出血是造血干細(xì)胞移植后常見(jiàn)的并發(fā)癥，約三分之一的患者至少發(fā)生過(guò)1次出血事件[1,2]，以皮膚黏膜、泌尿道及消化道出血最為常見(jiàn)，其中致命性出血主要發(fā)生部位為肺臟、腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[3,4]。移植后出血常與感染、移植物抗宿主?。℅VHD）、疾病復(fù)發(fā)等密切相關(guān)，是造血干細(xì)胞移植患者的主要不良預(yù)后因素之一。
造血干細(xì)胞移植后出血涉及多器官、多系統(tǒng)，移植后特殊的機(jī)體免疫及造血微環(huán)境使得出血的診斷和治療更為復(fù)雜和棘手。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于造血干細(xì)胞移植后出血的管理尚無(wú)指南/共識(shí)。結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究成果及移植現(xiàn)狀，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)相關(guān)血液學(xué)專(zhuān)家制訂本共識(shí)，為造血干細(xì)胞移植后出血并發(fā)癥的診療提供臨床指導(dǎo)。
造血干細(xì)胞移植過(guò)程中，血小板、凝血因子及血管內(nèi)皮任意一項(xiàng)或多項(xiàng)異常均可導(dǎo)致出凝血穩(wěn)態(tài)失衡，引起出血。血小板減少是移植后出血的最主要原因之一，主要與骨髓產(chǎn)血小板巨核細(xì)胞減少以及血小板破壞增多有關(guān)。感染、GVHD、復(fù)發(fā)、植入不良、藥物、血栓性微血管病等因素均可引起不同程度的血小板減少[5,6,7]，CD34 細(xì)胞輸注量不足可導(dǎo)致巨核系重建延遲，移植類(lèi)型與供者特異性抗體也是影響血小板重建的重要因素[8]。近年來(lái)認(rèn)為免疫及骨髓微環(huán)境異常參與移植后血小板減少的發(fā)生[9]。
炎癥會(huì)誘發(fā)出血，主要原因包括單核細(xì)胞組織因子釋放增加，凝血系統(tǒng)異?；罨鞍證及蛋白S等抗凝系統(tǒng)受抑制，纖溶酶原激活物抑制劑產(chǎn)生增加。血管內(nèi)皮在出凝血穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，放化療預(yù)處理、免疫抑制劑、感染、GVHD等因素均可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起纖維斷裂、膠原暴露而直接導(dǎo)致出血，同時(shí)釋放可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白及組織因子，啟動(dòng)并放大凝血瀑布，從而消耗性減少凝血相關(guān)因子，誘發(fā)出血。
造血干細(xì)胞移植后不同臟器的出血臨床表現(xiàn)各異，根據(jù)出血的嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間進(jìn)行總體分級(jí)（表1）[2]。
造血干細(xì)胞移植后出血嚴(yán)重程度分級(jí)[2]
造血干細(xì)胞移植后出血嚴(yán)重程度分級(jí)[2]
注：輕度出血：持續(xù)不超過(guò)7 d的2分出血；中度出血：超過(guò)7 d的2分出血、持續(xù)1~2 d的3分出血；重度出血：持續(xù)3 d及以上的3分出血或4分出血
通常移植后1個(gè)月內(nèi)巨核系重建（血小板計(jì)數(shù)大于20×109/L且連續(xù)7 d脫離血小板輸注）。移植后60 d血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L而粒系及紅系重建良好，定義為血小板重建不良；因感染、GVHD、血栓性微血管病等因素，血小板重建后血小板計(jì)數(shù)再次降至50×109/L以下且持續(xù)7 d及以上，稱(chēng)為繼發(fā)性血小板減少。少數(shù)患者為難治性血小板減少，表現(xiàn)為移植后60 d血小板計(jì)數(shù)低于30×109/L，重組人血小板生成素（rhTPO）、TPO受體激動(dòng)劑及其他常規(guī)措施（糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白等）治療1個(gè)月無(wú)效[10]。
常與腸道GVHD、感染、重度血小板減少等并發(fā)癥密切相關(guān)[11]。GVHD及感染可引起腸上皮細(xì)胞損傷、腸道黏膜水腫、血管脆性增加，血小板減少則進(jìn)一步加重出血風(fēng)險(xiǎn)。臨床表現(xiàn)根據(jù)出血部位、速度及出血量而不同，出現(xiàn)嘔血和黑便提示上消化道出血，血便通常是由下消化道出血所致，常伴有腹痛。出血量大時(shí)可出現(xiàn)血壓下降、脈搏增快等周?chē)h(huán)衰竭的表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血紅蛋白水平、紅細(xì)胞壓積、血小板計(jì)數(shù)、凝血指標(biāo)、血尿素氮、糞便隱血等異常。內(nèi)鏡檢查有助于發(fā)現(xiàn)消化道病變，確定其部位和性質(zhì)。對(duì)于合并血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)的患者，應(yīng)先積極液體復(fù)蘇，再考慮行內(nèi)鏡檢查[12]。
移植后顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素包括系統(tǒng)性感染、血小板減少及低纖維蛋白血癥等[13]。其癥狀與出血部位、出血量、出血速度、血腫大小以及患者的一般情況等相關(guān)，可有不同程度的突發(fā)頭痛、惡心嘔吐、言語(yǔ)不清、肢體活動(dòng)障礙和意識(shí)障礙，部分患者表現(xiàn)為癲癇發(fā)作。影像學(xué)檢查包括顱腦CT及磁共振；腦電圖有助于癲癇的判斷?？山柚窭垢缁杳粤勘砑懊绹?guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表等評(píng)估腦出血部位、病情嚴(yán)重程度，判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療[14]。此外，還需與顱內(nèi)感染、腫瘤顱內(nèi)浸潤(rùn)、腦梗死、藥物毒性反應(yīng)、脫髓鞘病變及血栓性微血管病等情況相鑒別。
大多為突然起病、進(jìn)展迅速。臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性的呼吸困難、咳嗽、咯血及低氧血癥，甚至呼吸衰竭。病理學(xué)表現(xiàn)為彌漫的肺泡損傷及肺泡出血。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、凝血指標(biāo)、肝腎功能電解質(zhì)，還需監(jiān)測(cè)血?dú)?、胸部CT。診斷依據(jù)：①低氧血癥，影像學(xué)顯示多葉肺浸潤(rùn)，肺泡-動(dòng)脈氧分壓差增高，限制性通氣障礙；②排除其他原因引發(fā)的肺部通氣功能障礙；③支氣管肺泡灌洗提示血性灌洗液或20%及以上的含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞[15]。另外，需要根據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查與心力衰竭、局部病灶引發(fā)的咯血等進(jìn)行鑒別診斷。
早期出血性膀胱炎常發(fā)生于預(yù)處理后3 d內(nèi)，多與預(yù)處理大劑量放化療相關(guān)，環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺及其代謝產(chǎn)物等可損傷尿路黏膜上皮細(xì)胞，放療可引起彌漫性黏膜水腫與炎癥、毛細(xì)血管擴(kuò)張、黏膜下出血、間質(zhì)纖維化。造血干細(xì)胞移植后多見(jiàn)遲發(fā)性出血性膀胱炎，常與病毒感染及GVHD相關(guān)，病毒的特異性免疫應(yīng)答可導(dǎo)致膀胱黏膜損傷，多見(jiàn)尿多瘤病毒、巨細(xì)胞病毒或腺病毒感染等。膀胱也是GVHD的重要靶器官之一，特別是表達(dá)病毒抗原的膀胱黏膜上皮細(xì)胞更易受到供者淋巴細(xì)胞的攻擊。另外有學(xué)者認(rèn)為移植后機(jī)體免疫功能紊亂可參與遲發(fā)性出血性膀胱炎的發(fā)病[16]。
血尿和尿頻、尿急、尿痛是其典型臨床表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查：①尿液檢查：可見(jiàn)鏡下血尿或肉眼血尿，尿液細(xì)菌學(xué)檢測(cè)可排除細(xì)菌感染；②病毒學(xué)檢查，包括血、尿巨細(xì)胞病毒、尿多瘤病毒、腺病毒等；③膀胱鏡檢及膀胱黏膜活檢是最為可靠的診斷方法，但屬有創(chuàng)性檢查，需慎重選擇；④膀胱超聲及MRI可見(jiàn)膀胱壁增厚以及出血等征象。出血性膀胱炎的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、起病時(shí)間、合并癥、實(shí)驗(yàn)室檢查等因素綜合考慮，同時(shí)需要排除尿路結(jié)石、泌尿系腫瘤、泌尿系細(xì)菌和真菌感染、單純血小板減少及凝血異常等引起的血尿。出血性膀胱炎可根據(jù)出血程度進(jìn)一步分級(jí)（Droller標(biāo)準(zhǔn)）[17]：一度：鏡下血尿；二度：肉眼血尿；三度：肉眼血尿伴小血凝塊；四度：明顯肉眼血尿伴血凝塊阻塞尿道，梗阻性腎病引起腎功能衰竭。
1．回輸足量CD34 細(xì)胞（CD34 細(xì)胞計(jì)數(shù)>4×106有助于降低血小板減少風(fēng)險(xiǎn)），移植前供者特異性抗體陽(yáng)性者建議清除抗體。
2．積極抗感染、控制GVHD等相關(guān)并發(fā)癥，參照《中國(guó)異基因造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病專(zhuān)家共識(shí)（Ⅲ）——急性移植物抗宿主?。?020年版）》[18]，慎用或停用相關(guān)抗凝、骨髓抑制及影響血小板生成與功能的藥物。
3．移植后血小板減少患者，需積極控制誘發(fā)因素。輸注單采血小板，保證血小板計(jì)數(shù)在20×109/L以上，活動(dòng)性出血患者需維持血小板計(jì)數(shù)>50×109/L。重組人血小板生成素（rhTPO，300 U·kg-1·d-1皮下注射）可促進(jìn)巨核細(xì)胞生成、分化及血小板釋放，也可嘗試TPO受體激動(dòng)劑（艾曲波帕：成人50 mg/d空腹頓服，治療1周無(wú)效者加量至75 mg/d；阿伐曲泊帕：成人起始20 mg/d，治療1周無(wú)效者加量至40 mg/d）[19,20,21]，維持血小板計(jì)數(shù)>50×109/L。上述治療方案效果不佳者，可予小劑量地西他濱（15 mg·m-2·d-1×3 d）靜脈滴注[10]。
部分血小板減少患者合并血小板無(wú)效輸注，應(yīng)根據(jù)引起無(wú)效輸注的不同原因分別處理[22]。移植后常見(jiàn)的無(wú)效輸注與免疫因素相關(guān)，包括人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）及血小板特異性抗原（HPA）、藥物相關(guān)免疫性血小板減少等。移植后患者建議輸注輻照血小板，可在輸注前行HLA、HPA抗體篩查，選擇HLA、HPA匹配的血小板輸注，或血小板交叉配型，增加血小板的相容性。此外，也可嘗試應(yīng)用靜脈丙種球蛋白（400 mg/kg）封閉抗體，利妥昔單抗、血漿置換對(duì)部分患者也有一定療效。
對(duì)已知方案均無(wú)效的頑固性血小板減少或無(wú)效輸注的患者，可考慮參加合適的臨床試驗(yàn)。
病因?qū)W干預(yù)及局部對(duì)癥處理為主。
監(jiān)測(cè)血小板、血紅蛋白及凝血指標(biāo)，必要時(shí)監(jiān)測(cè)血壓、心率、尿量等，警惕隱匿性出血。積極予血小板輸注維持血小板計(jì)數(shù)>50×109/L。對(duì)于血紅蛋白短期內(nèi)下降超過(guò)20 g/L或有明顯貧血癥狀的患者，及時(shí)予以紅細(xì)胞輸注。有顯著凝血異常伴活動(dòng)性出血的患者應(yīng)注意篩查DIC，予以血漿輸注（首選新鮮冰凍血漿，其凝血因子Ⅴ、Ⅷ含量高于冷凍血漿[23]）?？筛鶕?jù)患者凝血因子和纖維蛋白原水平選擇性輸注冷沉淀、纖維蛋白原或凝血酶原復(fù)合物。若出血癥狀未緩解，予重組人凝血因子Ⅶa（rhFⅦa）（60~120 μg/kg，推薦間隔6~12 h，根據(jù)止血效果及血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估調(diào)整劑量）[24]。rhFⅦa可促進(jìn)凝血酶生成，介導(dǎo)血小板快速活化，在血小板減少條件下也能發(fā)揮止血作用[25,26]，可成功治療多種移植后出血（腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、泌尿道等）[27]。既往有血栓病史的患者補(bǔ)充血小板及凝血因子時(shí)應(yīng)注意評(píng)估血栓風(fēng)險(xiǎn)。
建議轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護(hù)室，除了中度出血所采取的措施外，還需注意維持水電解質(zhì)平衡和循環(huán)穩(wěn)定。①監(jiān)測(cè)意識(shí)、心率、血壓、呼吸、肢體溫度、皮膚/甲床顏色、周?chē)o脈特別是頸靜脈充盈情況、尿量等，必要時(shí)進(jìn)行中心靜脈壓、血清乳酸測(cè)定。②液體復(fù)蘇：應(yīng)立即建立快速靜脈通道，建議留置中心靜脈導(dǎo)管。根據(jù)失血量快速補(bǔ)充足量液體，以糾正循環(huán)血量的不足。中心靜脈壓監(jiān)測(cè)可指導(dǎo)液體輸入。③血管活性藥物：在積極補(bǔ)液的前提下，可適當(dāng)選用血管活性藥物（如多巴胺或去甲腎上腺素）以改善重要臟器的血液灌注。④內(nèi)科保守治療療效不佳或出血危及重要臟器時(shí)，應(yīng)考慮早期應(yīng)用rhFⅦa、內(nèi)鏡止血、介入栓塞或外科干預(yù)。
移植后出血涉及多系統(tǒng)多器官，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室協(xié)助診治。
抑制胃酸、消化酶及胰腺肽類(lèi)激素等分泌。抑酸藥能提高胃內(nèi)pH值，促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，有助于止血和預(yù)防再出血。生長(zhǎng)抑素、奧曲肽能減少腸道動(dòng)脈血流，抑制胃酸及胃蛋白酶分泌，減少胰液及膽汁分泌，抑制胃腸蠕動(dòng)。多數(shù)消化道出血繼發(fā)于GVHD，需在治療出血同時(shí)積極控制GVHD。活動(dòng)性出血時(shí)需禁食，予靜脈營(yíng)養(yǎng)支持。大出血或內(nèi)科保守治療無(wú)效時(shí)考慮內(nèi)鏡下止血、選擇性血管栓塞治療（參考國(guó)內(nèi)相關(guān)指南）[12,28]。
移植后顱內(nèi)出血一旦發(fā)生，死亡率高，應(yīng)積極控制危險(xiǎn)因素，抗感染、糾正凝血異常，提升血小板水平。治療重點(diǎn)是止血、減輕腦水腫及控制顱內(nèi)高壓。積極降壓可預(yù)防或阻止血腫擴(kuò)大，降低再出血的危險(xiǎn)性，但須與顱內(nèi)壓增高患者腦灌注降低的風(fēng)險(xiǎn)相權(quán)衡。必要時(shí)可考慮行外科干預(yù)。出血后警惕癲癇發(fā)生，長(zhǎng)期臥床患者需預(yù)防深靜脈血栓及肺栓塞的發(fā)生（參考國(guó)內(nèi)相關(guān)指南[14]）。
病情進(jìn)展迅速，死亡率極高，及早診治對(duì)于改善預(yù)后意義重大。需第一時(shí)間評(píng)估缺氧嚴(yán)重程度，缺氧情況下盡早予機(jī)械通氣，同時(shí)需維持水電解質(zhì)平衡，保護(hù)腎功能，維持有效心臟搏出量。早期靜脈大劑量甲潑尼龍沖擊治療能減輕炎癥反應(yīng)。移植后患者肺出血常同時(shí)合并GVHD及感染，需積極抗GVHD治療，根據(jù)病原學(xué)或影像學(xué)檢查盡早選擇合適抗生素[29]。
出血性膀胱炎重在預(yù)防。預(yù)處理方案包含環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺等藥物時(shí)，應(yīng)給予美司鈉聯(lián)合大劑量水化、堿化、利尿預(yù)防。給藥劑量及應(yīng)用時(shí)機(jī)可參考2008年美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)相關(guān)指南[30]。應(yīng)用大劑量環(huán)磷酰胺時(shí)，美司鈉需同步靜脈滴注。
出血性膀胱炎治療依賴(lài)多種方法聯(lián)合處理。常規(guī)支持治療包括水化、堿化、利尿、止血、解痙，必要時(shí)可予阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛。對(duì)于病毒感染相關(guān)出血性膀胱炎，抗病毒治療可縮短病程。血象能耐受情況下可選擇更昔洛韋（5 mg/kg，每12 h 1次），腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。西多福韋可抑制多瘤病毒、巨細(xì)胞病毒及腺病毒等復(fù)制?？蛇m量應(yīng)用靜脈丙種球蛋白，以增強(qiáng)患者免疫力。
輕癥出血性膀胱炎可通過(guò)大劑量水化（每日3000 ml/m2以上）、堿化尿液等治療獲得好轉(zhuǎn)；出血癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)可考慮留置三腔導(dǎo)尿管行持續(xù)膀胱沖洗，降低尿激酶水平，減輕出血癥狀。在血凝塊量多或造成尿道梗阻時(shí)，膀胱沖洗有助于清除血凝塊。必要時(shí)行膀胱內(nèi)藥物灌注，重組人表皮生長(zhǎng)因子可刺激細(xì)胞生成、促進(jìn)黏膜修復(fù)；氨基己酸是一種纖溶酶原激活物抑制劑，通過(guò)溶解尿激酶減少出血。出血癥狀難以控制時(shí)，建議及時(shí)應(yīng)用rhFⅦa。內(nèi)科保守治療效果不佳時(shí)，酌情采用介入栓塞、高壓氧、外科干預(yù)等治療[31,32]。
局部口腔及鼻腔出血可采取壓迫止血，必要時(shí)予縮血管藥物（去甲腎上腺素等）含漱；月經(jīng)期的出血，可采用大劑量孕激素（如炔諾酮）子宮內(nèi)膜萎縮治療（參考國(guó)內(nèi)相關(guān)指南[33]）。
（執(zhí)筆：韓悅、陳佳）
參與共識(shí)討論的專(zhuān)家（按姓氏拼音排列）：陳佳（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；韓悅（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；侯明（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）；胡建達(dá)（福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院）；胡炯（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）；胡豫（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）；黃曉軍（北京大學(xué)人民醫(yī)院）；賴(lài)永榕（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；劉啟發(fā)（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院）；梅恒（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）；彭軍（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）；阮長(zhǎng)耿（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；孫競(jìng)（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院）；王欣（山東省立醫(yī)院）；王昭（首都醫(yī)科大學(xué)北京友誼醫(yī)院）；吳德沛（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；楊林花（山西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）；楊明珍（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；楊仁池（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院）；楊同華（云南省第一人民醫(yī)院）；張磊（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院）；張曦（第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院）；張曉輝（北京大學(xué)人民醫(yī)院）；趙維蒞（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）；趙永強(qiáng)（北京協(xié)和醫(yī)院）
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