賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)部3月21日發(fā)表的研究表明抗雄激素藥物可以破壞病毒入侵細胞所需的關(guān)鍵受體。
減少雄性激素水平的激素藥物可能有助于解除用于感染細胞的冠狀病毒刺突蛋白并阻止嚴重的COVID-19疾病的進展，賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥中心的研究人員的一項新的臨床前研究表明，并在線發(fā)表在Cell Press的iScience上。
研究人員展示了兩種被稱為ACE2和TMPRSS2的受體是如何被雄性激素調(diào)節(jié)并被SARS-CoV-2用來進入宿主細胞的。他們在實驗室研究中還顯示，用臨床上被證實的抑制劑Camostat和其他抗雄性激素療法阻斷這些受體，可以防止病毒進入和復(fù)制。
這些發(fā)現(xiàn)使人們對該病毒的分子機制有了更多的了解，但也支持使用抗雄性激素療法來治療COVID-19感染，這些療法目前正在臨床試驗中進行研究，并產(chǎn)生了有希望的結(jié)果。他們還支持顯示男性與女性相比死亡率和疾病嚴重性增加的數(shù)據(jù)，因為女性的雄性激素水平低得多。
賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院癌癥生物學(xué)助理教授Irfan A. Asangani博士說：”我們提供的第一個證據(jù)表明，不僅已知受雄性激素調(diào)節(jié)的TMPRSS2，而且ACE2也能直接受這種激素的調(diào)節(jié)。還表明，SARS-CoV-2刺突蛋白依靠這兩個受體來刺穿和進入細胞，可以用現(xiàn)有的藥物阻斷。這很重要，因為如果你阻止病毒進入，你就會減少病毒量和疾病的發(fā)展?！?/p>
Camostat是一種在日本被批準用于治療胰腺炎的藥物，可以抑制TMPRSS2。其他抗雄性激素療法，包括用于治療前列腺癌的雄性激素剝奪療法，也具有類似的功能。
受男女之間COVID-19發(fā)病率差異的驅(qū)動，癌癥研究人員試圖更好地了解雄性激素及其受體在感染中發(fā)揮的作用，長期以來，人們知道感染是前列腺癌的一個驅(qū)動因素。
研究人員用一種假型SARS-CoV-2進行了實驗，這種假型攜帶病毒的刺突蛋白，但不攜帶其基因組。
在雄性激素水平明顯降低的小鼠和用抗雄性激素治療的細胞中，研究人員發(fā)現(xiàn)TMPRSS2和ACE2幾乎沒有表達，這表明兩者都受到激素的調(diào)節(jié)。他們還觀察到用Camostat抑制TMPRSS2是如何阻斷刺突蛋白進入細胞的引子的。這種藥物以及用于治療前列腺癌的抗雄激素療法也阻止了病毒進入肺部和前列腺細胞。他們發(fā)現(xiàn)，將這些療法結(jié)合起來，可以大大減少病毒進入細胞。
綜合來看，我們的數(shù)據(jù)為臨床評估TMPRSS2抑制劑、雄性激素剝奪療法/雄性激素受體拮抗劑單獨或與抗病毒藥物聯(lián)合使用提供了強有力的理由，以防止COVID-19進展。
3月，來自巴西的研究人員報告了600名住院病人的初步結(jié)果，該臨床試驗調(diào)查了proxalutamide，一種新的抗雄激素療法，用于治療COVID-19。研究人員報告說，這種藥物將死亡風(fēng)險降低了92%，與標準護理相比，中位住院時間縮短了9天。
接下來，Asangani和他的同事將與微生物學(xué)教授、賓夕法尼亞州冠狀病毒和其他新出現(xiàn)的病原體研究中心聯(lián)合主任Susan R. Weiss博士合作，使用活體SARS-CoV-2進一步研究這些發(fā)現(xiàn)，以及抗雄激素療法阻止該病毒不同變體的能力，這些變體不斷涌現(xiàn)，通常由其刺突蛋白區(qū)分。
該研究的賓夕法尼亞州共同作者包括Qu Deng, Reyaz ur Rasool, Ronnie M. Russell和Ramakrishnan Nathan。該研究得到了美國國立衛(wèi)生研究院（R01 CA249210-0）、國防部創(chuàng)意發(fā)展獎、立即戰(zhàn)勝癌癥獎和美國肉瘤基金會的支持。
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