特異細(xì)菌，然后將這7種細(xì)菌分別灌胃于待接受免疫治療的荷瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)約氏乳桿菌(Lactobacillus johnsonii)和歐陸森氏菌(Olsenella)可增強(qiáng)抗 CTLA‐4 療效，假長(zhǎng)雙歧桿菌(Bifidobacterium pseudolongum)對(duì)抗CTLA‐4和抗PD‐L1治療均有促進(jìn)作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，B. pseudolongum既沒(méi)有經(jīng)腸道易位至腫瘤組織，也不能獨(dú)自起到抗腫瘤的作用，而是促進(jìn)了Th1細(xì)胞的分化，結(jié)合抗CTLA‐4可以進(jìn)一步激活Th1細(xì)胞。其作用機(jī)制是B. pseudolongum產(chǎn)生的代謝物肌苷經(jīng)消化道進(jìn)入血液循環(huán)，與靶細(xì)胞的肌苷受體結(jié)合后調(diào)控Th1的分化。當(dāng)IFN‐γ存在時(shí)，肌苷會(huì)明顯促進(jìn)初始T細(xì)胞向Th1分化，而抗CTLA‐4能夠增強(qiáng)CD4 T細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞IFN‐γ的產(chǎn)生。
細(xì)菌代謝產(chǎn)物的類型、劑量等因素的變化，會(huì)改變宿主的免疫平衡。因此，糞便或血液的代謝物分子可作為識(shí)別早期進(jìn)展患者和長(zhǎng)期應(yīng)答患者的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。
2.2 細(xì)菌在腫瘤的易位
如果說(shuō)腸道菌群產(chǎn)生的代謝物對(duì)免疫治療是間接調(diào)控作用，那么細(xì)菌從腸道易位至腫瘤激活抗腫瘤反應(yīng)被認(rèn)為是腸道菌群對(duì)腫瘤免疫的直接影響。盡管腫瘤中是否存在細(xì)菌這一話題備受爭(zhēng)議，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心及以色列魏茨曼科學(xué)研究院的研究團(tuán)隊(duì)先后提供了患者腫瘤組織的石蠟切塊中存在微生物的有力證據(jù)[32, 34]。這兩項(xiàng)研究采用極為嚴(yán)格的無(wú)菌操作條件和大量的對(duì)照試驗(yàn)來(lái)排除外源細(xì)菌的污染，發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)細(xì)菌主要存在于腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞內(nèi)，且微生物組成特征和多樣性與腫瘤類型、患者生存期以及免疫治療反應(yīng)有相關(guān)性。目前已有組織和腫瘤內(nèi)的細(xì)菌是從腸道遷移而來(lái)的相關(guān)證據(jù)。在宿主處于炎癥損傷的情況下，腸道細(xì)菌能夠突破腸屏障進(jìn)入次級(jí)淋巴器官進(jìn)而遷移至其他遠(yuǎn)端組織[35, 36]。在腫瘤免疫治療中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠引起腸道炎癥，產(chǎn)生腸道炎癥的患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)更強(qiáng)，可能歸因于免疫治療使腸上皮淋巴細(xì)胞激活所致[37]。雖然遷移出腸道的細(xì)菌通過(guò)何種途徑易位至腫瘤或其他組織的機(jī)制尚不明確，但研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射的細(xì)菌會(huì)在腫瘤中聚集，腫瘤內(nèi)血管的滲漏使細(xì)菌在腫瘤組織定植也是可以預(yù)期的[38]。Routy B等對(duì)小鼠進(jìn)行A. muciniphila灌胃和抗PD‐1處理后，在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染引起的肉芽腫，說(shuō)明存在腸道細(xì)菌易位至腫瘤的可能性[39]。進(jìn)入腫瘤的細(xì)菌能夠激活固有的免疫途徑，通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞作用促進(jìn)免疫細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)，啟動(dòng)或增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[40]。
3 腫瘤免疫治療相關(guān)的腸道菌群
3.1 阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）
阿克曼菌屬于疣微菌門(mén) (Verrucomicrobia)，占腸道菌群的0.01%~4%[41]，Reunane研究發(fā)現(xiàn)體外條件下阿克曼菌能夠粘附結(jié)腸細(xì)胞株(HT-29和Caco2)，加強(qiáng)腸道屏障[42]。Routy等比較接受抗PD-1免疫治療的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和腎細(xì)胞癌(RCC)患者的腸道菌群，應(yīng)答者糞便中阿克曼菌水平顯著高于無(wú)應(yīng)答者(P=0.007)[43]。分別移植應(yīng)答者與無(wú)應(yīng)答者糞便給無(wú)菌或抗生素處理過(guò)的小鼠，移植應(yīng)答者糞便小鼠可顯現(xiàn)免疫治療的抗腫瘤效果，移植無(wú)應(yīng)答者糞便小鼠則不能顯現(xiàn)抗腫瘤效果，口服阿克曼菌后可加強(qiáng)PD-1抑制劑的抗腫瘤效果。最新的一項(xiàng)研究中，Zheng等納入8例肝細(xì)胞癌(HCC)患者，在索拉非尼進(jìn)展后使用PD-1抑制劑治療，在每次治療前收集患者糞便標(biāo)本直至疾病進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)免疫治療應(yīng)答者(n=3)比無(wú)應(yīng)答者(n=5)腸道菌群物種多樣性豐富，阿克曼菌和瘤胃球菌科豐度更高[44]。以上研究提示我們免疫治療應(yīng)答者與無(wú)應(yīng)答者腸道菌群中阿克曼菌豐度存在顯著差異，推測(cè)阿克曼菌可能有利于腫瘤的免疫治療。
3.2 雙歧桿菌(Bifidobacterium)
雙歧桿菌屬于放線菌門(mén)雙歧桿菌科，占腸道微生物群的5%。Sivan等通過(guò)比較不同小鼠黑色素瘤生長(zhǎng)情況，發(fā)現(xiàn)抗腫瘤作用的差異與腸道菌群不相同有關(guān)，通過(guò)16S核糖體RNA測(cè)序確定雙歧桿菌與抗腫瘤作用有關(guān)[45]。研究者給無(wú)雙歧桿菌的荷瘤小鼠灌胃短雙歧桿菌或長(zhǎng)雙歧桿菌，可有效抑制黑色素瘤的生長(zhǎng)，恢復(fù)抗黑色素瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答和免疫監(jiān)測(cè)；單用雙歧桿菌可觀察到其對(duì)腫瘤的抑制作用，與PD-1抑制劑聯(lián)合治療幾乎完全抑制了腫瘤的生長(zhǎng)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)荷瘤小鼠抗PD-1治療后，雙歧桿菌促進(jìn)腫瘤內(nèi)樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟與T細(xì)胞增殖。Matson等收集42例PD-1抑制劑治療前轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的糞便標(biāo)本，檢測(cè)腸道菌群組成與治療效果之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)應(yīng)答者中長(zhǎng)雙歧桿菌、產(chǎn)氣柯林斯菌和糞腸球菌(Enterococcus faecium)豐度更高，在無(wú)應(yīng)答者中卵形瘤胃球菌(Ruminococcus obeum)和氏菌屬(Roseburia inalis)豐度較高，表明雙歧桿菌可能具有抗腫瘤作用[46]。Jin等納入37例接受納武利尤單抗治療的晚期 NSCLC患者，分別在治療前、療效評(píng)估時(shí)以及疾病進(jìn)展時(shí)采集糞便，應(yīng)用16S核糖體RNA測(cè)序測(cè)定腸道菌群，發(fā)現(xiàn)應(yīng)答者體內(nèi)長(zhǎng)雙歧桿菌、阿利斯貝斯屬(Alistipes putredinis)以及普氏菌(Prevotella copri)豐度高，無(wú)應(yīng)答者瘤胃球菌屬豐度高[47]?，F(xiàn)有研究初步發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌在免疫治療應(yīng)答者體內(nèi)豐度更高。作為常見(jiàn)的益生菌，雙歧桿菌某些菌株已廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥等方面。因此有望通過(guò)含益生菌的膳食干預(yù)定向改變腸道菌群，使有益菌群富集，以期提高腫瘤免疫治療療效[48]。
3.3 乳酸菌(Lactobacillus)
乳酸菌屬厚壁菌門(mén)乳酸菌科，發(fā)酵糖類后主要產(chǎn)物為乳酸。Wang等聯(lián)合應(yīng)用抗CTLA-4和抗PD-1抗體治療誘發(fā)結(jié)腸炎小鼠模型，行糞便微生物測(cè)序發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性結(jié)腸炎的小鼠腸道菌群中乳酸菌的豐度明顯降低[49]。通過(guò)口服羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)可以減輕免疫治療引起的結(jié)腸炎，有效抑制結(jié)腸炎的發(fā)生和發(fā)展。Katayama等納入了17 例晚期 NSCLC患者，采用16S核糖體 RNA測(cè)序法對(duì)接受免疫治療期間的患者糞便標(biāo)本進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌(Lactobacillus)和梭狀芽孢桿菌(Clostridium)豐富的患者接受免疫治療后的治療失敗時(shí)間(time-to-treatment failure，TTF)往往比豐度較低的患者更長(zhǎng)[50]。以上研究結(jié)果提示，乳酸菌與腫瘤患者免疫治療的療效及不良反應(yīng)存在聯(lián)系，可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道內(nèi)乳酸菌的豐度，起到增效減毒的作用。
3.4 糞桿菌屬(Faecalibacterium)與擬桿菌屬(Bacteroides)
糞桿菌屬屬于厚壁菌門(mén)梭狀芽胞桿菌綱瘤胃球菌科，占腸道微生物群的5%。Gopalakrishnan等收集112例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者PD-1抑制劑治療前后糞便樣本，發(fā)現(xiàn)應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者腸道微生物組成和多樣性存在顯著差異，應(yīng)答者的菌群多樣性高于無(wú)應(yīng)答者，多樣性高的患者比多樣性低的患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)顯著延長(zhǎng)[51]。應(yīng)答者糞便中富含糞桿菌屬、瘤胃球菌，而無(wú)應(yīng)答者糞便中富含擬桿菌屬。Chaput等研究26例經(jīng)伊匹木單抗治療的惡性黑色素瘤患者，基線和每次治療前使用6S rRNA 基因測(cè)序評(píng)估糞便微生物群組成，發(fā)現(xiàn)與基線菌群以擬桿菌為主的患者相比，基線菌群糞桿菌屬和其他厚壁菌門(mén) (Firmicutes)富集的患者無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)更長(zhǎng)(P=0.0039)，總生存期更長(zhǎng)(P=0.051)，且結(jié)腸炎的發(fā)生率更高，反之在抗腫瘤療效較差且無(wú)結(jié)腸炎的患者中，擬桿菌豐度高[52]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)擬桿菌與伊匹木單抗的療效相關(guān)，Vétizou等發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)抗生素處理或無(wú)菌的荷瘤小鼠對(duì)伊匹木單抗不應(yīng)答，給小鼠灌胃脆弱擬桿菌(B. fragilis)可恢復(fù)對(duì)伊匹木單抗的應(yīng)答[53]。
4 未來(lái)潛在的臨床應(yīng)用
4.1微生物群作為預(yù)后生物標(biāo)志物的應(yīng)用
評(píng)估腸道微生物群作為對(duì)免疫治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物可以提高治療選擇的準(zhǔn)確性，腸道中的細(xì)菌多樣性越高，治療中對(duì)免疫治療的反應(yīng)率就越高[54]。在治療前進(jìn)行糞便DNA測(cè)序，通過(guò)量化群落豐度和公認(rèn)的“有益”或“有害”細(xì)菌的相對(duì)比例，可預(yù)測(cè)治療結(jié)果，并有助于治療決策和方案的制訂。未來(lái)，微生物組的組成可能與腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷結(jié)合在一起作為一個(gè)參數(shù)，用于預(yù)測(cè)特定的免疫治療方案的療效。
4.2 調(diào)節(jié)微生物群組成和功能的治療干預(yù)
特定的腸道菌群可能提高免疫治療的療效，其中一種方法是糞便微生物群移植。糞便標(biāo)本可以從抗PD-1應(yīng)答者提取，然后通過(guò)內(nèi)鏡移植或口服的方法將菌群移植到抗PD-1治療抵抗患者體內(nèi)。另一種方法是將有益菌或具有免疫增強(qiáng)效應(yīng)的細(xì)菌制備成益生菌，作為免疫治療的佐劑使用。一旦確定了有益作用的分子機(jī)制，就可以利用對(duì)所選細(xì)菌進(jìn)行基因操作來(lái)最大限度地發(fā)揮其有益的作用。此外，如果能夠鑒定出細(xì)菌的代謝途徑及可以提高免疫治療效果的代謝產(chǎn)物，則可以將一些小分子作為候選的免疫增強(qiáng)藥物來(lái)進(jìn)行測(cè)試。
5 總結(jié)
腫瘤的免疫治療效果受到腸道菌群的影響，宿主腸道菌群的結(jié)構(gòu)抑制或促進(jìn)免疫治療的免疫應(yīng)答，因此腸道菌群的檢測(cè)和調(diào)節(jié)可作為免疫治療的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物和治療策略。腸道細(xì)菌能夠增加樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞，促進(jìn)T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)，提高宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)。細(xì)菌的代謝產(chǎn)物能通過(guò)配體‐受體的關(guān)系調(diào)控宿主基因表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化及活性。因此，通過(guò)糞菌移植改變患者腸道菌群組成，能為受體患者提供更加完整的菌群結(jié)構(gòu)。相比之下，食品乃至藥品類的微生物制劑更容易被人們接受。因此，開(kāi)發(fā)有效促進(jìn)免疫治療療效的功能益生菌，特別是開(kāi)發(fā)具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的益生菌菌株產(chǎn)品，在科學(xué)研究和生物治療領(lǐng)域都具有重要的意義。
作者：趙健，陳駿
專家簡(jiǎn)介
大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胸部腫瘤1科主任
美國(guó)Mayo Clinic(梅奧醫(yī)院)高級(jí)訪問(wèn)學(xué)者
澳大利亞University of Western Australia（西澳大學(xué)）高級(jí)訪問(wèn)學(xué)者
國(guó)際癌癥支持治療學(xué)會(huì)(MASCC)會(huì)員
國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)會(huì)員
中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)分子腫瘤與免疫治療專業(yè)委員會(huì)副主任委員
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)科普分會(huì)腫瘤科普專業(yè)委員會(huì)副主任委員
中國(guó)肺癌防治聯(lián)盟液體活檢專業(yè)委員會(huì)副主任委員
中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)療分會(huì)常務(wù)委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)委員
遼寧省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤靶向治療專業(yè)委員會(huì)副主任委員
遼寧省抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員
遼寧省免疫學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)副主任委員
中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志、中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)雜志編委, 中國(guó)肺癌雜志、 Journal of Thoracic Oncology、European Journal of Cancer、Plos One、Journal of Cancer Research and Clinical Oncology等雜志審稿專家。
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