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閑談--新型抗生素開發(fā)概況
抗生素耐藥性是一種普遍現(xiàn)象,自20世紀(jì)40年代首次引入青霉素就已開始。每當(dāng)出現(xiàn)臨床相關(guān)的耐藥性時,通常通過修改現(xiàn)有的抗生素結(jié)構(gòu)來解決,對現(xiàn)有藥物的交叉耐藥性解決有限?;蛘唛_發(fā)新的抗生素類別。 

WHO抗生素耐藥細(xì)菌的優(yōu)先名單
注釋:CR:碳雜青霉烯抗生素耐藥,3GCR=third-generation cephalosporin resistant,第三代頭孢菌素耐藥;VR=vancomycin resistant 萬古霉素耐藥;MR=meticillin resistant二甲氧基苯青霉素耐藥;ClaR=clarithromycin resistant克拉霉素耐藥;FQR=fluoroquinolone resistant氟喹諾酮類耐藥;PNS=penicillin non-susceptible青霉素非易感;AmpR=ampicillin resistant氨芐西林耐藥。

早期抗生素發(fā)現(xiàn)相對容易和隨后的高經(jīng)濟(jì)回報,造成了對抗生素的浪費(fèi)和不加鑒別的使用,而沒有充分考慮社會后果。在這個“黃金抗生素時代”之后,大型制藥公司面臨著尋找新抗生素的重大科學(xué)挑戰(zhàn),特別是在需要高抗生素劑量的革蘭氏陰性菌的滲透屏障和外排機(jī)制,以及潛在的相關(guān)毒性問題。

臨床前項(xiàng)目概況

除去傳統(tǒng)直接作用的抗生素外,新型疫苗,抗體,免疫調(diào)節(jié)劑,菌群調(diào)節(jié)等出現(xiàn)在抗菌藥物臨床前開發(fā)中,并且占比超過50%。
臨床前項(xiàng)目分為以下幾類:
  • 直接作用的傳統(tǒng)藥物(直接抑制細(xì)菌生長或殺死細(xì)菌的傳統(tǒng)抗生素);


  • 抗菌疫苗、抗體和抗體偶聯(lián)藥物;


  • 噬菌體或噬菌體衍生的蛋白質(zhì)和微生物調(diào)節(jié)療法;


  • 增強(qiáng)其他藥物的抗致病力藥物;


  • 增強(qiáng)或轉(zhuǎn)化其他藥物的增強(qiáng)劑;


  • 重新利用已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物;


  • 為細(xì)菌疾病開發(fā)的免疫調(diào)節(jié)劑。


研究機(jī)構(gòu)分布

  • 81%中小型企業(yè)

  • 12% 學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)

  • 3%大公司

  • 3%非營利機(jī)構(gòu)

  • 1%公私伙伴

  • 一半以上的中小企業(yè)位于北美,其次是歐洲。擁有五家或五家以上公司的歐洲國家是英國、法國、瑞士、丹麥和荷蘭。

藥物類別及主要細(xì)菌

臨床前不同開發(fā)階段藥物

靶點(diǎn)分布及類別

噬菌體及菌群調(diào)節(jié)新型治療開發(fā)

臨床前階段藥物開發(fā)特點(diǎn)

  • 高度的多樣性和有趣的科學(xué)方法

  • 不到一半的項(xiàng)目涉及直接作用的小分子

  • 一半以上的項(xiàng)目涉及“非傳統(tǒng)的”,可能具有輔助作用,具有尚不清楚的調(diào)節(jié)途徑的療法,顯示臨床獲益

  • 非傳統(tǒng)藥物可能不是建立在經(jīng)過驗(yàn)證的臨床前預(yù)測模型基礎(chǔ)上,因此有較高的臨床失敗風(fēng)險

  • 重點(diǎn)關(guān)注WHO關(guān)鍵優(yōu)先病原體

  • 病原體特異性,病人特異性治療需要先進(jìn)快速的檢測系統(tǒng)

  • 強(qiáng)烈依賴公共和/或慈善資金

  • 小企業(yè)的高風(fēng)險戰(zhàn)略及轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)造成的高度波動

臨床階段抗生素

生物制品

結(jié)核分枝桿菌

喵評:細(xì)菌感染依然日常常見,耐藥菌可能會威脅生命健康。各種原因,研發(fā)的企業(yè)開始減少……。

主要參考文獻(xiàn)

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  3. Czaplewski, L. et al. Alternatives to antibiotics- a pipeline portfolio review. Lancet Infect. Dis. 16, 239–251 (2016).

  4. Kellermayer, R. Fecal microbiota transplantation:great potential with many challenges. Transl.Gastroenterol. Hepatol. 4, 40–40 (2019).

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