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而一些個體的生活并未因年齡受到明顯影響，這些個體被稱為成功老齡化（successful aging，SA）綜合國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，目前將SA定義為：65歲以上的老年人群，在日常的生活、基本的生理能力和一般的體力活動中沒有問題，在認知能力方面的測驗中表現(xiàn)良好，自我測評健康狀況良好，心理和情緒的自我評價好。成功老齡化的基礎(chǔ)是身體健康，NK細胞作為機體免疫系統(tǒng)的一部分，與機體衰老過程密切相關(guān)。

衰老是指生物體伴隨著年齡的增長而不可避免的出現(xiàn)的對社會環(huán)境和生理環(huán)境適應(yīng)能力的進行性降低，機體逐漸老化并趨向死亡的一種自然現(xiàn)象，出現(xiàn)的主要生理變化是機體組織細胞的老化，各器官系統(tǒng)的功能的障礙，各種退行性疾病，組織相應(yīng)構(gòu)成物質(zhì)的流失等等，在外觀上可主要表現(xiàn)為頭發(fā)變白、皮膚千皺、行動緩慢等。

四十多年前，人們發(fā)現(xiàn)衰老過程與免疫系統(tǒng)功能的下降有關(guān)，這種狀態(tài)稱為免疫衰老。早期的研究表明，與衰老相關(guān)的免疫衰老是由免疫抑制細胞的活性增加引起的。Goidl等人從幾種小鼠菌株獲得的淋巴細胞懸浮液中分離抗綿羊紅細胞（SRBC），發(fā)現(xiàn)其體外反應(yīng)隨著衰老而顯著下降。他們還發(fā)現(xiàn)，老年小鼠的脾臟含有免疫細胞，這些免疫細胞能夠抑制年輕同源小鼠脾細胞中存在的抗SRBC反應(yīng)，而老年小鼠的骨髓也含有免疫抑制細胞。這證明了免疫抑制細胞的反應(yīng)隨著年齡的增長而強烈增加，并且先于或平行于與年齡相關(guān)的免疫活性下降。

機體內(nèi)免疫抑制由抑制細胞釋放可溶性因子誘導(dǎo)，Singhal等人研究發(fā)現(xiàn)，來自老年小鼠骨髓和脾臟的B細胞群含有抑制B細胞的抑制劑類型，其阻止了淋巴細胞的活化和分化。抑制B細胞的活性隨著年齡的增長而增加，誘導(dǎo)了與年齡相關(guān)的免疫缺陷。這些開創(chuàng)性研究清楚地表明，衰老過程與免疫抑制細胞水平的升高有關(guān)，免疫抑制細胞可能由慢性低度炎癥誘導(dǎo)。

△ 炎癥會降低小鼠和人類的適應(yīng)性和先天免疫反應(yīng)

上圖中顯示：高親和力、類切換抗體（IgG/E/A）的產(chǎn)生在體內(nèi)和體外都由于隨著年齡的增長而減少的類切換重組（CSR）而減少。CSR是由激活誘導(dǎo)的胞苷脫氨酶（AID）調(diào)節(jié)的DNA重組事件，AID是負責(zé)在免疫球蛋白基因的S（開關(guān)）區(qū)域打開DNA雙站的酶。AID還調(diào)節(jié)體細胞超突變，因此對于保護性抗體的產(chǎn)生至關(guān)重要。AID在來自老年小鼠和人類的受刺激B細胞中降低，并由E47（螺旋環(huán)螺旋轉(zhuǎn)錄因子）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，E47在老化B細胞中通過mRNA穩(wěn)定性降低。E47 mRNA穩(wěn)定性由三脯氨酸（TTP）下調(diào)，三十四脯氨酸是轉(zhuǎn)錄因子和細胞因子mRNA穩(wěn)定性的負調(diào)節(jié)因子。TTP在來自老年小鼠和人類的未刺激B細胞中較高，并且受到B細胞內(nèi)在TNF-α和特定的炎癥微RNA（miR）（如miR-155和miR-16）的正調(diào)控。未刺激的B細胞中TTP，TNF-α和miRs的水平受到血清促炎細胞因子和脂肪因子水平，微生物易位和持續(xù)感染CMV等病毒的正調(diào)節(jié)。

組織駐留的常規(guī)NK為CD56^bright的表型，這類NK細胞是細胞因子的有效生產(chǎn)者，通常不具備細胞毒性，而免疫抑制網(wǎng)絡(luò)能夠馴化NK細胞，抑制其免疫功能，使其表達為具有細胞毒性的CD56^dim。腫瘤和病毒感染的細胞可以通過抑制NK細胞的細胞毒性來抑制NK細胞，例如PD-1的表達和免疫抑制細胞因子的分泌。有幾項研究表明，MDSC可以抑制NK細胞的功能，例如，Goh等人（2016）證明，由丙型肝炎病毒誘導(dǎo)的MDSCs（未成熟的骨髓來源的抑制細胞）的激活減少了人類NK細胞中IFN-γ的產(chǎn)生。而免疫抑制網(wǎng)絡(luò)中的調(diào)節(jié)性自然殺傷細胞（NKreg），同樣能夠激活MDSCs，在不同組織和病理條件下特異性抑制NK細胞免疫。

 △ NK細胞在與HCV條件的骨髓細胞共培養(yǎng)時顯示IFN-γ產(chǎn)生量降低，說明HCV對NK細胞功能具有抑制作用

根據(jù)當(dāng)前的研究，衰老過程似乎不會直接改變主要NK亞型的表型，但會改變其表面標記物的表達，對NK細胞的免疫功能依舊具有抑制作用。有研究表明，CD56^bright細胞濃度隨著年齡的增長而衰退，CD56^dim細胞在人體血液中增加，含有NKreg細胞抑制標志物的細胞，例如CD158和KIR在健康老年人血液中數(shù)量顯著上調(diào)，而激活NKp30受體的細胞明顯減少。Beli等人（2014）的研究證明，NK細胞的成熟水平隨著小鼠骨髓和幾種外周組織的衰老而降低，其他研究也觀察到小鼠骨髓中NK細胞成熟隨著年齡的增長而功能障礙。而TGF-β影響人類NKregs的分化，隨著年齡的增長，MDSCs和Tregs的活化可能會損害NK細胞的成熟并誘導(dǎo)未成熟NKreg細胞的積累。

△ 衰老導(dǎo)致終末成熟CD11b CD27的相對頻率降低

上圖中，NK細胞分布在年輕和老年小鼠的各種外周組織中。NK細胞門控為NK1.1，NKp46，CD3? ?，CD19?細胞。

（A）NK細胞根據(jù)其FSC / SSC譜門控淋巴細胞的百分比。

（B）脾臟（n = 15），肺（n = 15），血液（每毫升血液中的NK細胞/ PBMC）（n = 15），肝臟（n = 5）和淋巴結(jié)（n = 5）中的NK細胞的數(shù)量。

（C）基于CD11b / CD27標志物的NK細胞亞群作為淋巴細胞的百分比。

（D）脾臟中CD11b / CD27 NK細胞亞群的數(shù)量。

（E）基于KLRG1 / CD27標志物的NK細胞亞群作為淋巴細胞的百分比。

樹突狀細胞（DC）是先天免疫系統(tǒng)的細胞，以其作為啟動T細胞反應(yīng)的專業(yè)抗原呈遞細胞的作用而聞名，其特征在于整合素CD11c的表達。樹突狀細胞（DC）的功能會隨著年齡的增長而降低。例如，在老年小鼠中，常規(guī)DC中的缺陷會對抗腫瘤NK和T細胞反應(yīng)產(chǎn)生負面影響。

NK細胞在突觸核蛋白病中發(fā)揮作用的機制是豐富的。NK細胞精細地協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)并調(diào)節(jié)炎癥，使它們成為炎癥條件下研究的高度相關(guān)的細胞類型。NK細胞可能在系統(tǒng)上緩解對α合成的持續(xù)，未緩解的免疫反應(yīng)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，NK細胞可以內(nèi)化和降解α-syn聚集體，從而減少α-syn負擔(dān)。而帕金森?。?em>PD）的病理學(xué)特征就在于α-突觸核蛋白（α-syn）蛋白的錯誤折疊和聚集到稱為路易體（LBs）和路易神經(jīng)突的不溶性包體中單體α-syn蛋白在突觸前末端高度表達和細胞核細胞數(shù)。NK細胞對α-syn的抑制作用，使得其成為可能的帕金森疾病治療靶點，對實現(xiàn)成功老齡化有重大研究意義。

人體內(nèi)每天都會有衰老和異常細胞產(chǎn)生，保持NK細胞數(shù)量和活性的正常，能夠有效抵抗感染和腫瘤發(fā)生。