精準(zhǔn)醫(yī)療是目前國內(nèi)外的必然趨勢，患者要接受基因檢測已經(jīng)成為治療的標(biāo)準(zhǔn)動作。二十年前，非小細(xì)胞僅分為腺癌、鱗癌等。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，分子信息譜改變了的分型。十年前，非小細(xì)胞僅1/3患者發(fā)現(xiàn)有驅(qū)動基因，如今，大量驅(qū)動基因被發(fā)現(xiàn)促使腫瘤靶向治療迅猛發(fā)展。到目前，根據(jù)分子分型，人們將非小細(xì)胞分為了幾十種，每一個患者都有一個標(biāo)簽，這個標(biāo)簽是導(dǎo)致的一個原因。ASCO專家強(qiáng)烈建議進(jìn)行癌癥全基因檢測，以找到新上市的靶向藥物。
一、EGFR 基因
EGFR（表皮生長因子受體）是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一，普遍表達(dá)于人體的表皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，在膜信息轉(zhuǎn)換中起重要作用，并在多種人類惡性腫瘤中高表達(dá)。其所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)具有多向性，包括增殖、遷移、細(xì)胞分化和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定等，并與細(xì)胞的再生和惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。
EGFR基因的突變和擴(kuò)增可導(dǎo)致EGFR蛋白激酶功能異常，美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）癌癥治療指南中明確指出EGFR突變，尤其是外顯子19的缺失突變和外顯子21的L858R突變，可導(dǎo)致EGFR通路過度激活，與腫瘤對酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼（易瑞沙）治療敏感性相關(guān)。因此EGFR基因突變檢測對于指導(dǎo)這些患者能否選用EGFR-TKIs治療具有重要意義。EGFR T790M突變會導(dǎo)致病人對常見EGFR抑制劑特羅凱（厄洛替尼）和易瑞沙（吉非替尼）產(chǎn)生耐藥性，此外，EGFR基因擴(kuò)增或過表達(dá)可能受益于EGFR單抗類藥物。
二、KRAS 基因
KRAS基因編碼一種膜結(jié)合型蛋白，定位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)；同時位于EGFR信號通路上，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。正常情況下KRAS蛋白和GDP結(jié)合呈失活狀態(tài)，當(dāng)細(xì)胞外的生長分化因子傳導(dǎo)信號至KRAS蛋白時，使KRAS蛋白與GTP結(jié)合成為激活狀態(tài)，信號系統(tǒng)開放。
KRAS基因的激活突變主要發(fā)生在12、13及61位氨基酸突變（p.G12、p.G13、p.Q61），與西妥昔單抗、帕尼單抗及EGFR-TKIs的耐藥性有關(guān)，其中12、13位氨基酸耐藥性突變頻率占98%以上，61位氨基酸耐藥性突變頻率小于2%。KRAS突變型蛋白可促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散，并且不受上游EGFR的信號影響，因此對抗EGFR靶向治療效果差。當(dāng)KRAS呈激活突變狀態(tài)并且持續(xù)活化，單純阻斷EGFR可能無法影響下游信號通路激活，導(dǎo)致腫瘤持續(xù)生長、增殖以及擴(kuò)散。因此，使用單克隆抗體阻斷EGFR對于KRAS野生型的腫瘤會更加有效。
三、ALK 基因
ALK基因編碼產(chǎn)物為間變性淋巴瘤激酶，為酪氨酸激酶受體家族（RTKs）成員，通過磷酸化將細(xì)胞表面的信號傳遞到胞內(nèi)，參與多種重要細(xì)胞程序如細(xì)胞生長、增殖和成熟。
ALK基因異常主要包括ALK基因異位重排、ALK基因突變和擴(kuò)增等，與多種腫瘤的形成相關(guān)。ALK基因重排約占非小細(xì)胞的3%-5%，在非小細(xì)胞患者使用克唑替尼前應(yīng)進(jìn)行ALK基因重排檢測。但盡管ALK陽性患者使用克唑替尼獲益明顯，患者卻往往在1-2年內(nèi)出現(xiàn)對克唑替尼耐藥。耐藥機(jī)制包括ALK耐藥突變?nèi)鏛1196M，G1269A等；此外，臨床數(shù)據(jù)表明，ALK基因重排陽性還與EGFR-TKIs耐藥相關(guān)。
四、MET 基因
MET 基 因 編 碼 肝 細(xì) 胞 生 長 因 子 受 體 （ c-Met），屬于酪氨酸激酶，在、結(jié)腸癌、、胃癌、卵巢癌、乳腺癌等組織中均呈現(xiàn)擴(kuò)增。在對EGFR靶向藥物治療產(chǎn)生抗藥性的、胃癌等腫瘤患者中，MET基因的擴(kuò)增為其耐藥機(jī)制之一。
研究顯示，MET基因擴(kuò)增與非小細(xì)胞患者的不良預(yù)后相關(guān)，攜帶MET擴(kuò)增的患者總生存率較低。有研究顯示，MET擴(kuò)增與吉非替尼和厄洛替尼抗藥性相關(guān)，長期接受吉非替尼治療的非小細(xì)胞患者中，惡性程度比較高的腫瘤患者M(jìn)ET基因擴(kuò)增率較高。MET原 癌 基 因 的 種 系 突 變 與 Ⅰ 型 遺 傳 性 乳 頭 狀 腎 癌（HPRC）相關(guān)。常見的MET基因激活突變主要集中在第16-19外顯子的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域中。
五、ROS1 基因
ROS1為胰島素受體家族的一種受體酪氨酸激酶。ROS1基因重排最早在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中被發(fā)現(xiàn)，位于6號染色體上。近年來，ROS1融合基因被認(rèn)為是非小細(xì)胞的驅(qū)動基因。
ROS1重排現(xiàn)象常見于年輕、從未吸煙或輕度吸煙的患者，此外ROS1重排通常不與其他致癌驅(qū)動基因突變同時發(fā)生。在腫瘤患者中，ROS1重排可能與下游信號通路激活及惡性腫瘤形成相關(guān)。
六、ERBB2 基因
ERBB2（又名HER2）是具有受體酪氨酸激酶（RTKs）活性的跨膜糖蛋白，屬于表皮生長因子受體（EGFR）家族，又稱表皮生長因子受體2（HER2）。當(dāng)ERBB2基因擴(kuò)增和蛋白過表達(dá)時，可不需配體激活，直接誘導(dǎo)ERBB2形成同源二聚體或異源二聚體，活化受體酪氨酸激酶，激活下游信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲轉(zhuǎn)移。由于ERBB2表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的表面，而在成人正常組織中不表達(dá)或者僅有極低表達(dá)，使之成為一個良好的藥物靶點(diǎn)，是乳腺癌中常用的標(biāo)志物之一。
ERBB2癌基因的激活突變形式為擴(kuò)增、過表達(dá)及點(diǎn)突變，ERBB2基因體細(xì)胞突變多發(fā)生在其激酶結(jié)構(gòu)域中，ERBB2基因非移碼插入突變幾乎全發(fā)生在中，其他常見的突變還包括p.S310F (c.929C>T)，p.V777L (c.2329G>T) ， p.G776S (c.2326G>A) ，p.N857S (c.2570A>G)等。ERBB2基因過表達(dá)與膀胱癌、乳腺癌、、子宮頸鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后相關(guān)。另外一些惡性血液病如急性淋巴細(xì)胞（ALL）中也曾經(jīng)檢測到ERBB2過表達(dá)。ERBB2基因mRNA表達(dá)水平與臨床靶向藥物曲妥珠單抗或拉帕替尼療效相關(guān)。
七、BRAF基因
BRAF基因編碼MAPK通路中的絲蘇氨酸蛋白激酶，該酶將信號從KRAS轉(zhuǎn)導(dǎo)至MEK1或MEK2，從而參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種生物學(xué)事件。BRAF基因突變在多種惡性腫瘤細(xì)胞中都有報(bào)道。KRAS和BRAF基因突變檢測已被美國癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）列為《直腸癌臨床治療指南》臨床用藥必檢項(xiàng)目。
結(jié)直腸癌細(xì)胞系研究顯示，攜帶BRAF V600E突變對于西妥昔單抗和帕尼單抗這兩種藥物的敏感性明顯降低。KRAS基因無突變而攜帶BRAF基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗或帕尼單抗治療響應(yīng)不佳，因此在未檢測到KRAS基因激活突變時，必須確定BRAF基因是否突變。檢測腫瘤患者BRAF基因突變情況可用于指導(dǎo)EGFR的靶向用藥。除結(jié)直腸癌外，在惡性黑色素瘤、甲狀腺癌、肺癌等腫瘤中均能檢測到BRAF突變。
八、AKT1基因
AKT1基因編碼一種絲蘇氨酸特異性蛋白激酶，通過其蘇氨酸激酶活性介導(dǎo)PI3K信號傳導(dǎo)途徑，上游信號元件為EGFR，該途徑參與控制細(xì)胞生長和增殖、抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展。AKT1激酶主要磷酸化位點(diǎn) 為 T308 （ PDK1 磷 酸 化 位 點(diǎn) ） 和 S473（mTOR和DNA-PK磷酸化位點(diǎn)）。
AKT1參與的PI3K-AKT信號途徑的組成型激活突變形式多發(fā)生于乳腺癌、非小細(xì)胞、胃癌、胃腸道間質(zhì)瘤等多種癌癥中，其過度激活由AKT1基因擴(kuò)增或激活突變引起。AKT1基因E17K突變激活其激酶活性，刺激下游信號傳導(dǎo)，引發(fā)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化從而參與乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等腫瘤的發(fā)生。胃腺癌、、乳腺癌等多種癌癥中也曾報(bào)道過AKT1基因的擴(kuò)增和雜合缺失突變型。
九、MAP2K1 基因
MAP2K1基因編碼促分裂原活化蛋白激酶激酶1（MEK1蛋白激酶），屬于雙重特異性蛋白激酶家族成員，是一種有絲分裂原激活蛋白（MAP）激酶激酶，通過傳導(dǎo)胞外和胞內(nèi)信號刺激蛋白激酶活性。作為MAP激酶 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 途 徑 中 關(guān) 鍵 的 組 成 成 分 ，MAP2K1參與細(xì)胞增殖、分化、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和發(fā)育過程。
MAP2K1在原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)明顯下調(diào)，酪氨酸激酶受體通路MAPK系統(tǒng)基因的表達(dá)異?？赡芘c原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。非典型性BRAF突變黑色素瘤中常存在功能獲得性MAP2K1基因突變?nèi)鏿.E203K (c.607G>A)和p.P124S (c.370C>T)，以上突變均可能引起蛋白活化，導(dǎo)致ERK（細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)酶）組成性磷酸化，并增加對MEK抑制劑的抗性。3.5%上皮性腫瘤存在MAP2K1激活突變，可增加MEK1促增殖能力。
十、NF1 基因
NF1基因編碼的NF1蛋白即為神經(jīng)纖維瘤相關(guān)蛋白，大量表達(dá)于神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、腎上腺細(xì)胞、性腺細(xì)胞和白細(xì)胞中。NF1基因是腫瘤抑制基因，其突變可干擾Ras循環(huán)的cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路引發(fā)腫瘤，是Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤的致病基因。
NF1 基 因 與 腫 瘤 發(fā) 生 相 關(guān) 的 突 變 包 括 無 義 突 變 如p.Q2510X (c.7911C>T) 、 p.E337X (c.1009G>T) 、p.Q1336X (c.C4006T) ， 及 移 碼 突 變 如 p.A1148fs (c.3443_3444delCA)、p.L2116fs (c.6345_6346insG)等。以上突變均可使開放閱讀框移位或錯誤，提前編碼終止密碼子，產(chǎn)生截短蛋白，從而導(dǎo)致部分結(jié)構(gòu)域丟失，引起NF1蛋白失活。
十一、NRAS基因
NRAS基因?qū)儆赗AS基因家族，編碼蛋白為p21Ras；p21是一種膜結(jié)合G蛋白，參與信號傳導(dǎo)。在正常細(xì)胞中，Ras以非活化狀態(tài)（GDP結(jié)合型）存在，當(dāng)受到外源信號刺激，Ras發(fā)生磷酸化，構(gòu)象改變而成為活化的GTP結(jié)合型，刺激下游信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。NRAS基因突變與散發(fā)型直腸癌、自身免疫淋巴細(xì)胞增生癥、Noonan綜合征以及青少年髓單核細(xì)胞白血病相關(guān)。
NRAS基因突變主要位于第12、13、61位氨基酸，其中以第61位氨基酸突變率最高。這些位點(diǎn)的突變均通過導(dǎo)致編碼的Ras蛋白構(gòu)型改變，降低Ras蛋白水解GTP為GDP的能力，引起Ras蛋白與GTP持續(xù)性結(jié)合而處于功能持續(xù)活化狀態(tài)，促使下游RAF-MEK-ERK通路和PI3K-AKT等抗凋亡信號傳導(dǎo)通路持續(xù)性激活，使細(xì)胞產(chǎn)生不依賴于生長因子的惡性增殖，從而最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。
十二、PIK3CA基因
PIK3CA基因是一種原癌基因，編碼產(chǎn)物為3-磷脂酰肌醇激酶I3K的催化亞基p110α，可參與細(xì)胞存活和凋亡等多種細(xì)胞生理功能的調(diào)節(jié)。
PIK3CA基因突變在多個外顯子中均有發(fā)現(xiàn)，但主要發(fā)生在磷酸肌醇3-激酶家族（PIK）結(jié)構(gòu)域和磷脂酰肌醇3-/4-激酶兩個結(jié)構(gòu)域內(nèi)，其中最常見的突變位于第9、20外顯子區(qū)。PIK3CA基因激活突變不僅可降低細(xì)胞凋亡，還可以促進(jìn)腫瘤的生長增殖，提高其下游如AKT/mTOR等通路的活性。
十三、PTEN基因
PTEN基因是編碼具有磷酸酶活性的產(chǎn)物的抑癌基因，在細(xì)胞的分化、增殖和凋亡過程中起重要作用，并參與細(xì)胞遷移。其不僅能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及抑制細(xì)胞有絲分裂，還能調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)移、分化等。
患者中發(fā)生PTEN失活或功能缺失性突變可引起AKT通路激活，導(dǎo)致EGFR突變型患者對厄洛替尼等產(chǎn)生耐藥。PTEN表達(dá)異常也影響曲妥珠單抗、EGFR靶向藥物的療效，PTEN低表達(dá)的患者，接受上述藥物治療預(yù)后較差。PTEN可通過PTEN-FAK信號傳導(dǎo)通路下調(diào)FAK及p-FAK表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖、遷移及侵襲能力。目前在多種惡性腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞系中檢測到PTEN基因的缺失突變及點(diǎn)突變。
十四、RET 基因
RET基因編碼一種跨膜的酪氨酸蛋白激酶受體，屬于鈣粘素家族成員，主要行使傳遞細(xì)胞生長和分化信號，參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和細(xì)胞分化的調(diào)控功能，在神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育過程中起到重要作用；RET基因突變與2A型和2B型多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤、先天性巨腸癥以及甲狀腺髓樣癌的發(fā)生相關(guān)。
約1.3%的患者中檢測到RET基因融合，尤其是肺腺癌患者。非小細(xì)胞中，由inv(10)(p11; q11)引起的第10號染色體上驅(qū)動蛋白家族基因KIF5B和受體酪氨酸激酶基因RET之間形成的融合驅(qū)動基因KIF5B-RET，可導(dǎo)致RET原癌基因的高表達(dá)。NIH3T3細(xì)胞系研究顯示，RET激酶抑制劑靶向藥物有自身的優(yōu)缺點(diǎn)，優(yōu)點(diǎn)主要是副作用小，同時對一小部分腫瘤患者的效果能非常的好。不會掉頭發(fā)。缺點(diǎn)就多了，第一是貴，大幾萬甚至10幾萬一個月。第二就是耐藥，由于腫瘤的異質(zhì)性太大，大多數(shù)腫瘤患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞都不會是完全對這個靶點(diǎn)敏感的?？倳幸恍┠[瘤細(xì)胞可以通過其他的通路代償這個靶向藥物抑制的細(xì)胞通路，讓一些腫瘤細(xì)胞活下來，所以可能一開始能看到腫瘤小了，好像是有效果了，但是一段時間以后又長回去了。但是如果沒有靶點(diǎn)突變，吃進(jìn)去也是基本無效，因此行靶向治療前，請必須了解清楚自己的有沒有相關(guān)靶點(diǎn)突變，切忌急病亂投醫(yī)
來源：搜狐網(wǎng)
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