[用藥知識] 劇毒類中藥的臨床應用
毒劇中藥的發(fā)掘乃至應用, 已有幾千年的歷史, 但就其發(fā)展速度來看, 卻是緩慢的, 且多是限于品種數量的增加及使用方法的改進, 而更深入細致科學的研究卻未能深入展開。20世紀80年代以來, 隨著分子生物學細胞生物學?發(fā)育生物學?神經科學及免疫學等前沿學科的蓬勃發(fā)展, 基因與蛋白質技術, 先進的儀器分析手段及生物信息學進入生物醫(yī)學研究的各個領域, 藥物毒理學經歷了研究思路和觀念?技術和手段，策略和方法的巨大改變, 得到極大的豐富和發(fā)展?早在公元1541年, 瑞士的paracelsus就指出“所有的物質都是毒物, 沒有不是毒物的物質,只是劑量區(qū)別它是毒物還是藥物”。中藥炮制和配伍是中醫(yī)藥的用藥特色, 毒劇中藥常采用炮制與配伍用之于臨床。炮制的主要目的之一就是降低或消除毒性,改變藥性，通過炮制可使毒性成分減少，毒性物質分解或轉化。合理的配伍, 不但可以減少毒劇中藥毒性, 還可以提高療效?如附子配伍的現代研究, 從理論上探討了附子與白芍配伍的作用, 并就二藥對急性心肌缺血大鼠心電圖t波的變化, 應激性心肌缺血大鼠的血液粘度?血小板聚集率?血漿camp與cgmp的影響進行初步的實驗研究?還有文章探析四逆湯中附子?甘草配伍意義?從一定角度講, 炮制和配伍能控制毒劇中藥的劑量, 但是這種控制方式多數從“宏觀的,體外的角度”來考慮?因為傳統方法對毒劇中藥炮制“度”的掌握, 多數是通過毒劇中藥在炮制過程中的形狀?顏色等外觀變化特征來判斷的, 這種控制方式方便?簡單?直接, 但經驗性很強?因此有時僅靠傳統方法控制, 很難做到安全用藥; 極少數有含量限度控制, 但也不能充分說明在體內的代謝情況?
從建國以來大量的毒劇中藥研究的結果表明, 許多藥物的化學成分, 既是該藥的有效成分, 又是有毒成分, 既表現較強的有益的藥理作用, 又不可避免地造成了對機體的毒性反應, 這種既有藥理作用, 又有毒理作用的雙重性, 形成了毒劇中藥的研究特點?而造成雙重性的重要原因是治療量與中毒量接近或尚不明確?毒劇中藥的中毒原因主要有: (1)因未經炮制?如南星?川烏?半夏?附子, 多須加工炮制后使用, 否則易引起中毒?(2)劑量過大?藥性峻烈, 治療量與中毒量甚為接近的中藥, 如草烏?斑蝥?蟾酥?砒石等, 如處方量過大, 易出現中毒?(3)藥不對證?藥效與毒性之間沒有嚴格的界線, 同是一種藥物( 如附子) 用之得當, 可以治病, 用之不當, 則反致中毒?(4)配伍不當?如有報道34例附子或烏頭中毒病例中有6例是附子與麻黃配伍, 選其中4例將麻黃去掉, 用原量而未發(fā)生中毒癥狀?(5)體質因素?人體對毒物的反應, 常因個體差異而有極大的不同?(6)長期服用?有些中藥有一定蓄積性, 長期服用可致蓄積中毒?由此可見, 在毒劇中藥的正確炮制和合理配伍的基礎上, 其劑量控制是關鍵環(huán)節(jié)?尤其是對毒劇中藥中既是有效成分, 又是毒性成分且服用時間較長, 如一些慢性疑難病如類風濕性關節(jié)炎?慢性腎炎?尿毒癥?慢性肝炎?肝硬化?惡性腫瘤等, 特別是對一些頑癥采用所謂“以毒攻毒”的中藥治療, 由于患者需長時間服用, 因而不可避免地增加藥物的毒性?如何控制毒劇中藥的劑量, 怎樣科學地?有效地控制毒劇中藥的劑量, 控制什么劑量(體內或體外) 是亟待解決的問題?長期以來, 臨床用藥都是將劑量與藥理作用強度直接相聯系?近代隨著藥物體內過程研究的深入和現代微量分析技術的應用, 進一步洞察了藥物在體內的作用規(guī)律, 弄清了藥物的藥理作用強度取決于血藥濃度, 而不完全取決于劑量, 是由于藥物進入體內后至產生一定血藥濃度, 其間要經歷吸收?分布?代謝和排泄等速度過程?理想的臨床用藥給藥方案應使血藥濃度維持在有效范圍內?因此, 擬通過控制毒劇中藥的毒性成分在體內的血藥濃度,從而使血藥濃度穩(wěn)定在治療的有效水平, 避免峰谷現象, 同時考慮生物等效性?重在考察: (1) 在毒劇中藥物質基礎不是“完全”清楚的情況下, 以毒性中藥指標成分如何來標記其體內血藥濃度;(2) 如何維持或控制安全?有效的體內血藥濃度-借助于現代制藥技術給藥系統研究和藥物體內研究手段, 來解決毒劇中藥的微觀體內劑量控制?
綜上所述, 通過毒劇中藥劑量控制的方法研究, 可以為毒劇中藥及其制劑的應用奠定基礎?
毒性中藥是毒性劇烈,治療量與中毒量相近,使用不當會致人中毒或死亡的一類中藥?毒性是反映藥物安全程度的性能,毒性對人體具有傷害性,會造成臟腑組織損害,能使身體發(fā)生嚴重病理變化而引起功能障礙,甚至死亡,必須充分認識,合理使用?常見毒性中藥的品種是根據《中國藥典》2005年版的記載品種,按照毒性大小和藥用類別?藥用部位的異同進行分類,這對于提高醫(yī)務工作者對毒性中藥的認識,對毒性中藥的鑒定,和在臨床上安全有效地使用含毒中藥,具有重要的參考意義?
一、毒性中藥的分類
1、按毒性大小分為大毒、有毒、小毒3 類。
所謂毒性, 是指藥物作用機體后, 由于藥物或其他物質引起的機體損害的能力, 通常根據毒性的大小或高低來分類。2005年版《中國藥典》(一部) 對有毒中藥進行記載, 列出了有毒的中藥材?，F代出版的《有毒中藥大辭典》和《毒性本草》均對毒性中藥有詳細的闡述, 按照現代藥學的毒性分類, 可將毒性中藥分為“大毒”、“中毒”、“小毒”三級。大毒的藥物毒性劇烈, 一般宜內服, 若要內服生品劑量很小, 其有效量與中毒量接近, 超量或使用不當容易損傷身體; 中毒的藥物毒性較大, 治療量與中毒量比較接近,超過劑量可致嚴重的毒性反應, 甚至死亡; 小毒的藥物有一定的毒性, 中毒量與治療量差距較大, 但劑量過大或長時間用藥也會發(fā)生毒副作用。
1.1大毒大毒是毒性劇烈,治療量與中毒量相近,容易致人中毒或死亡的中藥?如馬錢子?天仙子?川烏?草烏?巴豆?鬧羊花?斑蝥?紅粉等?
1.2中毒有毒是毒性較強,應注意控制使用劑量,使用不當會使人中毒或死亡的中藥?如:洋金花?芫花?甘遂?京大戟?輕粉?雄黃?附子?白附子?千金子?牽牛子?干漆?木鱉子?蟾酥?全蝎?蜈蚣?蘄蛇?朱砂?硫黃?天南星?半夏?商陸?山豆根?常山?罌粟殼?香加皮?土荊皮?苦楝皮?蒼耳子?白果?仙茅?華山參?兩頭尖?金錢白花蛇等?
1.3小毒 小毒是含毒成分較少,若長期使用或超劑量使用會致人中毒的中藥?如:紅大戟?水蛭?急性子?鴉膽子?蛇床子?川楝子?蒺藜?南鶴虱?鶴虱子?苦杏仁?丁公藤?九里香?艾葉?吳茱萸?錦馬貫眾?重樓?北豆根?土鱉蟲?地楓皮?兩面針?苦木?豬牙皂等?
中藥毒性分級
指標 大毒 中毒 小毒
中毒癥狀 十分嚴重 嚴重 一般副反應
肝臟損害 重要臟器 重要臟器 偶見臟器損害
用量較大時 死亡 死亡 不易死亡
ld50 (灌胃小鼠) <5 g/kg 5~15 g/kg 18~50 g/kg
有效量與中毒量距離 十分接近 較遠 很遠
成人1次口服中毒量 <3 g 3~12 g 13~20 g
中毒潛伏期 < 10 min 10~30 min > 30 min或積蓄
代表的藥物 砒石?斑蝥?狼毒?生川烏?巴豆霜 制川烏?熟附子?常山?制草烏 枝花頭?艾葉?山豆根?細辛
2、按藥用類別分類
毒性中藥來原分布較廣,包括植物類中藥、動物類中藥、礦物類中藥及加工品等。植物類分布較多,礦物類毒性較強。
其分類如下:
2.1植物類
2.1.1根莖類:川烏、草烏、甘遂、半夏、紅大戟、京大戟、天南星、附子、白附子、重樓、商陸、錦馬貫眾、北豆根、山豆根、丁公藤、九里香、仙茅、華山參、兩頭尖、兩面針、常山。
2.1.2花類:洋金花、鬧羊花、芫花。
2.1.3葉類:艾葉、苦木。
2.1.4皮類:香加皮、苦楝皮、土荊皮、地楓皮。
2.1.5果實種子類:馬錢子、千金子、天仙子、木鱉子、牽牛子、急性子、鴉膽子、蒼耳子、鶴虱子、苦杏仁、南鶴虱、鶴虱、蛇床子、豬牙皂、罌粟殼、蒺藜、巴豆、白果、吳茱萸、苦杏仁、川楝子。
2.2動物類:蟾酥、水蛭、全蝎、土鱉蟲、斑蝥、蜈蚣、蘄蛇、金錢白花蛇。
2.3礦物類:紅粉、輕粉、雄黃、硫磺、朱砂。
2.4其他類:干漆(加工品) 。
二、毒性中藥的不良反應
藥品是指用于預防、診斷、治療人體疾病，有目的地調節(jié)人體的生理機能，并規(guī)定其適應證、用法和用量的物質。任何藥物都存在著兩重性，一方面具有預防、診斷、治療疾病的作用，另一方面又存在不良反應，中藥也不例外。中藥的不良反應，是指在預防、診斷、治療疾病或調節(jié)生理功能的過程中，機體接受正常劑量的藥物時所出現的有任何傷害的、與用藥目的無關的反應，包括副作用、毒性作用、后遺效應、過敏反應、繼發(fā)反應、特異性遺傳因素等。引發(fā)不良反應的藥物，既可以是中藥飲片，也可以是中成藥。
中藥不良反應是指中藥(包括中草藥、中藥飲片)及其制劑(中成藥)在正常用法用量的情況下，產生的除治療作用以外的非預期且有害于機體的反應，從廣義上講，通常也把由于藥品質量問題或用藥不當所引起的有害反應包含在內。由于中藥的品種繁多，來源廣泛，制劑種類復雜，給藥途徑多樣，因而中藥不良反應的表現形式也各不相同，但根據其I臨床表
現及機理大致可分以下幾種類型。
1.毒性反應毒性反應, 指的是用藥后引起的人體生理?生化方面的變化和臟器的損害, 中藥毒性反應包括急性或慢性中毒?致癌致畸和墮胎等?據報道, 蜈蚣?附子?雄黃?半夏?苦參等中藥, 嚴重影響孕婦的胎兒的生長發(fā)育, 具有致畸的毒副反應?
2.副作用副作用, 藥物防治某些疾病的同時, 伴隨著其治療作用出現的其他不期望的?有害的藥物作用?如治療瘧疾時用的常山, 但治療過程時, 會有涌吐的作用, 涌吐作用就是副作用?
3.過敏反應過敏反應,為中藥常見的不良反應, 此反應與患者本身的體質有密切的關系?近年來, 中藥過敏反應的發(fā)生率不斷上升, 主要表現皮膚瘙癢?藥疹?胸悶等, 重則過敏休克, 甚至危及生命?國家中醫(yī)藥管理局緊急停用的魚腥草注射液, 就反映了中藥(毒藥)的過敏反應, 在臨床的用藥中必須引起我們的認真對待?
4.藥物依賴性藥物依賴性, 眾所周知, 中藥罌粟殼長期使用,由于含有嗎啡因等成癮成分, 容易導致藥物的依賴性?在中藥毒副反應的研究中,有番瀉葉?大黃片引起藥源性便秘等問題, 因此, 劇毒和麻醉性的中藥材國家有嚴格的管理規(guī)定, 控制其使用的劑量和時間連續(xù)性?
5.中藥的毒性
國務院令第23號頒布的《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中規(guī)定：醫(yī)療用毒性藥品，系指毒性劇烈。治療劑量與中毒劑量相近，使用不當會致人中毒或死亡的藥品。中藥的毒性與其所含的毒性生物堿，有毒苷類，有毒植物蛋白及毒素有關。常表現在以下幾個方面的中毒反應：
5.1呼吸系統黃藥子、雷公藤、烏頭等可引起咳嗽、哮喘、呼吸急促、呼吸困難、紫紺、急性肺水腫，呼吸衰竭等。
5.2循環(huán)系統如雷公藤、蟾酥、山豆根、烏頭類、人參、斑蝥等可引起心悸、胸悶、面色蒼白、四肢厥冷、心率減慢或增快、心律不齊、心音低沉或減弱、傳導阻滯，房顫等。
5.3消化系統雷公藤、蟾酥、枇杷葉、益母草、山慈菇、洋金花等可引起食欲不振、口苦惡心、腹瀉、便秘、黑便、黃疸、肝脾腫大、肝臟損傷以及中毒性肝炎等。
5.4泌尿系統關木通、廣防己、斑蝥、雷公藤、山豆根等可引起尿頻、尿急、尿少、尿閉、排尿困難或尿道灼熱、尿毒癥、急性腎衰等。
5.5血液系統天花粉、狼毒、洋金花、斑蝥等可引起白細胞、粒細胞減少，過敏性紫癜，再障，彌散性血管凝血、嚴鶯者可引起死亡。
5.6神經系統洋金花、雷公藤、蟾酥、烏頭、蓖麻子等可引起頭暈、口麻、瞳孔放大或縮小、對光反應遲鈍或消失，嚴重者可出現煩躁不安，意識模糊。語言不清或障礙，昏迷甚至死亡。
6.中藥的不良反應
中藥可能會出現的不良反應涉及很多系統，包括：
6.1呼吸系統主要癥狀是呼吸困難，急性肺水腫，呼吸衰竭等。
6.2循環(huán)系統主要癥狀是心悸，胸悶，面色蒼白，四肢發(fā)冷，血壓下降或升高，心電圖改變等。
6.3消化系統主要癥狀是惡心，嘔吐，食欲不振，腹瀉，肝損等。
6.4泌尿系統主要癥狀是排尿困難或尿道灼痛，尿毒癥，急性腎衰。
6.5血液系統主要癥狀是白細胞減少，過敏性紫癜，再障等。
6.6神經系統主要癥狀是口唇或肢麻，瞳孔縮小或擴大，嚴蕈者可見抽搐，昏迷等。
7.中藥毒性及不良反應原因分析
通過對中藥的毒性和中藥不良反應的研究和分析，引起中藥中毒和中藥不良反應的主要原因如下：（1）毒性中藥含有有毒成分。（2）服用過量。（3）用藥時間長。（4）辨證用藥不當。（5）產地與來源。（6）炮制方法。（7）中藥煎煮不當。（8）誤服誤用。（9）保管不善。（10）配伍不當。（11）質量不合格。（12）金屬含量超標。（13）濫用中藥。
8.減少中藥毒性及不良反應對策
對于中藥的毒性和中藥的不良反應，應是我們每個藥學工作者高度重視的大問題。怎樣才能做到積極防范，降低中藥的毒性和中藥的不良反應呢。①改變傳統觀點，制止對中藥無毒副作用的夸大宣傳，正確認識中藥的毒性和中藥的不良反應。提高人民群眾對中藥的正確認識。②盡快制定和完善中藥飲片和中成藥的安全性質量標準及農藥殘留量，重金屬，霉菌，
毒索及其各種有害物質的限量標準。③辨證用藥，嚴格掌握中藥的功能主治。④按照病情決定用量。⑤勿長期用藥，避免蓄積中毒。⑥加強對毒性中藥的監(jiān)測管理，加強用藥的監(jiān)護。⑦藥品避免用于不適宜人群。⑧合理配伍，中醫(yī)用藥不同于西藥，講究辨證，配伍，注意配
伍禁忌。⑨提倡口服給藥，中藥不良反應中中藥注射劑所占的比重很大，所以大力提倡口服用藥。
三、毒性中藥在臨床上的應用
1.通過炮制應用對毒性中藥進行適宜的炮制是消除或降低中藥毒性的主要方法?如巴豆有大毒, 含脂肪油40%-60%, 有服用巴豆油20滴而死亡者?所含的巴豆毒素能溶解紅細胞, 使局部細胞壞死?經制霜后,可使巴豆油的含量降至18%-20%, 避免腸內析出巴豆酸, 而消除其劇烈瀉下作用,能使巴豆毒素喪失毒性, 從而保證臨床應用?馬錢子有大毒, 含士的寧1.2%-2.2%?成人服5-10g即可發(fā)生中毒現象, 服30g可致死亡?有服馬錢子7粒中毒致死的病例?所含士的寧能使嚼肌?頸肌抽搐, 咽下困難, 伸肌?屈肌極度收縮, 出現強直性驚厥?經砂燙炮制后, 士的寧含量降至0.78%-0.82%并除去其絨毛對人咽喉的刺激作用, 從而達到安全用藥?據對54種劇毒中藥的統計表明, 42.6%的品種需通過炮制后在臨床上使用?作為中藥傳統的制藥技術,中藥炮制受到歷代醫(yī)家的高度重視?通過炮制解除或降低毒性藥物的毒副作用,使得中藥臨床應用更加安全?有效,是中醫(yī)藥理論重要內容和中醫(yī)藥魅力所在?針對不同的毒性成分?中毒機制,具有不同的制毒原理和炮制方法?現以炮制去毒的具體方法為綱,結合具體的藥物,將毒性中藥的炮制研究作一概述?
1.1 凈制降毒 凈制降毒是指藥物在凈選加工過程中,通過除去含有毒性成分的非藥用部位或毒性雜質,以降低毒副作用的方法?此類方法主要適用于一些動物或昆蟲類毒性中藥?如斑蝥?青娘蟲?蘄蛇等,通過除去有毒的頭尾或足翅及毒性雜質,以達到除去有毒成分的目的?
1.2 水飛降毒 水飛法解毒就是利用中藥毒性成分溶于水,而有效成分不溶于水的特點,將藥物加水反復研磨,從而達到降毒的目的?該法適用于一些不溶于水的礦物藥?如朱砂,主要含硫化汞(hgs) ,雜質主要是游離汞和可溶性汞鹽,后者毒性極大,為朱砂中的主要毒性成分?研磨水飛法可降低可溶性汞鹽含量而使朱砂毒性減小?
1.3 炒制降毒 炒法降毒是指將藥物加熱炒制,破壞其毒性成分結構的炮制方法?比如蒼耳子有毒,通過加熱處理,如炒焦?炒炭后,破壞了毒性蛋白的結構,使毒性成分不能溶出,從
而降低了蒼耳子的毒性?
1.4 煨制降毒 煨法降毒是指將毒性中藥置于加熱的滑石粉或麥麩中,以除去藥物中的部分揮發(fā)性及刺激性成分,從而降低毒副作用?如水蛭,主要毒性成分是水蛭素(hirudin),能阻止凝血酶對凝血因子Ⅰ的作用,阻礙血液凝固?水蛭素是一種多肽,遇熱或遇稀酸易被破壞?用滑石粉炒使水蛭整體均勻受熱,破壞水蛭素而降低其毒性?
1.5 煅制降毒 煅制降毒是指將毒性藥物直接放于耐火容器內煅燒,破壞毒性成分,從而達到降毒的目的?如干漆不宜生用?干漆中含漆酚50%~60%,最高達80% ,可導致過敏性皮炎?近年發(fā)現,生漆中尚含一種漆敏內酯,具有刺激性和毒性,經加熱煅制后可降低毒性和刺激性。
1.6 砂燙降毒 砂燙法降毒主要針對劇毒中藥馬錢子而言?馬錢子主含生物堿,其中以番木鱉堿(即士的寧)和馬錢子堿為多,既是有效成分,亦是毒性成分?砂燙后,藥效低?毒性大的馬錢子堿大量破壞損失,而藥效顯著?毒性較小的士的寧僅部分破壞,同時生成異馬錢子堿?異士的寧堿等毒性小的生物堿?
1.7 煮制降毒 水火共制降毒法是指用水和火共同來炮制藥物,使藥物的毒性降低或消除的炮制方法?其中煮制降毒是將藥物放入適宜容器內,加適量水長時間同煮,以除降毒性的炮制方法?如采用蒸?煮法炮制烏頭可降低毒性?
1.8 去油制霜降毒 制霜降毒法是指油脂含量較多的毒性中藥,經壓榨除降毒性油脂而成松散粉末的炮制方法?如巴豆在采用蒸法去油制霜過程中,高溫可使毒性蛋白變性,毒性減弱,巴豆油則由原先的40%~60%降為18% ~20% ,從而達到降毒保效的目的?
1.9 輔料降毒 輔料解毒是在藥物中加入輔料共同處理,利用輔料來吸附?分解?結合藥物的毒性成分,使之不被人體吸收或減少吸收,從而降低藥物的毒性?包括明礬制毒,甘草制毒,豆腐制毒,醋制制毒?如豆腐為一種堿性的凝固蛋白,能溶解部分有毒的酸性樹脂,此外,豆腐經加熱蒸煮后呈蜂窩狀,有較大的表面積,具有良好的吸附作用,從而吸附毒性物質,使毒性降低,常用于藤黃?硫黃的制毒?硫黃主含硫,尚含多種無機元素,特別是含砷?鉛等有害物質,經豆腐制后有害物質含量顯著降低?
2.通過配伍應用用中藥配伍原理,對毒性中藥加以制約, 達到降低或消除毒性的目的?如生半夏有大毒, 毒性成分尚不清楚?曾有報導4例誤食生半夏0.1-0.2g?1.4g?1.8?2.4g
而引起中毒者, 表現為口腔及咽喉部粘膜的燒灼感, 如麻辣味?胃部不適?惡心及胸前壓迫感?服用量大的3例均經服生姜而痊愈?說明生姜能減輕或消除生半夏的毒性?甘遂?芫花配伍大棗后, 可減緩其引起劇烈腹痛?吐瀉?消化道出血等毒性作用?再如防風與砒霜配伍能明顯提高人尿排砷量, 而不使中毒或使中毒癥狀消失?通過中藥配伍, 使毒性中藥比較廣泛地用于臨床?
3.通過制劑應用《神農本草經》序例日:“藥性有易丸者?宜散者?宜水煎者?宜酒漬者?宜膏煎者, 并隨藥性, 不得違越”?說明臨床使用毒性中藥需遵循一定原則?傳統用藥以丸劑?散劑?錠劑最為常見?現代也有制成片劑?膠囊劑等?這些劑型與湯劑相比,毒性中藥在體內崩解緩慢, 可延緩吸收, 延長藥效, 防止產生過強刺激或中毒?如小金丹制成糊丸, 內服后在體內緩慢崩解, 可緩和對腸胃的刺激作用, 并可緩和木鰲子的毒副作用?三黃寶中含藤黃?雄黃?大戟?黑鉛?水銀等毒性中藥?制成蠟丸后, 其在腸內釋放藥物極緩慢, 延長了藥效, 也防止了毒性?刺激性和中毒事故的發(fā)生?馬錢子也多制成丸?散劑, 如跌打丸?健虎丸?九分散?八厘散等, 也有制成傷濕止痛膏, 以防止馬錢子中有毒成分吸收過快而引起毒性反應, 而廣泛地應用于臨床?紫金錠?蟾蟀錠則是利用錠劑崩解釋放慢的特性以避免發(fā)生毒性反應?據對54種劇毒中藥的統計表明, 51.58%的藥物需制成一定的劑型, 以發(fā)揮毒性中藥的最大療效, 減少毒副作用, 便于臨床應用?
4.通過煎煮應用一些中藥通過先煎?久煎達到降低或消除毒性的目的?如生川烏?生草烏?生附子均有大毒, 生品通過先煎1-2h, 炮制品先煎30-60min, 使其所含毒性極大的烏頭堿分解為毒性極弱的烏頭原堿, 毒性只及原來的1/2000?附子久煎不僅能降低毒性, 還能增強強心作用?通過化學方法應用利用毒性成
5.通過化學方法應用利用毒性成分與化學試劑進行化學反應來改變毒性成分的化學結構, 降低或消除毒性成分的毒性?如將斑鰲中所含的劇毒成分斑鰲素制成衍生物斑鰲素鈉?經基斑鰲胺?甲基斑鰲胺后, 其毒性隨之降低, 臨床用于腫瘤患者的治療取得了較好療效?
通過幾種中藥共同煎煮, 使其發(fā)生化學反應而降低毒性, 增強療效?如四逆湯含有附子, 單服附子其毒性比四逆湯要大倍?實驗表明附子單用時, 其強心作用既不明顯, 也不持久, 具有一定毒性?四逆湯強心作用強?持久?毒性下降?實驗還表明, 將干姜?甘草?附子分煎后混合, 或將各藥單煎后按次序給藥, 其毒性仍相似于單用附子?提示四逆湯毒性降低乃因附子生物堿與干姜?甘草共煮過程中起了化學變化所致?
6.毒性中藥的臨床應用:
(1) 毒性中藥使用前要嚴格按規(guī)定泡制, 減少藥材的毒性, 保證臨床用藥的安全。同一品種的藥材, 由于產地、種植、生長期、采購、藥用部位、貯存、炮制方法的不同,而質量相差懸殊, 因之毒性相差很多倍。生附子的毒性最大, 其強心和耐缺氧作用最強, 白附子的毒性仍較大, 強心、耐缺氧作用和鎮(zhèn)痛作用都較好, 炮附子的毒性大減,具有較緩的強心和耐缺氧能力, 但其抗炎、鎮(zhèn)痛的作用增強。因此, 臨床使用中要根據需要, 選擇經炮制的藥材,區(qū)別使用。在臨床中, 有許多生的毒藥當作炮制品來使用,造成一定的毒副反應, 馬錢子其毒性在毛絨, 必須去毛才能使用, 我院所有馬錢子, 為高溫炒制并全去毛的制馬錢,生馬錢不作使用。
(2) 遵循循證醫(yī)學的理論, 證候與方藥必須一致?！半m甘草、人參, 誤用致害, 皆毒藥之類也”。復雜的中藥有效成分, 通常與人體內環(huán)境中的生化物質結合以后, 才能產生療效, “藥”與“毒”無嚴格的界限。中醫(yī)診療過程, 強調整體觀念和辯證施治, 著重理、法、方、藥的一致。證候是方藥的基礎, 方藥必須對癥, 若不對癥, 尤其是毒性的中藥, 會產生不可避免的副作用。正常使用少量洋金花, 即會產生口干舌燥等反應, 而用于溫脾時, 適當少量不會有上述的反應, 過量則會有抽搐、躁狂等副作用。
(3) 臨床組方, 要注意藥物相互之間的配伍原則。中醫(yī)臨床治療疾病時, 辯證、組方、選藥非常注意藥物相互作用和相互影響。中藥用藥禁忌“十八反”和“十九畏”,提示我們用藥時要掌握藥物的性質, 了解藥物的化學反應對疾病的影響。可以利用藥物的相互作用, 達到減少毒性藥材對人體的損害, 提高藥物的療效。生姜可抑制生半夏的毒性, 現代炮制就是利用其使生半夏減毒, 若兩種藥材同會產生一定的毒性, 臨床上一般不宜使用。如硫磺與芒硝同用, 毒性反應明顯。
(4) 注意毒性中藥的劑量、用法、及服用時間的長短。2005年版《中國藥典》對毒性中藥的劑量、用法、使用的注意事項作了詳細的說明, 臨床使用中必須嚴格控制其劑量, 超劑量的用藥要慎之又慎, 否則容易引起毒副作用。服用方法和給藥過程也是毒性中藥使用的重點, 不能忽略, 近年來有不少這方面引起的事件。《中國藥典》規(guī)定斑蝥不能大面積外擦, 否則會有外用中毒, 有人卻用斑蝥進行大面積外擦, 引起病人中毒的病例。有些毒性中藥不能長期使用, 我們在臨床使用中要中病即止, 如罌粟殼的臨床使用。
總結: 現階段藥學工作, 主要圍繞著合理用藥, 減少藥品的毒副作用這一主線, 以前被人們認為毒性不大的中藥材, 近年來卻有不少關于中藥的毒副作用的報道, 而且越來越多, 中藥的毒副作用引起我們的重視, 尤其毒性中藥的用藥, 了解毒性中藥的分類、不良反應、臨床使用的原則, 對于用好毒性中藥, 減少或避免中藥的毒副作用和不良反應不一定的指導作用。本文通過參考各方面的文獻,結合我院毒性中藥的使用經驗, 對毒性中藥的分類、不良反應、臨床使用事項作了闡述。在醫(yī)療使用毒性中藥時,一定要遵循中醫(yī)藥的理論體系, 注意毒性中藥的炮制品及其質量的把握, 控制好藥品使用的劑量, 選擇合適的煎煮方法、用藥方式, 這樣才能減少或避免發(fā)生毒性中藥的毒副作用、不良反應。
四、毒性中藥在臨床應用中應注意的問題
4.1應注意用藥部位 有些毒性中藥不能在頭部或面部涂敷, 以免產生局部刺激過強引起反應或造成吸收中毒有些毒性中藥如紅升丹?白降丹?化腐生肌丹等, 毒性強,只能外用, 切忌人口
4.2部分毒性中藥易發(fā)生化學變化如輕粉遇光可逐漸分解生成有毒物質汞及升汞, 故應避光保存
4.3嚴防收假發(fā)錯，稱量誤差或與它藥混雜曾有因誤服天仙子等毒性中藥引起中毒的報導?應做到品種正?管理嚴?稱量準?核對發(fā)藥, 確保安全?
4.4毒性中藥受產地條件?生長時限?采收時間?貯存保管等影響其毒性成分含量差別很大《神農本草經》日“下品則主治病, 多毒, 不可久服”?所以應在辨證施治的基礎上, 按照藥典用量規(guī)定, 從小劑量開始, 防止中毒, 避免久服蓄積中毒?對老弱?孕婦?幼兒?藥物敏感性體質等患者應慎用?
5.毒性中藥飲片的臨床合理應用原則毒性中藥藥理作用強,但如不合理應用會引起諸多不良反應,故臨床應用是應注意合理應用?
5.1 辨證論治,對癥用藥 各種中藥都有其一定的適應癥?中醫(yī)臨床用藥是通過四診合參,辨證施治的?藥不對癥則不僅會加重病情,而且有引發(fā)其他疾病的可能,因此,對癥用藥是保
證安全有效的基本條件?辨證用藥不當如給肝陽上亢患者服用細辛?肉桂等,等于火上加油?
5.2 恰當配伍,合理組方 中藥方劑按“君?臣?佐?使”的原則組方遣藥?有些中藥相互間可產生化學反應,如果配伍不當將引起有害反應?中藥川烏?草烏?附子以及含有這類藥物和生物堿的中成藥,如小活絡丹等與氨基苷類藥物合用,可增強其對聽神經的毒性?因此應用時應注意,以減少不合理的藥物配伍引起的不良反應?
5.3 如法炮制,減毒增效 炮制方法不當有些藥材未經炮制或炮制不當會引起有害反應,研究證明,烏頭類中藥依法炮制前后毒性相差達1000倍,其鎮(zhèn)痛作用卻無明顯變化?
5.4 控制劑量,掌握用法 同一種藥物,劑量大小和有無毒性作用或毒副反應的強弱程度有直接關系?服用劑量不當,有些中藥含有有毒成分,如附子中含有烏頭堿,小劑量使用具有治療作用,劑量過大或使用不當就會引起中毒?有些中藥用藥時間過長也不好,如黃花夾竹桃含有強心苷,長期使用會發(fā)生洋地黃樣蓄積中毒反應?
5.5 考慮特殊生理 機體對藥物的反應受多方面的影響,如種族,性別,年齡,體質量及個體差異或同一個體在不同情況(如妊娠期?哺乳期),不同時間等?對特異體質高度注意,密切觀察了解病情,對老年人?嬰幼兒?孕育期?及肝腎功能下降患者的用藥以及毒副作用較大的藥物的使用,都要充分考慮其利弊,保證得到的益處大于害處?
劇毒類
品名 來源 毒性主成分 一日量
川烏 毛茛科烏頭等的塊根(主根) 烏頭堿 生品外用 炮制品8-9g
附子 毛茛科烏頭等的塊根(子根) 烏頭堿 炮制品3-15g
天雄 毛茛科烏頭等的塊根(獨生長著) 烏頭堿 炮制品8-9g
草烏 毛茛科北烏頭等的塊根 烏頭堿 生品外用 炮制品1.5-4.5g
冰凉花 毛茛科冰凉花的全草 強心甙 粉劑一次25mg
關白附 毛茛科黃花烏頭的塊根 關附素次烏頭堿 生品外用 炮制品1.5-4.5g
白附子
(禹附子) 天南星科獨角蓮的塊根 未詳 生品外用 炮制品8-4.5g
半夏 天南星科半夏等的塊莖 尿黑酸等為刺激性物質,余未詳 生品外用 炮制品8-9g
天南星 天南星科天南星等的塊莖 皂甙 生品外用 炮制品3-9g
馬錢子 馬錢科馬錢等的種子 番木鱉堿(士的寧) 生品外用 炮制品0.3-0.6g
鉤吻 馬錢科胡蔓藤的全草 鉤吻素 外用
巴豆 大戟科巴豆的果實 巴豆毒素 生品外用 制霜0.1-0.3g
千金子 大戟科續(xù)隨子的種子 脂肪油 制霜1-2g
甘遂 大戟科甘遂的塊根 三萜類(大戟甾醇?甘遂甾醇) 炮制品0.6-1.5g
狼毒 大戟科月腺大戟?狼毒大戟的根 皂甙?強心甙 生品外用 炮制品0.9-2.4g
洋金花 茄科白曼陀羅等的花 東莨菪堿?莨菪堿 0.3-0.6g
天仙子
(莨菪子) 茄科莨菪的種子 東莨菪堿?莨菪堿?阿托品 0.06-0.6g
三分三 茄科三分三等的根?葉?種子 東莨菪堿?莨菪堿 0.6-0.9g
華山參 茄科漏斗泡囊草的根 東莨菪堿 阿托品 0.1-0.2g
鬧羊花 杜鵑花科羊躑躅的果實 鬧羊花毒素 0.3-0.6g
八厘麻(六軸子) 杜鵑花科羊躑躅的果實 八厘麻毒素 1.5-4.5g
罌粟殼 罌粟殼罌粟的果殼 鴉片類生物堿 2.5-6g
斑蝥 芫青科大斑蝥等的全蟲 斑蝥素 炮制品0.05-0.1g
青娘子 芫青科綠芫青的全蟲 斑蝥素 炮制品0.05-0.3g
葛上亭長 芫青科豆芫青的全蟲 斑蝥素 炮制品0.15-0.3g
紅娘子 蟬科黑翅紅娘子等的全蟲 斑蝥素 炮制品0.15-0.3g
地膽 地膽科地膽的全蟲 斑蝥素 炮制品0.15-0.3g
輕粉 水銀?食鹽?白礬煉制成德甘汞 氯化亞汞(Hg2cl2) 外用
五、醫(yī)療用毒性藥品的管理
“醫(yī)療用毒性藥品(medicinal)(以下簡稱毒性藥品),“是指毒性劇烈、治療劑量與中毒劑量相近，使用不當會導致人中毒或死亡的藥品?！?br> 我國有關部門規(guī)定毒性藥品的管理品種中，毒性中藥28種；西藥毒藥品種11種。具體品種如下：
（一）毒性中藥品種
砒石（紅砒、白砒）砒霜 生川烏 紅升丹 生馬錢子 生甘遂 雄黃 生草烏 紅娘子 生白附子 生附子 水銀 生巴豆 白降丹 生千金子 生半夏 斑蝥 青娘子 洋金花 生天仙子 生南星 紅粉 生藤黃 雪上一枝蒿 生狼毒 輕粉 鬧羊花 蟾酥
（二）西藥毒藥品種
去乙酰毛花甙丙 阿托品 洋地黃毒甙 氫溴酸后馬托品 三氧化二砷 毛果蕓香堿 升汞 水楊酸毒扁豆堿 亞砷酸鉀 氫溴酸東莨菪堿 士的寧
六、毒性藥品的生產
毒性藥品年度生產、收購、供應和配置計劃，由省級藥監(jiān)部門根據醫(yī)療需要制定，下達給指定的毒性藥品生產、收購、供應單位，并抄報國家食品藥品監(jiān)督管理部門和國家中醫(yī)藥管理局。生產單位不得擅自改變生產計劃自行銷售。
藥廠必須由醫(yī)藥專業(yè)人員負責生產、配置和質量檢驗，并建立嚴格的管理制度。嚴防與其他藥品混雜。每次配料，必須經2人以上復核無誤，并詳細記錄每次所用原料和成品數。經手人要簽字備查。所用工具、容器要處理干凈，以防污染其他藥品，標示量要準確無誤，包裝容器要有毒藥標志。
凡加工炮制毒性中藥，必須按照《中華人民共和國藥典》或者省級藥監(jiān)部門制定的《炮制規(guī)范》的規(guī)定進行。藥材符合藥用要求的，方可供應、配方和用于中成藥生產。
生產毒性藥品及其制劑，必須嚴格執(zhí)行生產工藝操作規(guī)程，在本單位藥品檢驗人員的監(jiān)督下準確投料，并建立完整的生產記錄，保存5年備查。
在生產毒性藥品工程中產生的廢棄物，必須妥善處理，不得污染環(huán)境。
七、毒性藥品的經營和使用
（一）毒性藥品的收購、經營
毒性藥品的收購、經營，由各級藥品監(jiān)督管理部門指定的藥品經營單位負責；配方用藥由國營藥店、醫(yī)療單位負責。其他任何單位或者個人均不得從事毒性藥品的收購、經營和配方業(yè)務。
收購、經營、加工、使用毒性藥品的單位必須建立健全保管、驗收、領發(fā)、核對等制度，嚴防收假、收錯，嚴禁與其他藥品混雜，做到劃定倉位，專柜加鎖并由專人保管。
毒性藥品的包裝容器上必須印有毒性標志。在運輸毒性藥品的過程中，應當采取有效措施，防止發(fā)生事故。
(二)毒性藥品的使用
醫(yī)療單位供應和調配毒性藥品，憑醫(yī)生簽名的正式處方；國營藥店供應和調配毒性藥品，憑蓋有醫(yī)生所在的醫(yī)療單位公章的正式處方。每次處方劑量不得超過2日極量。
調配處方時，必須認真負責，劑量準確，按醫(yī)囑注明要求，并由配方人員及具有藥師以上技術職稱的復核人員簽名蓋章后方可發(fā)出。對處方未注明“生用”的毒性中藥，應當付炮制品。如發(fā)現處方有疑問時，須經原處方醫(yī)生重新審定后再進行調配。處方一次有效，取藥后處方保存2年備查。
科研和教學單位所需的毒性藥品，必須持本單位的證明信，經單位所在地縣以上藥品監(jiān)督管理部門批準后，供應部門方能發(fā)售。
群眾自配民間單、秘、驗 方需用毒性中藥，購買時要持本單位或者城市街道辦事處、鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）人民政府的證明信，供應部門方可發(fā)售。每次購用量不得超過2日極量。
八、罰則
對違反毒性藥品管理辦法的規(guī)定，擅自生產、收購、經營毒性藥品的單位或者個人，由縣以上藥品監(jiān)督管理部門沒收其全部毒性藥品，并處以警告或按非法所得的5至10倍罰款。情節(jié)嚴重、致人傷殘或死亡，構成犯罪的，由司法機關依法追究其刑事責任。
九、中藥毒性的現代研究
1.化學成分
近代由于科學技術的發(fā)展，采用化學手段從許多中藥里提取分離出有毒成分，從而科學地初步提示了“毒”的本質，為確定藥物的有毒與無毒提供了可靠的依據。具體分為下面幾類。
2.毒性成分為生物堿的中藥
如含烏頭堿的中藥有川烏、草烏、附子、雪上一支蒿等；含阿托品類的有白花曼陀羅、莨菪、小仙天子、洋金黃等；含番木鱉堿類生物堿的有馬錢子、呂宋果等；含秋水仙堿類中藥有光慈菇和山慈菇；此外，還有含麻黃堿類的麻黃，含雷公藤堿類的雷公藤和昆明山海堂等。
3.毒性成分為苷類的中藥
如含強心苷類中藥有夾竹桃、萬年青、杠柳等；含強心甾體類的有蟾蜍；含皂苷類的有商陸、木通、黃藥子、土牛膝等；含氰苷類的有杏、桃、枇杷等的種仁等。
4.毒性成分為毒蛋白類的中藥
如巴豆、蒼耳子、蓖麻子等。巴豆的巴豆油中主要含有毒性球蛋白；蒼耳子含蒼耳子油、毒蛋白等有毒成分；蓖麻子含蓖麻毒蛋白。
5.毒性成分為金屬元素類或微量元素類的中藥
主要是礦物類藥物，其中對人體毒性較大的主要有含砷、汞、鉛類等藥物，含鉛類中藥有密陀僧、廣丹、鉛粉等。實驗證明，有毒中藥中所含的微量元素Cu、Na、Li 顯著地高于無毒的中藥。
十、毒性中藥的正確認識及臨床合理應用
中醫(yī)理論在其臨床實踐中形成和發(fā)展，而不是憑空“想”出來的。我國使用有毒性中藥治病源遠流長，積累了豐富的經驗。臨床上要重視應用有毒性中藥臨床經驗的總結研究，尋找增效解毒的途徑?！岸拘灾兴幦羰褂玫卯?，可以起沉疴，治痼疾，挽性命”。張仲景是大膽應用毒性中藥的先驅“傷寒論”中使用各種毒性中藥24 種。清代江南名醫(yī)甚至用砒霜治蟲疾，可算是古今第一。現代亦有人用砒霜治療白血病和腫瘤，與古人可是異曲同工。
雷公藤毒副作用非常大，但可用于類風濕關節(jié)炎的治療，且療效顯著。取藥毒攻病毒，也是中醫(yī)臨床治療的基本法則之一。如雄黃有毒，能攻毒殺蟲，廖惡瘡，蛇傷；洋金花、天仙子有毒，但能麻醉止痛等；大風子有毒，能攻毒殺蟲，治麻風，頑癬；砒石有大毒，能攻毒定喘，療癌腫，哮喘。因此正確認識中藥的毒性，合理使用，可以變毒為寶，化害為利。
中藥的有毒物質一是非有效成分，如半夏、白果都含有治療作用的有毒成分，把它們去掉可以防止中毒；二是有效成分，如川烏、草烏、雪上一支蒿等所含的烏頭堿既是有毒成分，也是有效成分，若將其去掉則藥效喪失；若使用生藥又會引起中毒，只有降低其含量來保持一定的藥效，并要達到“去毒存性”。因此，合理提取和應用毒性成分，可能起到更好的療效作用。
總之，藥物研究絕對不能脫離臨床，必須源于臨床，用于臨床。毒性是藥性理論的內容之一，正確認識藥物毒性，增效減毒，取利祛弊，為臨床合理用藥服務。
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