一、疾病概述
噬血細(xì)胞綜合征( hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)是由于多種原因?qū)е铝馨?、單核巨噬?xì)胞系統(tǒng)失控性激活、增生且伴有噬血現(xiàn)象，并分泌大量細(xì)胞因子導(dǎo)致機(jī)體處于過度的炎癥反應(yīng)狀態(tài)的一組臨床綜合征，因此又稱為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥。家族性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥( familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL)是由于家族遺傳基因缺陷導(dǎo)致的細(xì)胞功能異常引起疾病的發(fā)生，屬常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率低，國外報(bào)道發(fā)病率占同期新生兒比例1／100 000～
1/50 000不等[1，2] ，少部分患者有明確家族史，大部分患者家族中找不到類似的患者。兒童多見，主要見于2歲以下小兒。目前國際上原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征成人病例也有陸續(xù)報(bào)道。
二、臨床特征
由于該病主要是無效免疫導(dǎo)致大量免疫細(xì)胞活化，分泌大量細(xì)胞因子從而對機(jī)體造成的進(jìn)行性的免疫損傷，因此會(huì)導(dǎo)致機(jī)體持續(xù)發(fā)熱、血象下降、肝脾大、凝血異常、多臟器功能異常等嚴(yán)重問題。該病起病急、病情發(fā)展迅速，病情兇險(xiǎn)，如果不能給予及時(shí)的治療，病死率極高，屬于血液科危重癥范疇。
HLH昀臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性。常見臨床癥狀為：長期發(fā)熱、脾大、全血或兩系血細(xì)胞減少、淋巴結(jié)腫大、肝功能損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)癥狀等。其中，以發(fā)熱最常見，發(fā)生率幾乎為100%[3]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生率超過50%，多見于侵襲性疾病發(fā)病過程[4]，受累者腦脊液可有蛋白升高，細(xì)胞數(shù)增加，以淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞為主。Janka等[5]認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累多為不可逆的，預(yù)后極差，疾病早期行腰穿、頭顱CT及MRI等檢查有助診斷。
三、診斷
1) HLH目前診斷仍然依據(jù)國際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)2004年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)患者符合以下兩條中的任何一條時(shí)可診斷。
(1) 分子生物學(xué)符合噬血細(xì)胞綜合征。
(2) 以下指標(biāo)8條中符合5條。
①發(fā)熱；
②脾大；
③血細(xì)胞減少（外周血2系以上減少）Hb<90 g/L（新生兒<100 glL），PLT<100×109/L，ANC<1.0×109/L;
④高三酰甘油血癥(≥3.0 mmol/L)和（或）低纖維蛋白血癥(≤1.5 g/L)；
⑤骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中可見噬血細(xì)胞但無惡性表現(xiàn)；
⑥NK細(xì)胞活性減低或缺乏；
⑦鐵蛋白≥500 mg/L;
⑧可溶性CD25水平≥2 400 U/mL。
2) FHL是指伴有家族性噬血相關(guān)基因突變的HLH病例。目前已有5種FHL相關(guān)的突變基因被相繼證實(shí)，而根據(jù)這5種相關(guān)的基因，FHL分為FHL - 1～FHL -5 5個(gè)亞型，見下表。
常見家族性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(FHL)的基因異常
四、鑒別診斷
繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征( secondary Hemophagocytic lymphohistiocytosis，sHLH)，在各個(gè)年齡段均可發(fā)病，其主要病因包括：①感染因素：如病毒、細(xì)菌、真菌、支原體、衣原體及寄生蟲等。②風(fēng)濕性疾?。喝缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化病、干燥綜合征等。風(fēng)濕性疾病相關(guān)的HLH亦命名為巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophage activation syndrome，MAS)。③腫瘤性疾?。喝缌馨土?、白血病等。在各種相關(guān)疾病中，以病毒、細(xì)菌感染和淋巴瘤較多見，其中病毒以Esptein-Barr病毒最為常見。
sHLH臨床表現(xiàn)和FHL相似，因此對于HLH患兒要排查原發(fā)病進(jìn)一步與FHL相鑒別。
五、治療
造血干細(xì)胞移植可以治愈FHL，但首先需要在移植前通過化療控制疾病達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。
1. FLH的造血干細(xì)胞移植治療
FHL因?yàn)槭怯捎诨虍惓Ｃ庖呷毕輰?dǎo)致疾病發(fā)生，因此異基因造血干細(xì)胞移植(Allogenetic hematopoietic stem cell transplantation，Allo - HSCT)被認(rèn)為是唯一可以治愈疾病的治療手段，通過移植重建免疫從而根治疾病。但移植前需經(jīng)過有效的治療控制疾病的進(jìn)展，才能使患兒達(dá)到疾病緩解期，使Allo - HSCT達(dá)到更佳的療效。
根據(jù)HLH的發(fā)病機(jī)制，早期治療應(yīng)從以下幾個(gè)重要環(huán)節(jié)上遏制疾病繼續(xù)發(fā)展：①抑制過度激活的CD8+ T細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞，控制高細(xì)胞因子血癥及過高水平的炎癥免疫反應(yīng)狀態(tài)；②對于FHL患者，病情穩(wěn)定及早行Allo - HSCT治療。
HSCT失敗的主要原因?yàn)橹委熛嚓P(guān)并發(fā)癥，特別是感染、肝靜脈閉塞性疾病及非感染性肺炎而導(dǎo)致的死亡[10,11]。目前公認(rèn)可以提高FLH造血干細(xì)胞移植療效的幾點(diǎn)說明：
(1)減低劑量的預(yù)處理明顯增加患兒長期生存：因?yàn)闇p低強(qiáng)度預(yù)處理方案能夠明顯降低移植相關(guān)病死率，因此可以明顯提高療效。近年來，多家中心報(bào)道，減低強(qiáng)度預(yù)處理治療HLH使患兒長期生存可以達(dá)到90%左右[11--13]。
(2)緩解期患者移植效果明顯好于非緩解期患兒：多家中心報(bào)道，HLH移植前的疾病狀態(tài)明顯影響患兒的預(yù)后[14，15]。
(3)移植前自然病程和預(yù)后密切相關(guān)：移植前發(fā)病時(shí)間短、治療周期短的患兒移植療效明顯好于病程長的患兒[14，15]。
(4)移植方式也是影響預(yù)后的重要因素：除了篩選更好的人類白細(xì)胞抗原( human leukocyte antigens,HLA)相合供者外，對于FHL，篩選親緣供者要充分考慮供者可能攜帶基因，沒有攜帶致病可能基因方可做供者[1,16]。
(5)移植前中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)受累HLH，不影響HSCT的預(yù)后。目前認(rèn)為，HSCT成功后，病情得到有效控制，CNS - HLH也會(huì)逐漸恢復(fù)[5,17]。
2、FLH的化療
目前FHL的初始治療方案主要依據(jù)國際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)制定的HLH-2004方案[6] 。該方案主要包括了1~8周的初始治療及之后的維持治療。已確診的FHL患者應(yīng)繼續(xù)接受以依托泊苷、環(huán)孢素及地塞米松為主的維持治療，有合適供者應(yīng)及早行Allo-HSCT。維持治療在FLH中非常重要，維持治療從第9~40周不等。對于經(jīng)初始治療2周后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀仍明顯加重或異常腦脊液無明顯改善的患者，可用甲氨蝶呤聯(lián)合地塞米松鞘內(nèi)注射治療每周1次，連續(xù)進(jìn)行4周。一項(xiàng)回顧性分析認(rèn)為，HLH-94方案與HLH-2004方案相比療效沒有差別，也可作為一線治療方案[7] ，見下圖。
3、FHL的其他治療方案
除HLH-2004方案外，國內(nèi)外均有報(bào)道應(yīng)用其他方案治療FLH。Mahlaoui等[8]在對38例FHL患者的研究中發(fā)現(xiàn)，對FHL患者聯(lián)合應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白、潑尼松及環(huán)孢素進(jìn)行誘導(dǎo)治療，其中28例達(dá)完全緩解（complete remission， CR），CR率為73%，9例達(dá)部分緩解（partial remission，PR），PR率為24%，對早期誘導(dǎo)治療后達(dá)到緩解的患者及早行Allo-HSCT，19例FHL患者中16例達(dá)到臨床治愈（84%）。王昭等[9] 也報(bào)道了DEP方案治療難治性HLH獲得75%再次緩解的成功病例。這些挽救方案目的是給HSCT提供良好的條件，使移植更順利地進(jìn)行從而獲得更佳的療效。
4、Allo-HSCT
一般在疾病穩(wěn)定狀態(tài)進(jìn)行移植。近年研究認(rèn)為減低劑量的預(yù)處理方案具有較好的療效。
六、典型病例
患兒，女，1歲，來自廣東省揭陽市，出生后3個(gè)月發(fā)病。發(fā)病時(shí)主要表現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，抗生素治療無效，咳嗽，伴有腹脹、腹腔積液、肝脾大、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。當(dāng)時(shí)進(jìn)入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院PICU，骨髓涂片示：增生活躍，可見噬血細(xì)胞現(xiàn)象，組織細(xì)胞占11%；纖維蛋白原明顯降低：0.44 g/L;鐵蛋白升高：882 ng/mL，三酰甘油增高：3.67 mmol/L，EBV - DNA:1.6×105拷貝/L，診斷噬血細(xì)胞綜合征。給予氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸，予血漿置換后并給予HLH - 2004方案治療。治療8周病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)入我院。入院后完善相關(guān)檢查：血常規(guī)、肝腎功血脂、凝血、鐵蛋白、sCD25均正常，EBV - DNA為陰性。考慮疾病緩解期。NK細(xì)胞活性輕度降低12. 71%，CD107a在NK細(xì)胞上表達(dá)明顯降低1.7%。FHL -5型基因STXBP2基因exon14 C.1214G>A P. Arg405GTn發(fā)現(xiàn)純合錯(cuò)義突變（應(yīng)用PCR直接測序法檢測患兒HLH相關(guān)基因）。家系調(diào)查表明患兒父母各存在STXBP2基因exon14 C. 1214G>A P.Arg 405GTn相同位點(diǎn)的雜合錯(cuò)義突變（患兒父母非近親結(jié)婚）。故患兒診斷FLH -5型。
治療及轉(zhuǎn)歸：患兒入院后繼續(xù)HLH - 2004方案維持治療。病情持續(xù)緩解中。2個(gè)月后，行異基因造血干細(xì)胞移植，供者為HLA配型9/10相合的非親緣供者，移植過程順利，白細(xì)胞+15 d植活，血小板+20 d植活。患兒無明顯移植物抗宿主病發(fā)生，無病毒的激活。常規(guī)環(huán)孢素預(yù)防移植物抗宿主病，1年后逐漸減量，目前停藥，患兒一般情況好。
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