說到抗癌疫苗，許多人都不會感到陌生。目前，世面上絕大多數(shù)抗癌疫苗都針對癌細胞表面已知的特定蛋白，以期人體對這些蛋白產(chǎn)生免疫記憶，讓免疫系統(tǒng)攻擊癌癥。但一項來自賓夕法尼亞大學(xué)的研究則有著雄心壯志——它想要開發(fā)個體化的抗癌疫苗，讓每一名患者接受的治療都“量身定制”，讓他們的免疫系統(tǒng)全方位無死角對腫瘤產(chǎn)生免疫力。如果說過去的抗癌疫苗只是一記重拳，這款全新的免疫療法就是一套完美的組合拳。
這項研究發(fā)表于《Science Translational Medicine》，來自賓夕法尼亞大學(xué)和洛桑大學(xué)的研究者們把氧化自體全腫瘤細胞裂解物（OCDC）形成的自體樹突狀細胞與癌細胞從患者體內(nèi)提取出來共培養(yǎng)一段時間，再把這批已經(jīng)對癌細胞特征“知根知底”的“眼線”輸回患者體內(nèi)。
“我們的想法就是針對腫瘤產(chǎn)生廣泛的免疫反應(yīng)，攻擊大量靶點。其中一些靶點可能只存在于患者自己的腫瘤上?！痹撗芯康墓餐蛔?Janos L. Tanyi 教授說道。
圖為這款突破性抗癌疫苗的開發(fā)流程
在這個設(shè)想下，研究人員們開始了樹突細胞疫苗OCDC的實際開發(fā)。他們招募了25名晚期卵巢癌患者，從她們的血液里挑出了合適的免疫細胞，并在實驗室精心設(shè)計的培養(yǎng)條件下，讓這些細胞生長成了對免疫反應(yīng)有關(guān)鍵作用的樹突狀細胞。隨后，研究人員們提取了患者的腫瘤樣本，“喂給”這些樹突狀細胞。這樣一來，樹突狀細胞就記住了腫瘤的模樣。最后，研究人員們把激活的樹突狀細胞再注射回患者體內(nèi)。理論上說，它們會把癌癥所有的突變都告訴給T細胞，讓后者按圖索驥，攻擊腫瘤。
事實也正如研究人員的預(yù)期。研究發(fā)現(xiàn)，在可被評估的患者體內(nèi)，針對腫瘤的T細胞數(shù)量有顯著上升，這表明疫苗起作用了！在對25名Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者的治療中，那些有響應(yīng)的患者2年總生存率為100%。相比之下，沒有響應(yīng)的患者2年總生存率只有25%。換句話說，只要這個疫苗能有效激起患者的免疫反應(yīng)，就有望徹底消滅癌癥。
更讓人驚喜的是，這款疫苗讓一名患者奇跡般地獲得了康復(fù)。這名患者46歲，罹患IV期卵巢癌，一般而言，這類患者的預(yù)后非常差。之前，她已經(jīng)接受了5輪化療，但無濟于事。也許是抱著死馬當(dāng)活馬醫(yī)的態(tài)度，她接受了抗癌疫苗的治療，并在2年時間里使用了28次個體化抗癌疫苗。在治療期間，她的癌癥得到了很好的控制。而在停止治療后，她已經(jīng)5年沒有復(fù)發(fā)，也就是“臨床治愈”！
圖示經(jīng)過幾周治療后，患者病情得到明顯控制
卵巢癌也是一種相當(dāng)兇猛的癌癥，雖然手術(shù)結(jié)合化療的治療效果很好，但是85%的患者很快就會復(fù)發(fā)，并且對化療產(chǎn)生耐藥性，落入無藥可醫(yī)的地步。熱門的免疫治療在卵巢癌上的應(yīng)用也不甚理想。一方面，卵巢癌對PD-1和PD-L1抑制劑的響應(yīng)率僅有10%~15%，另一方面，還有VEGF-A等諸多搗蛋的因子阻止T細胞在腫瘤內(nèi)發(fā)揮功用。
而在這項研究中，獲得效果較佳的原因還少不了貝伐單抗和低劑量環(huán)磷酰胺的助力。
貝伐單抗是一種靶向VEGF-A的藥物，能夠阻止其對T細胞浸潤腫瘤的抑制，幫助T細胞進入癌組織；環(huán)磷酰胺則是可以降低調(diào)節(jié)T細胞的數(shù)量，增強效應(yīng)T細胞的殺傷能力。這兩種藥物的聯(lián)用是對復(fù)發(fā)卵巢癌常用的治療方案，能夠增加疫苗的效力。
通過檢查患者體內(nèi)的T細胞，研究者確認試驗?zāi)康倪_成了。利用測序，他們發(fā)現(xiàn)，樹突狀細胞疫苗確實有效地把癌細胞的特征傳達了出去，成功調(diào)動起了針對癌細胞表面特異性抗原的免疫反應(yīng)，新擴增的T細胞都能夠高度識別新抗原。
圖示T細胞檢測方法
此外，OCDC疫苗的安全性也很喜人，在試驗過程中，25位患者總共消耗392支疫苗，全程無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。環(huán)磷酰胺+貝伐單抗也是卵巢癌臨床上常用的一個治療組合，安全性有得保證。
剛才小編提到的OCDC疫苗是一種自體樹突狀細胞疫苗，那么大家肯定疑惑什么是樹突狀細胞。其實，樹突狀細胞處于人體免疫應(yīng)答的衷心環(huán)節(jié)，被廣泛用于癌癥治療，尤其是癌癥疫苗的研究。人體免疫系統(tǒng)內(nèi)本來就有這種樹突狀細胞，但是數(shù)量和活力都不夠殲滅癌變的細胞。因此研究人員經(jīng)過大量的臨床試驗將有潛力成為樹突狀細胞的前體細胞通過特定的方法從血液中分離出來。借助于某種特定的信使，在試管中分離出來的細胞可以獲得免疫能力。當(dāng)前體細胞成熟為樹突狀細胞時，他們即可捕獲特定的腫瘤抗原，有效殺滅癌細胞。
在體外重建的樹突細胞回輸入人體時，能夠激活靜息T細胞產(chǎn)生初次免疫應(yīng)答的細胞，而激活的T細胞可以被點狀放大并增殖。一個樹突能激活100～3000 個T細胞，其中部分T細胞能夠發(fā)揮抗癌作用，而另一部分會成為記憶性T細胞，在下一次接觸到低劑量抗原時發(fā)生高強度的免疫應(yīng)答。因此，基于樹突細胞的修復(fù)和重建的免疫防護系統(tǒng)能夠持續(xù)發(fā)揮抗癌作用數(shù)十年。
目前，多數(shù)DC疫苗已經(jīng)被國際醫(yī)學(xué)抗腫瘤領(lǐng)域廣泛認可，并已經(jīng)應(yīng)用于多種癌癥的臨床治療中，這是癌癥患者治療的新希望。
其中，最令人矚目的是Provenge(sipuleucel T)，這是首個在美國被批準(zhǔn)用于治療的疫苗，開創(chuàng)了癌癥免疫治療的新時代。這是一種自體細胞免疫療法，于2010年4月29日獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療無癥狀或癥狀輕微的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），這項批復(fù)標(biāo)志著20年的不懈努力終于取得成功。在美國，Provenge是FDA批準(zhǔn)的唯一一種由患者自身免疫細胞制成的前列腺癌免疫療法。截至目前，已有超過30000名男性患者被處方了Provenge治療，該藥在臨床上已被證明可以延長晚期疾病男性的生命。
此外，德國、日本也有樹突細胞疫苗用于臨床輔助治療多種癌癥，如肺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、皮膚癌等。想尋求國外治療新技術(shù)幫助的患者可以先將病歷提交至醫(yī)學(xué)部進行初步評估。
樹突狀細胞疫苗實際上早已在動物實驗和早期的臨床試驗中取得了很多重大突破，其中腦瘤，腎癌，黑色素瘤的樹突細胞疫苗研發(fā)已進入三期臨床試驗階段，有望上市。全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部通過查閱大量的文獻資料，特地為大家列舉出一些重磅的研究，若想了解更加詳細的臨床試驗，可致電咨詢。
01 肺癌—CCL21-樹突疫苗
加州大學(xué)洛杉磯分校的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種樹突狀細胞疫苗，并進行了第一個在人類中測試疫苗的研究。在I期臨床試驗中，將CCL21-樹突疫苗直接施用于16例非小細胞肺癌患者的腫瘤中，兩次劑量間隔約7天。加州大學(xué)洛杉磯分校的科學(xué)家們在接種疫苗當(dāng)天比較了每個患者的一組腫瘤樣本。
結(jié)果顯示，在第56天，25％的患者病情穩(wěn)定（腫瘤的大小不增加或減少）。在54％的患者中，CD8細胞浸潤于腫瘤中，在接種疫苗后患者的PD-L1表達也顯著增加。副作用是可控的，主要限于流感樣癥狀，惡心和疲勞。
02 黑色素瘤—TLPLDC疫苗
2019年7月，美國的一家生物制藥公司針對入組的144例III期和IV期切除的黑色素瘤患者，隨機接受TLPLDC疫苗或安慰劑，以防止疾病復(fù)發(fā)。
結(jié)果顯示，治療第24個月，與安慰劑相比，TLPLDC疫苗將患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低。對從未或未完全接種疫苗的患者，安慰劑組的復(fù)發(fā)率為66%，而TLPLDC疫苗組的復(fù)發(fā)率為54%；對已完成TLPLDC疫苗或安慰劑疫苗初級免疫（6個月）的所有患者開展的PT分析顯示，安慰劑組的復(fù)發(fā)率為56%，TLPLDC疫苗組復(fù)發(fā)率為29%。
03 腦瘤—DCVax-L疫苗
生物科技公司Northwest Biotherapeutics近期公布了其先導(dǎo)療法DCVax?-L治療新診多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的III期臨床研究的中期試驗數(shù)據(jù)。該研究共有331例患者入組。所有患者在入組研究前已接受手術(shù)切除并接受了6周標(biāo)準(zhǔn)護理治療SOC放化療。
截止到論文發(fā)表時，入組臨床超過3年的患者中，67例(30％)存活超過30個月，44例(24.2％)存活超過36個月。預(yù)計這些患者的中位生存期為46.5~88.2個月。在分析時，參加試驗的331名患者中有108名(32.6％)仍然保持存活。
04 卵巢癌—DCVAC/OvCA疫苗
DCVAC樹突疫苗是一種活性細胞免疫治療，其使用自身樹突細胞為每個患者生產(chǎn)和定制，試圖誘導(dǎo)針對腫瘤抗原的免疫反應(yīng)。
在2019年第50屆婦科腫瘤學(xué)會（SGO）年會上，一項二期臨床試驗SOV02最終結(jié)果公布：對復(fù)發(fā)，鉑敏感，上皮卵巢癌患者使用基于樹突狀細胞的免疫療法DCVAC/OvCA添加到標(biāo)準(zhǔn)卡鉑和吉西他濱方案，可以使晚期復(fù)發(fā)的卵巢癌患者總生存期（OS）延長一年多。而且DCVAC/OvCa將卵巢癌二線治療的死亡風(fēng)險降低了62％?？偵嫫冢∣S）顯著增加13.4個月。中位數(shù)無進展生存率（mPFS）增加了1.8個月。即將開展全球III期研究。
05 淋巴瘤-樹突疫苗
一項新的小型新研究表明，一種直接注射到單個腫瘤中的新型癌癥“疫苗”可以激活免疫系統(tǒng)攻擊全身的癌細胞。這項研究是由紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院淋巴瘤免疫治療項目主任Joshua Brody博士領(lǐng)導(dǎo)的，他說，“將疫苗注射到一個腫瘤后（原位疫苗接種），我們看到整個身體內(nèi)的腫瘤消失”。
這項重磅的研究結(jié)果顯示，在抗癌疫苗的治療下，11名患者中有8名取得了病情緩解，其中完全緩解的患者有2名。1名達到完全緩解的患者，無進展生存期已經(jīng)接近4年！
06 乳腺癌-Her2脈沖樹突細胞疫苗
一項正在H. Lee Moffitt癌癥中心和研究所進行的HER-2脈沖DC1疫苗試驗將測試在高風(fēng)險HER-2高表達和中度表達乳腺癌中的安全性和免疫原性，用來預(yù)防乳腺癌的復(fù)發(fā)。
研究人員認為結(jié)合化療的樹突狀細胞疫苗可以增加完全反應(yīng)，使乳腺癌特異性免疫細胞有更大的機會發(fā)揮功能，并預(yù)防乳腺癌的復(fù)發(fā)。入組患者在初始誘導(dǎo)疫苗后，進行免疫分析，隨后每隔3個月施用三劑加強疫苗，并分別進行免疫分析。
當(dāng)癌癥逃離天然保護屏障時，需要什么才能引發(fā)治療性免疫。自從我們對主要問題的理解于1996年Hsu等學(xué)者發(fā)起的第一次離體DC臨床試驗以來，我們已經(jīng)走了很長的路。未來的新抗原疫苗試驗將招募更多的晚期患者測試疫苗的療效，利用預(yù)測來提高有效的新抗原和檢查點抑制劑和其他免疫療法協(xié)同試驗的抗原呈遞的改進方法，”科學(xué)家們說。“如果成功，在隨后的試驗中，個體化疫苗將被用于各類癌癥，擁有足夠數(shù)量的新抗原接種疫苗具有巨大潛力。”
目前，據(jù)小編統(tǒng)計，國內(nèi)外已經(jīng)開展多項關(guān)于DC細胞的臨床試驗，若想了解更多樹突細胞疫苗的臨床試驗請咨詢。
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