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文：風(fēng)云

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脯氨酸恒格列凈片屬于化學(xué) 1.1 類創(chuàng)新藥，是一種 SGLT2（鈉-
葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2）抑制劑。 SGLT2 抑制劑可抑制 SGLT2 對葡萄糖重吸收，增加尿中的排糖量，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)的血糖平衡。該機(jī)制有別于目前已有的降糖方式，故理論上無低血糖和增加體重的風(fēng)險(xiǎn)。目前全球已上市的 SGLT2 抑制劑有阿斯利康的達(dá)格列凈、強(qiáng)生公司的坎格列凈和勃林格殷格翰的恩格列凈；另有安斯泰來制藥的伊格列凈、中外制藥的托格列凈和大正制藥的魯格列凈僅在日本上市。上述 SGLT2 抑制劑 2016 年全球銷售額約為 45.8 億美元。目前國內(nèi)已批準(zhǔn)進(jìn)口達(dá)格列凈片上市。此藥目前正進(jìn)行II期、III期臨床研究。

SHR-1316 一種人源化抗PD-L1 單克隆抗體，主要用于惡性腫瘤的治療。目前國外已上市的PD-L1單抗有3種，分別為 Atezolizumab（商品Tecentriq?）、 Avelumab(商品名 Bavencio?)和 Durvalumab(商品名 Imfinzi?)。Tecentriq?由羅氏開發(fā)，最早于 2016 年 5 月獲美國 FDA 批準(zhǔn)，規(guī)格為1200mg/20ml，是第一個(gè)上市的 PD-L1 抑制劑，可用于治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌與治療靶向藥、化療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者。 Bavencio?由默克和輝瑞共同開發(fā)，于2017 年 3 月獲美國 FDA 批準(zhǔn)，規(guī)格為 20mg/ml，適用于 Merkel 細(xì)胞癌治療。Imfinzi?由阿斯利康開發(fā)，于 2017 年 5 月獲美國 FDA 批準(zhǔn)，規(guī)格為 50mg/ml，適用于轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療。上述三種產(chǎn)品在國內(nèi)均處于 III 期臨床試驗(yàn)階段。2016 年 Tecentriq?全球銷售額約為 1.6 億美元。目前國內(nèi)已獲CFDA簽發(fā)的臨床批件的其他國產(chǎn) PD-L1 抗體產(chǎn)品有康寧杰瑞/思路迪聯(lián)合開發(fā)的 KN035、基石藥業(yè)/拓石藥業(yè)聯(lián)合開發(fā)的 CS1001和科倫藥業(yè)開發(fā)的 KL-A167。截至目前恒瑞在SHR-1316 注射液研發(fā)項(xiàng)目上已投入研發(fā)費(fèi)用約 3400 萬元人民幣。

此藥注冊上同樣屬于化學(xué)藥品第1.1類，它是一種小分子JAK激酶選擇性抑制劑，主要應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病的治療，JAK/STAT通路被認(rèn)為在自身免疫疾病和某些癌癥中發(fā)揮重大的作用，JAK有三種亞型：JAK1，JAK2，JAK3，每一種亞型的下游通路和功能都各不相同。輝瑞的托法替尼是目前唯一一款獲批用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物的 JAK 抑制劑，它是一種JAK2/3選擇性抑制劑。托法替尼目前年銷售額超過10億美元，而恒瑞方面稱SHR0302具有高選擇性、高效和延長的血漿半衰期的特點(diǎn)。目前此藥已經(jīng)在國內(nèi)完成了I期臨床的研究，2018年1月4日恒瑞與美國 Arcutis 公司達(dá)成協(xié)議，恒瑞將SHR0302項(xiàng)目有償許可給Arcutis，后者獲得了SHR0302在美國、歐盟和日本的臨床開發(fā)、注冊和市場銷售權(quán)利，而恒瑞最多可獲得共2.23 億美元的首付款和里程碑款，外加銷售提成。目前恒瑞在該藥上投入的研發(fā)費(fèi)用約2690萬元人民幣。

SHR1459和 SHR1266 是共價(jià)結(jié)合的口服 BTK 抑制劑，通過選擇性抑制 BTK 激酶，抑制 B 細(xì)胞活化、增殖和存活，進(jìn)而抑制 B 細(xì)胞淋巴瘤生長。同時(shí)，抑制 BTK 激酶可抑制轉(zhuǎn)錄因子活化，減少炎癥因子釋放，進(jìn)而緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。獨(dú)立第三方在BTK抑制劑敏感的彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤小鼠模型上發(fā)現(xiàn)，SHR1459 具有和最近獲 FDA 批準(zhǔn)的 BTK 抑制劑 acalabrutinib 相當(dāng)?shù)囊至龌钚浴?017 年 12 月，恒瑞啟動(dòng) SHR1459 中國Ⅰ期臨床試驗(yàn)，用于治療血液腫瘤。SHR1266 目前處于臨床前研發(fā)階段。2018年1月11日恒瑞將具有自主知識產(chǎn)權(quán)的 BTK 抑制劑 SHR1459 和 SHR1266 有償許可給美國 TG 公司，TG 公司將獲得其在亞洲以外的區(qū)域（但包括日本）單用或聯(lián)合藥物治療惡性血液腫瘤的獨(dú)家臨床開發(fā)和市場銷售的權(quán)利。通過此次交易恒瑞可獲得約 3.47 億美元的首付款和里程碑款，外加銷售提成。

SHR-1210是一種PD1抑制劑，PD1抑制劑是當(dāng)今最熱門的抗腫瘤藥物。目前全球已經(jīng)有兩個(gè)PD1單抗上市，分別為默沙東的Keytruda以及百時(shí)美施貴寶的Opdivo，前者預(yù)計(jì)年2017年銷售額將超過35億美元，而后者2017年銷售額將達(dá)到50億美元。由于PD1抑制劑理論上對幾乎所有的癌癥都具有治療效果，因此PD1單抗的市場容量在不斷擴(kuò)大。

恒瑞2014年12月提交了SHR-1210的臨床研究申請，2016年2月開始進(jìn)行臨床研究；2015年9月恒瑞與美國制藥公司Incyte就SHR-1210達(dá)成協(xié)議，在支付恒瑞醫(yī)藥2500萬美元的首付款后，Incyte將獲得除了中國大陸、香港、澳門和臺(tái)灣之外的獨(dú)家研發(fā)和銷售權(quán)。此外，Incyte還許諾支付恒瑞7.7億美元的里程碑款。據(jù)悉里程碑款中包括9000萬美元的獲批里程碑款、5.3億美元的銷售里程碑款以及1.5億美元的臨床優(yōu)效里程碑款。此外，SHR-1210在海外上市后，恒瑞還將按照比例從Incyte的銷售額中提成，2017年4月恒瑞公布了“SHR-1210聯(lián)合化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的III期臨床研究”的試驗(yàn)公示，意味著該藥物成為國內(nèi)首個(gè)進(jìn)入三期臨床的PD-1單抗藥物。