本文刊登于《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》2019年10期1166-1170頁(yè)
作者：汪璟，劉瀏，李可，胥婧，黃云柯，康玉
基金項(xiàng)目：上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀人才培養(yǎng)計(jì)劃（122018BR26）；上海申康醫(yī)院發(fā)展中心臨床科技創(chuàng)新項(xiàng)目（SHDC12018X13）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃項(xiàng)目（18411963300）；上海市衛(wèi)計(jì)委中醫(yī)藥科技創(chuàng)新項(xiàng)目（ZYKC201701020）
作者單位：復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，上海 200011
電子信箱：ykang@126.com
卵巢癌是女性的健康威脅因素之一。目前卵巢癌的研究主要集中在漿液性癌、黏液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌等上皮性卵巢癌。其他罕見類型包括惡性生殖細(xì)胞腫瘤、性索間質(zhì)腫瘤、癌肉瘤、鱗癌、小細(xì)胞癌、類癌等，由于其罕見性，目前對(duì)這些腫瘤的研究不足，臨床上更難以做到規(guī)范、適當(dāng)?shù)脑\療。卵巢高鈣血癥型小細(xì)胞癌（small cell carcinoma of ovary-hypercalcemic type，SCCOHT）就是其中一種罕見且預(yù)后差、常見于年輕女性、常伴有高鈣血癥的卵巢惡性腫瘤。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，SCCOHT的分子特征被逐漸揭示，SCCOHT的分子靶向治療及免疫治療有了許多新進(jìn)展。本文就SCCOHT的臨床及病理特征、分子特征、多模式治療、分子靶向及免疫治療、遺傳咨詢和預(yù)防進(jìn)行綜述，旨在提高臨床醫(yī)生及科研工作者對(duì)罕見腫瘤的重視及研究水平。1994年，Young等對(duì)150例患SCCOHT患者進(jìn)行了一項(xiàng)具有里程碑意義的回顧性研究，揭示了SCCOHT的臨床和病理特征。SCCOHT患者與其他卵巢癌患者具有相似的癥狀，如下腹痛、腹脹、厭食、惡心、嘔吐和體重減輕等，但SCCOHT也有其特征性表現(xiàn)。首先，SCCOHT最常見于40歲以下（平均23.9歲）的年輕女性。其次，SCCOHT是一類罕見的、預(yù)后差的卵巢惡性腫瘤：它的比例在所有卵巢癌類型中不到1％；復(fù)發(fā)率達(dá)65.1%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為11.5個(gè)月；診斷時(shí)的分期是影響預(yù)后最關(guān)鍵的因素，F(xiàn)IGO Ⅰ期的患者，其5年生存率為55％；而FIGO Ⅱ期和FIGO Ⅲ期患者的5年生存率分別為40％和29％；FIGO Ⅳ期患者均未存活超過(guò)13個(gè)月。與上皮性卵巢癌相似，大多數(shù)患者診斷時(shí)已為晚期，SCCOHT患者的總體長(zhǎng)期生存率僅10%～20％。第三，大部分SCCOHT患者伴有高鈣血癥。大約62％的女性在術(shù)前患有高鈣血癥，但不到10％的患者有便秘、疲勞、肌張力降低、煩渴、多尿等高鈣血癥的臨床表現(xiàn)。此外，SCCOHT還有一些獨(dú)特的病理學(xué)表現(xiàn)。例如，99％的病例表現(xiàn)為單側(cè)腫瘤；在組織學(xué)上以小細(xì)胞群為特征，小細(xì)胞為圓形或卵圓形，胞質(zhì)稀少，細(xì)胞核深染，核仁顯著，核分裂象活躍。大約一半的SCCOHT病例有“橫紋肌樣”大細(xì)胞成分，大細(xì)胞表現(xiàn)為核仁明顯，胞質(zhì)豐富，呈嗜酸性。當(dāng)腫瘤組織中大細(xì)胞數(shù)量居多時(shí)，被稱為SCCOHT的大細(xì)胞變異類型。關(guān)于SCCOHT的組織來(lái)源一直沒有定論，2014年世界衛(wèi)生組織將其歸為“雜項(xiàng)卵巢腫瘤”，也有研究指出SCCOHT可能是一類原始惡性生殖細(xì)胞腫瘤，起源于畸胎瘤中未成熟的神經(jīng)組織。目前，越來(lái)越多的研究揭示了SCCOHT與惡性橫紋肌樣瘤（malignant rhabdomyoid tumors，MRT）之間的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)相似性，以及組織學(xué)相似性：SCCOHT和MRT都有嗜酸性、胞質(zhì)稀少的小細(xì)胞，SCCOHT的大細(xì)胞變異類型和MRT都有橫紋肌樣外觀。因此，SCCOHT應(yīng)重新分類為卵巢惡性橫紋肌樣瘤的建議也逐漸被提出。隨著二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，對(duì)SCCOHT的認(rèn)識(shí)也深入到了分子層面。研究發(fā)現(xiàn)，SMARCA4（SWI/SNF related，matrix associated，actin dependent regulator of chromatin，subfamily a，member 4）基因致病變異是SCCOHT的重要分子特征。超過(guò)90%的SCCOHT患者攜帶SMARCA4基因變異并同時(shí)有其編碼的SMARCA4蛋白（BRG1）缺失，而其他基因變異基本沒有發(fā)現(xiàn)。最常見的變異類型是移碼變異（43％），其次是剪接位點(diǎn)變異（22％），錯(cuò)義變異（6％）和框內(nèi)缺失（2％）。該基因變異也在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤、子宮肉瘤等腫瘤中發(fā)現(xiàn)，但變異頻率相對(duì)較低。目前認(rèn)為無(wú)論是遺傳或散發(fā)所導(dǎo)致的SCCOHT，其分子基礎(chǔ)與雙等位SMARCA4基因缺陷有關(guān)，其致病機(jī)制包括1個(gè)胚系致病變異+1個(gè)體系致病變異，或2個(gè)體系致病變異（反式），或1個(gè)體系/胚系致病變異+雜合性丟失等。而其臨床表現(xiàn)的主要區(qū)別在于遺傳所導(dǎo)致的SCCOHT發(fā)病更早，甚至發(fā)生在嬰兒期。對(duì)SCCOHT的免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，通常SMARCA4蛋白陰性的組織也同時(shí)缺乏SMARCA2蛋白，SCCOHT細(xì)胞系BIN67和SCCOHT1也是如此，但SMARCA2蛋白的缺失不是由于基因變異，而是表觀遺傳沉默引起。SMARCA4及SMARCA2蛋白的雙重缺失對(duì)SCCOHT的診斷幾乎有100%的特異性，可作為低分化卵巢腫瘤鑒別診斷中的有用指標(biāo)。但目前也有SCCOHT沒有SMARCA4變異但有SMARCB1變異的報(bào)道，SMARCB1基因變異可能在SCCOHT的形成中也起作用。由于SCCOHT是一種罕見的卵巢癌，目前的研究多為回顧性研究，并沒有隨機(jī)對(duì)照研究，國(guó)際上暫無(wú)公認(rèn)的最佳治療方案。但是基于減瘤手術(shù)，化療、放療的多模式治療被廣泛采用，也被列入了歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(huì)（ESMO）非上皮性卵巢癌診療指南。減瘤手術(shù)是SCCOHT治療中最有效的治療方式。雖然99％的早期SCCOHT患者的腫瘤為單側(cè)且多處于生育年齡，但考慮到復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，根治性手術(shù)被廣泛應(yīng)用。但也有進(jìn)行保留生育功能手術(shù)并取得良好臨床結(jié)果的報(bào)道，對(duì)于有強(qiáng)烈保留生育功能意愿的特定患者，保留生育功能手術(shù)可能也是一個(gè)合理的選擇。不同化療方案在SCCOHT臨床治療中被報(bào)道，但最常用的方案為以鉑和依托泊苷為基礎(chǔ)的化療。但有研究表明SCCOHT-1細(xì)胞對(duì)順鉑或卡鉑顯示一定的耐藥，相比之下，微管穩(wěn)定劑尤其是埃博霉素B（epothilone B）有更顯著的抗腫瘤作用。Pautier等對(duì)27例ⅠA期至Ⅳ期的SCCOHT患者進(jìn)行的研究中，患者進(jìn)行根治性減瘤手術(shù)后每3周接受PAVEP化療方案（順鉑，多柔比星，依托泊苷，環(huán)磷酰胺），共4～6個(gè)周期，并在第3或第4周期后在粒細(xì)胞集落刺激因子的支持下采集干細(xì)胞。之后，對(duì)達(dá)完全緩解的患者進(jìn)行1個(gè)周期的CARBOPEC（卡鉑，依托泊苷和環(huán)磷酰胺）高劑量鞏固化療方案（high-dose chemotherapy，HDCT）和自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem-cell transplantation，AHSCT）。隨訪發(fā)現(xiàn)患者1年和3年的總體生存率分別為58％和49％。Witkowski等的回顧性研究表明術(shù)后接受常規(guī)化療和HDCT+AHSCT患者的5年生存率為71%，明顯高于僅接受手術(shù)和常規(guī)化療者，手術(shù)、常規(guī)化療和HDCT+AHSCT的方案可為患者提供最佳的生存機(jī)會(huì)。也有研究顯示放療有利于改善患者的臨床結(jié)局。在Callegaro-Filho等的研究中，存活期＞2年的患者，50.0％（6/12）的患者應(yīng)用了放療作為手術(shù)、常規(guī)化療后的輔助性治療或復(fù)發(fā)治療。在存活期＜2年的患者中，僅有8.6％（3/35）的患者接受了放療。4.1 EZH2抑制劑和HDAC抑制劑 SMARCA4、SMARCA2、SMARCB1都是編碼SWI/SNF亞家族ATP依賴的染色質(zhì)重塑復(fù)合物的基因，參與表觀遺傳調(diào)控。核小體滑動(dòng)模型認(rèn)為SWI/SNF復(fù)合物利用ATP水解的能量使組蛋白八聚體滑向鄰近DNA，使染色質(zhì)在保持整體結(jié)構(gòu)不變的情況下，暴露局部DNA，增加轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白與DNA的可接近性，從而調(diào)控參與細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖分化等基因的表達(dá)。SWI/SNF可與多個(gè)抑癌基因相互作用，如p15、p16、p21、Rb基因等，從而發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。據(jù)報(bào)道，大約有20%的腫瘤存在SWI/ SNF復(fù)合物的基因變異。SWI/SNF復(fù)合物的功能受損，導(dǎo)致組蛋白-賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶（histone-lysine N-methyltransferase，EZH2）被異常募集至靶基因處，促進(jìn)組蛋白的甲基化（H3K27me3），導(dǎo)致關(guān)鍵抑癌基因沉默。缺失SMARCA4及SMARCA2蛋白功能的SCCOHT也與EZH2依賴性抑癌基因沉默有關(guān)，目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)中的選擇性EZH2抑制劑tazemetostat就在SMARCA2和SMARCA4蛋白缺陷的SCCOHT細(xì)胞系和異種移植腫瘤小鼠模型中顯示了顯著的抗腫瘤的作用。除了EZH2之外，Wang等通過(guò)篩選表觀遺傳藥物庫(kù)，發(fā)現(xiàn)泛組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）抑制劑在SCCOHT細(xì)胞系中有顯著的抑制作用并在小鼠體內(nèi)得到驗(yàn)證。此外，HDAC抑制劑和EZH2抑制劑的聯(lián)合處理協(xié)同誘導(dǎo)組蛋白去甲基化和乙?；?，快速誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制增殖。說(shuō)明缺失SMARCA4蛋白功能的SCCOHT也可能存在對(duì)HDAC依賴性，通過(guò)HDAC使組蛋白去乙?；?、轉(zhuǎn)錄關(guān)閉，從而抵抗細(xì)胞死亡信號(hào)、維持其低分化狀。雖然EZH2和HADC是SCCOHT的2個(gè)有前景的表觀遺傳治療靶點(diǎn)，但其抑制劑應(yīng)用于臨床治療還有待進(jìn)一步的研究。
4.2 RTK抑制劑、CDK4/6抑制劑、c-Met抑制劑 Lang等通過(guò)高通量小干擾RNA篩選和藥物篩選發(fā)現(xiàn)SCCOHT細(xì)胞系對(duì)多種多受體酪氨酸激酶（protein receptor tyrosine kinase，RTK）的依賴性，并且發(fā)現(xiàn)已被批準(zhǔn)運(yùn)用于臨床的RTK抑制劑——帕納替尼（Ponatinib）對(duì)SCCOHT細(xì)胞系抑制作用最強(qiáng)。在SCCOHT-1細(xì)胞移植模型中，帕納替尼將腫瘤倍增時(shí)間延長(zhǎng)4倍，在2種不同的人源SCCOHT組織移植瘤模型中，腫瘤體積最終分別減少58.6％和42.5％。SMARCA4功能缺失的SCCOHT細(xì)胞對(duì)RTK的依賴性使帕納替尼作為SCCOHT靶向藥成為可能。值得注意的的是，與SCCOHT有遺傳及組織相似性并以SWI/SNF核心亞基SMARCB1變異為特征的MRT中，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體和血小板源生長(zhǎng)因子受體的過(guò)表達(dá)并對(duì)帕納替尼敏感已得到證實(shí)。Xue等通過(guò)短發(fā)夾RNA（shRNA）庫(kù)篩選發(fā)現(xiàn)沉默周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase4/6，CDK4/6）顯著抑制了SCCOHT細(xì)胞生長(zhǎng)，并在細(xì)胞和動(dòng)物水平證明SCCOHT對(duì)已應(yīng)用于臨床治療ER+、HER2-乳腺癌的CDK4/6抑制劑Palbociclib敏感，證實(shí)CDK4/6是SCCOHT的合成致死靶點(diǎn)，其機(jī)制與SMARCA4缺失導(dǎo)致cyclin D1表達(dá)顯著下降、限制CDK4/6激酶活性有關(guān)。除此之外，他們?cè)赟CCOHT患者組織中也發(fā)現(xiàn)了cyclin D1的缺失和CDK4低表達(dá)，且具對(duì)CDK4/6抑制劑Palbociclib敏感的標(biāo)志——RB/p16的表達(dá)，說(shuō)明了Palbociclib在臨床應(yīng)用的可能。除此之外Otte等的研究表明肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，c-Met）抑制劑Foretinib在SCCOHT治療中也具有潛在可能。
4.3 PD-1/PD-L1抑制劑 高腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB），腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中程序性死亡配體1（programmed cell death-Ligand 1，PD-L1）的表達(dá)與程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑或PD-L1抑制劑的療效有關(guān)。Jelinic等的研究發(fā)現(xiàn)，SCCOHT雖然是一種單基因疾病，但在其腫瘤微環(huán)境中，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞和PD-L1的表達(dá)也出現(xiàn)了增加，提示PD-L1通路參與了SCCOHT的適應(yīng)性免疫耐受。他們的發(fā)現(xiàn)意味著低TMB的SCCOHT的免疫微環(huán)境類似于對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑反應(yīng)良好的高TMB腫瘤，說(shuō)明突變負(fù)荷和腫瘤免疫原性之間的不一致性，也提示PD-1/PD-L1抑制劑在SCCOHT治療中應(yīng)用的可能。但由于SCCOHT是一種罕見的疾病，該研究納入的病例數(shù)較少，SCCOHT的免疫微環(huán)境和PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。
可能是由于SCCOHT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與性別相關(guān)且有外顯不全的現(xiàn)象，在沒有相關(guān)家族史的SCCOHT患者中依然存在SMARCA4胚系變異的可能，因此，確診為SCCOHT的患者，無(wú)論有或沒有相關(guān)家族史，均建議接受專業(yè)的遺傳咨詢。如果SCCOHT患者沒有攜帶SMARCA4胚系致病變異，可以根據(jù)臨床情況、腫瘤分期等因素考慮保留未受影響的卵巢。攜帶SMARCA4胚系致病變異的SCCOHT患者，如果僅切除了患側(cè)卵巢，則還應(yīng)考慮對(duì)側(cè)卵巢的切除并建議相關(guān)親屬也進(jìn)行該位點(diǎn)的驗(yàn)證，根據(jù)變異攜帶情況給予相應(yīng)建議。考慮到SCCOHT早發(fā)、預(yù)后差、缺乏有效的檢測(cè)手段，攜帶SMARCA4胚系致病變異的年輕女性或許可考慮早期預(yù)防性卵巢切除。對(duì)于未完成生育且有生育需求的攜帶者，在預(yù)防性卵巢切除前可考慮進(jìn)行卵母細(xì)胞凍存、體外受精-胚胎移植、植入前遺傳學(xué)診斷等輔助生殖技術(shù)，以達(dá)到生育力保存及遺傳性腫瘤家族阻斷的目的。但由于該基因?qū)儆谝赘谢?，有外顯不全的報(bào)道，能否進(jìn)行輔助生殖可能還需要經(jīng)過(guò)生殖倫理委員會(huì)討論決定。總之，隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，我們對(duì)SCCOHT這一罕見婦科腫瘤的認(rèn)識(shí)進(jìn)入了分子層面，SMARCA4基因的胚系或體系變異可作為其重要分子標(biāo)志。盡管SCCOHT的罕見限制了臨床試驗(yàn)的開展，但其分子特征很有可能指導(dǎo)最佳的預(yù)防和治療。因此，對(duì)于SCCOHT的管理，一方面應(yīng)重視包括婦科腫瘤、病理、遺傳咨詢、輔助生殖在內(nèi)的多學(xué)科合作以達(dá)到最合理的治療和遺傳性腫瘤的預(yù)防，同時(shí)也應(yīng)通過(guò)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)的多中心合作研究以優(yōu)化治療策略，最重要的是應(yīng)重視SMARCA4驅(qū)動(dòng)腫瘤形成的機(jī)制研究及靶向藥物開發(fā)。（參考文獻(xiàn)略）
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