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大家好，這里是專注表觀組學(xué)十余年，領(lǐng)跑多組學(xué)科研服務(wù)的易基因。斑馬魚和人類基因有著87%的高度相似性，作為模式生物的優(yōu)勢很突出，意味著其實驗結(jié)果大多數(shù)情況下適用于人體。在國際上，斑馬魚模式生物的使用正逐漸拓展和深入到生命體的多種系統(tǒng)（如神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等）的發(fā)育、功能和疾?。ㄈ缟窠?jīng)退行性疾病、遺傳性心血管疾病、糖尿病等）的研究中，并已應(yīng)用于小分子化合物的大規(guī)模新藥篩選。目前，我國有250個以上的實驗室利用斑馬魚開展相關(guān)科學(xué)研究。本期易基因聚焦DNA甲基化在斑馬魚中的相關(guān)科學(xué)研究成果，并就DNA甲基化研究及多組學(xué)分析思路進行總結(jié)，一起來看看吧！01 DNA甲基化影響造血干祖細胞產(chǎn)生的新機制2022年5月3日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院王璐研究團隊和朱平團隊合作在《Development》雜志發(fā)表了題為"DNA methylation safeguards generation of hematopoietic stem and progenitor cell by repression of Notch signaling"的研究論文。該研究利用斑馬魚模型，描繪了造血干祖細胞（hematopoietic stem and progenitor cells, HSPCs)產(chǎn)生過程中DNA甲基化的動態(tài)圖譜，揭示了DNA甲基化通過抑制Notch信號通路促進造血干祖細胞產(chǎn)生的新機制。標(biāo)題：DNA methylation safeguards the generation of hematopoietic stem and progenitor cells by repression of Notch signaling.（DNA甲基化通過抑制Notch信號通路來影響造血干祖細胞產(chǎn)生）時間：2022-05-03期刊：Development影響因子：IF 6.868技術(shù)平臺：WGBS、RNA-seq（易基因均可提供）摘要：在脊椎動物胚胎造血發(fā)育過程中，最早的造血干祖細胞（hematopoietic stem and progenitor cells, HSPCs)由生血內(nèi)皮細胞（hemogenic endothelial cells, HECs）通過內(nèi)皮-造血細胞轉(zhuǎn)化（endothelial-to-hematopoietic transition, EHT）產(chǎn)生。Notch信號通路對脊椎動物產(chǎn)生HSPC至關(guān)重要；然而，在這個過程中，Notch的精確調(diào)控仍然不清楚。在本研究中，研究人員使用多組學(xué)方法（WGBS+RNA-seq）和功能分析來評估斑馬魚內(nèi)皮細胞向HSPC轉(zhuǎn)化期間的全基因組DNA甲基化動力學(xué)，并確定DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（Dnmt1）通過抑制Notch相關(guān)基因?qū)SPC的產(chǎn)生至關(guān)重要。Dnmt1的缺失導(dǎo)致DNA甲基化水平降低和HSPC產(chǎn)生受損。在機制上，研究人員發(fā)現(xiàn)Dnmt1的缺失導(dǎo)致Notch相關(guān)基因的低甲基化，進一步提高血源性內(nèi)皮細胞的Notch活性，從而抑制HSPC的產(chǎn)生。這一發(fā)現(xiàn)豐富了我們對體內(nèi)HSPC產(chǎn)生機制的認識，為體外誘導(dǎo)獲得可移植的造血干祖細胞提供新的思路。方法與結(jié)果：研究人員選取造血干細胞產(chǎn)生的關(guān)鍵時間點（36 hpf），分選內(nèi)皮細胞（endothelial cells，ECs）、HECs和HSPCs，利用全基因組重亞硫酸鹽測序（WGBS）和轉(zhuǎn)錄組測序（RNA-seq）技術(shù)進行深入分析?；赪GBS數(shù)據(jù)，研究人員鑒定了細胞類型特異的差異甲基化區(qū)域（DMRs），描繪了HSPC產(chǎn)生過程中DNA甲基化的動態(tài)圖譜。進一步通過敲除和敲低Dnmt1降低DNA甲基化水平，發(fā)現(xiàn)HSPC產(chǎn)生缺陷，說明Dnmt1對HSPC發(fā)育至關(guān)重要。隨后，通過WGBS和RNA-seq聯(lián)合數(shù)據(jù)分析，鑒定出DNA甲基化與轉(zhuǎn)錄水平呈現(xiàn)負相關(guān)的基因主要富集于血管發(fā)育相關(guān)通路，尤其是Notch信號通路相關(guān)基因；體內(nèi)實驗證明缺失Dnmt1后動脈內(nèi)皮基因的表達上升。進一步研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化修飾通過抑制Notch信號通路，降低動脈內(nèi)皮基因表達，促進HSPC產(chǎn)生，而在Dnmt1缺失后，Notch相關(guān)基因甲基化降低，表達增強，進而導(dǎo)致Notch活性升高，抑制HSPC產(chǎn)生。圖：Dnmt1介導(dǎo)的甲基化通過抑制Notch相關(guān)基因調(diào)控HSPC產(chǎn)生02 DNA甲基化揭示親本環(huán)境銅脅迫對子代發(fā)育異常的影響2022年2月15日，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)李國亮團隊在《Journal of Hazardous Materials》雜志發(fā)表了題為"Effects of parental environmental copper stress on offspring development: DNA methylation modification and responses of differentially methylated region-related genes in transcriptional expression"的研究論文。通過DNA甲基化測序和對應(yīng)的轉(zhuǎn)錄組分析揭示銅誘導(dǎo)的精子DNA甲基化和轉(zhuǎn)錄組變化可以傳遞給受精子代，促使胚胎發(fā)生的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄調(diào)控重編程，從而導(dǎo)致胚胎發(fā)育缺陷。標(biāo)題：Effects of parental environmental copper stress on offspring development: DNA methylation modification and responses of differentially methylated region-related genes in transcriptional expression（親本環(huán)境銅脅迫對子代發(fā)育的影響：DNA甲基化修飾和差異甲基化區(qū)域相關(guān)基因在轉(zhuǎn)錄表達中的反應(yīng)）時間：2022-02-15期刊：Journal of Hazardous Materials影響因子：IF 10.588技術(shù)平臺：DNA甲基化測序、轉(zhuǎn)錄組測序（易基因均可提供）摘要：親本環(huán)境中銅（Cu）暴露廣泛存在，很容易導(dǎo)致魚類種群出現(xiàn)可持續(xù)性問題，表觀遺傳學(xué)被認為是該過程的基礎(chǔ)，但其機制鮮有報道。本研究描述了親本環(huán)境銅暴露對斑馬魚子代發(fā)育異常的影響。首次證明了：1、銅脅迫的父系成年斑馬魚的子代表現(xiàn)出神經(jīng)和消化系統(tǒng)的發(fā)育缺陷及轉(zhuǎn)錄組變化；2、銅誘導(dǎo)的精子DNA甲基化和轉(zhuǎn)錄組的改變可誘導(dǎo)子代DNA甲基化的位點特異性改變和相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄變化；3、pmpcb，crebl2和tab2啟動子區(qū)域的差異甲基化位點在其轉(zhuǎn)錄中起關(guān)鍵作用；4、pmpcb，crebl2和tab2是親本銅暴露引起的子代神經(jīng)系統(tǒng)，視網(wǎng)膜和消化系統(tǒng)發(fā)育缺陷的關(guān)鍵基因。這些數(shù)據(jù)表明，Cu誘導(dǎo)的精子DNA甲基化和轉(zhuǎn)錄組變化可以傳遞給受精子代，促使胚胎發(fā)生的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄調(diào)控重編程，從而導(dǎo)致胚胎發(fā)育缺陷。表明環(huán)境中的Cu可能對魚類的可持續(xù)性構(gòu)成巨大威脅。圖：研究摘要03 DNA甲基化通過去記憶化構(gòu)建早期胚胎發(fā)育的表觀屏障2021年 12月22日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉課題組在《Science Advances》期刊在線發(fā)表了題為“Methylome inheritance and enhancer dememorization reset an epigenetic gate safeguarding embryonic programs”的研究論文。揭示了斑馬魚早期胚胎發(fā)育中DNA甲基化的調(diào)控作用。標(biāo)題：Methylome inheritance and enhancer dememorization reset an epigenetic gate safeguarding embryonic programs（DNA甲基化遺傳和增強子去記憶化重塑表觀屏障保障胚胎發(fā)育）時間：2021-12-24期刊：Science Advances影響因子：IF 14.136技術(shù)平臺：微量DNA甲基化測序、RNA-seq、scRNA-seq、CUT&RUN、ChIP-seq、ATAC-seq（易基因均可提供）脊椎動物的基因組大部分區(qū)域通常都是高甲基化的，而只有調(diào)控序列會出現(xiàn)低甲基化，并且這種低甲基化與調(diào)控序列的活性通常正相關(guān)。先前研究結(jié)果表明，基因組上的一類重要調(diào)控元件增強子在斑馬魚配子受精前后會從低甲基化的狀態(tài)變成高甲基化的狀態(tài)，從而去掉親本的表觀遺傳學(xué)記憶（低甲基化狀態(tài)）。這種現(xiàn)象被命名為增強子的去記憶化 (dememorization)。直到種系特征性發(fā)育階段（斑馬魚胚胎受精后24小時），增強子的DNA甲基化才會被合子表達的TET蛋白特異性地擦除，從而激活下游的細胞特異基因的表達。然而，斑馬魚維持整體甲基化并且增強子去記憶化的功能，以及胚胎增強子如何在高DNA甲基化的基因組環(huán)境下激活下游基因表達仍是未解之謎。在本研究中，作者利用未成熟卵母細胞原位顯微注射技術(shù)（OMIS），在斑馬魚中建立了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶dnmt1的母源敲低模型，證明了全基因組范圍內(nèi)大幅度降低斑馬魚早期胚胎的DNA甲基化水平會導(dǎo)致早期胚胎致死。這些結(jié)果表明，高DNA甲基化是斑馬魚早期胚胎正常發(fā)育所必需的。為了研究DNA甲基化擦除引起胚胎致死的原因，研究人員檢測了dnmt1母源敲低胚胎的轉(zhuǎn)錄組、組蛋白修飾在基因組內(nèi)的分布變化。結(jié)果顯示，DNA甲基化的降低伴隨著成體細胞增強子和成體細胞特異表達基因的異常激活，提示增強子的去記憶化以及整體DNA甲基化對維持是沉默體細胞增強子的重要機制。進一步研究發(fā)現(xiàn)，斑馬魚早期胚胎的增強子區(qū)域CG密度低，使其對DNA甲基化不敏感，而成體細胞的增強子區(qū)域CG密度高。所以，在斑馬魚早期胚胎中，高DNA甲基化能夠選擇性沉默成體細胞的增強子，保障了轉(zhuǎn)錄組的時序性?；谝陨辖Y(jié)果，研究人員揭示了整體DNA甲基化的維持和增強子的去記憶化是斑馬魚早期胚胎發(fā)育的轉(zhuǎn)錄程序的重要保障，能夠防止成體細胞基因的提前激活，調(diào)控基因有序表達。圖：斑馬魚DNA甲基化遺傳和增強子去記憶化重塑表觀屏障保障胚胎發(fā)育基于上述研究結(jié)果，研究人員提出一個模型來解釋哺乳動物和其他的脊椎動物為什么采用了不同的DNA甲基化重編程模式。哺乳動物和非哺乳動物可能都是通過改變DNA甲基化水平去除親本記憶。哺乳動物通過大規(guī)模擦除基因組DNA甲基化去除親本記憶，而斑馬魚等非哺乳動物則通過甲基化增強子區(qū)域來去除親本記憶，最終都達到了重置發(fā)育時鐘的目的。這項工作不僅回答了斑馬魚早期胚胎發(fā)育中DNA甲基化的調(diào)控作用，同時加深了我們對于細胞重編程以及全能性獲取的理解。編輯切換為居中圖：哺乳動物和非哺乳動物分別利用DNA甲基化整體擦除重建以及維持高DNA甲基化并實現(xiàn)增強子去記憶化擦除親本表觀遺傳記憶和重置發(fā)育時鐘DNA甲基化研究及多組學(xué)分析思路（1）DNA甲基化研究思路DNA甲基化研究一般遵循三個步驟進行數(shù)據(jù)挖掘。首先，進行整體全基因組甲基化變化的分析（WGBS、RRBS等方式），包括平均甲基化水平變化、甲基化水平分布變化、降維分析、聚類分析、相關(guān)性分析等。其次，進行甲基化差異水平分析，篩選具體差異基因，包括DMC/DMR/DMG鑒定、DMC/DMR在基因組元件上的分布、DMC/DMR的TF結(jié)合分析、時序甲基化數(shù)據(jù)的分析策略、DMG的功能分析等。最后，將甲基化組學(xué)&轉(zhuǎn)錄組學(xué)關(guān)聯(lián)分析，包括Meta genes整體關(guān)聯(lián)、DMG-DEG對應(yīng)關(guān)聯(lián)、網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)等。（2）多組學(xué)關(guān)聯(lián)分析方法總結(jié)1、直接關(guān)聯(lián)一個基因的功能元件甲基化情況影響該基因的表達。· 重疊分析· Pearson/Spearman 相關(guān)性分析2、模型關(guān)聯(lián)基于基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)、代謝物等之間的上下游相互作用聯(lián)系。· 多元線性模型(multiple linear model)3、網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)基于分子功能和通路的富集性。· WGCNA module correlation· EMDN algorithm· SNF algorithm（3）從關(guān)聯(lián)走向因果：組學(xué)分子實驗驗證基因表達相關(guān)的組學(xué)：基因敲除/抑制基因過表達甲基化組學(xué)：甲基化酶基因的敲除與過表達宏基因組（腸道菌群）：無菌動物模型糞菌移植參考文獻：國家斑馬魚資源中心http://www.zfish.cn/Article/4762.htmldoi: 10.1242/dev.200390doi: 10.1016/j.jhazmat.2021.127600清華大學(xué)https://life.tsinghua.edu.cn/info/1131/3516.htmDOI:10.1126/sciadv.abl3858Nature | 易基因DNA甲基化測序助力人多能干細胞向胚胎全能8細胞的人工誘導(dǎo)3文一覽：DNA甲基化在水稻植物生長發(fā)育的表觀遺傳分子基礎(chǔ)研究微量樣本DNA甲基化測序分析怎么做？25.617分文章告訴你3文聚焦：DNA甲基化對果實成熟的重要作用（橙+番茄+草莓）3文一覽：DNA甲基化及組學(xué)測序在斑馬魚中的科學(xué)研究成果mp.weixin.qq.com有DNA甲基化組學(xué)研究的老師，可致電0755-28317900咨詢了解。http://www.egenetech.com/