關(guān)于甲狀腺癌
甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤。全球范圍內(nèi)每年有超過213，000例甲狀腺癌新發(fā)病例，每年約35，000人死于甲狀腺癌。
乳頭狀、濾泡狀（包括Hürthle細胞）和低分化型甲狀腺癌被歸類為“分化型甲狀腺癌”，在所有甲狀腺癌中占大約94%。雖然大部分分化型甲狀腺癌經(jīng)手術(shù)、術(shù)后選擇性碘-131及甲狀腺激素抑制治療可達到緩解，但仍有部分患者在其自然病程或經(jīng)過治療后呈現(xiàn)放射性碘難治性狀態(tài)，這部分局部晚期或轉(zhuǎn)移性患者生存率明顯下降，是目前臨床診治的難點和熱點。
2017年3月，國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)口服多激酶抑制劑索拉非尼（多吉美）用于治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的進展性的放射性碘難治性（RAI）分化型甲狀腺癌（DTC）。
在Ⅲ期DECISION（索拉非尼用于對放射性碘治療無效的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者的研究）試驗數(shù)據(jù)中，與安慰劑比較，索拉非尼顯著延長了試驗的主要終點，即無進展生存期（PFS）（HR=0.59 [95% CI， 0.46-0.76]； p<0.001），這一結(jié)果意味著，與接受安慰劑治療的患者相比，接受索拉非尼治療的患者的疾病進展或死亡的風(fēng)險降低了41%。接受索拉非尼治療的患者的中位PFS為10.8個月，而接受安慰劑治療的患者則為5.8個月。
索拉非尼組中最常見的治療期間不良事件包括手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、脫發(fā)、體重減輕、疲勞、高血壓和皮疹。
樂衛(wèi)瑪Lenvima中國獲批新適應(yīng)癥——甲狀腺癌
2019年12月，Lenvima（樂衛(wèi)瑪，lenvatinib，侖伐替尼）治療分化型甲狀腺癌（DTC）的新適應(yīng)癥申請已被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理。
Lenvima是一種口服多受體酪氨酸激酶抑制劑，研究比較了Lenvima 2種起始劑量（18mg vs 24mg，每日一次）的療效和安全性。結(jié)果顯示，在RAI難治性DTC患者中，采用治療第24周的客觀緩解率（ORR）評價，與美國FDA批準(zhǔn)的起始劑量（24mg）相比，較低的起始劑量（18mg）沒有達到非劣效性閾值。該研究的數(shù)據(jù)支持選擇24mg作為RAI難治性DTC患者的適合起始劑量。
此次研究在放射性碘難治分化型甲狀腺癌患者中開展，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Lenvima治療組無進展生存期取得了統(tǒng)計學(xué)意義的顯著延長（中位PFS：18.3個月 vs 3.6個月；HR=0.21[99%CI:0.14-0.31]；p＜0.001）。此外，患者接受Lenvima給藥治療后能迅速獲得治療緩解，首次客觀緩解的中位時間為2.0個月。與安慰劑組相比，Lenvima治療組在總緩解率（ORR）方面也有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善（64.8% vs 1.5%，p＜0.001）。特別是，Lenvima治療組有1.5%的患者獲得完全緩解，安慰劑組為零。研究中，Lenvima治療相關(guān)的最常見不良事件為高血壓、腹瀉、疲勞或乏力、食欲下降、體重減輕和惡心。
RET驅(qū)動型晚期甲狀腺癌新藥上市——Retevmo?(selpercatinib)
2020年5月，美國FDA批準(zhǔn)了Retevmo? (selpercatinib 40毫克、80毫克膠囊)，用于治療轉(zhuǎn)染重排基因（RET）融合陽性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）的成年患者，和需要系統(tǒng)性治療的攜帶RET突變的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上的兒童患者，以及需要系統(tǒng)性治療和放射性碘治療（如適用）難治的RET融合陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌成人和12歲及以上的兒童患者。
Retevmo是一種口服選擇性RET激酶抑制劑。Retevmo既作用于腫瘤細胞，也可影響正常細胞，這可能導(dǎo)致藥物副反應(yīng)的發(fā)生。
用藥方面，Retevmo每日口服2次，可與或不與食物同服。Retevmo是第一個被批準(zhǔn)專門用于攜帶RET基因改變的癌癥患者的治療藥物。
特別值得一提的是，高達50%的RET融合陽性NSCLC患者可能存在腫瘤腦轉(zhuǎn)移，在存在基線腦轉(zhuǎn)移的患者中，Retevmo顯示出強勁療效，顱內(nèi)緩解（CNS-ORR）高達91%（n=10/11）。
Retevmo的說明書中的警告和注意事項包括：肝毒性（肝功能異常的證據(jù)）、高血壓、QT間隔延長、出血事件、過敏反應(yīng)、傷口愈合不良的風(fēng)險和胚胎胎兒毒性。
在LIBRETTO-001試驗中，由于不良反應(yīng)（AR）導(dǎo)致的停藥率為5％。最常見的不良反應(yīng)（≥25％），含實驗室異常，包括口干、腹瀉、高血壓、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高、疲勞和便秘。此外，最常見的嚴重不良反應(yīng)（≥2％）是ALT升高、AST升高和肺炎。沒有其他的嚴重不良反應(yīng)在超過2%的患者中報告。
美國FDA加速批準(zhǔn)RET抑制劑Pralsetinib新適應(yīng)癥——甲狀腺癌
2020年12月，美國FDA加速批準(zhǔn)了RET抑制劑普拉替尼（pralsetinib）的擴展適應(yīng)癥，用于治療攜帶RET變異的甲狀腺癌患者。
普拉替尼是一種口服、每日一次、強效高選擇性RET抑制劑。目前，美國FDA已批準(zhǔn)該款藥物3個適應(yīng)癥，分別為用于治療RET融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者、12歲以上需要全身治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC）患者和需要全身治療且放射性碘難治性晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽性甲狀腺癌患者。
2020年12月，美國FDA批準(zhǔn)RET激酶抑制劑Gavreto（pralsetinib），用于治療年齡≥12歲的甲狀腺癌兒童和成人患者，具體為：
（1）需要系統(tǒng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC）患者；
?。?）需要系統(tǒng)治療、放射性碘難治性（如果放射性碘適合）、晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽性甲狀腺癌患者。
今年9月，Gavreto獲得美國FDA加速批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測方法證實為RET融合陽性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
數(shù)據(jù)顯示，無論患者先前是否接受過治療、無論RET改變基因型如何，Gavreto治療均顯示出持久的臨床活性。
?。?）在先前接受過cabozantinib和/或vandetanib治療的55例RET突變轉(zhuǎn)移性MTC患者中，Gavreto治療的總緩解率（ORR）為60%（95%CI:46%,73%）、中位緩解持續(xù)時間（DoR）尚未達到（95%CI:15.1個月,NE）。
?。?）在先前沒有接受過cabozantinib和/或vandetanib治療、被確認為不適合標(biāo)準(zhǔn)護理的29例RET突變晚期MTC患者中，ORR為66%（95%CI:46%,82%）。
（3）在9例RET融合陽性轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者中，ORR為89%（95%CI:52%,100%），DoR中位數(shù)未達到（95%CI:NE,NE）。
該研究中，RET改變腫瘤類型的患者中，最常見的不良反應(yīng)（≥25%）是便秘、血壓升高（高血壓）、疲勞、肌肉骨骼疼痛和腹瀉。
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