綜述目的：缺血性心肌病是指阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病時(shí)左心室的收縮功能障礙，是全世界最常見(jiàn)的心力衰竭原因。通常是急性心肌梗死(AMI)后存活心肌的不可逆性喪失，混合長(zhǎng)期心肌血流和冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備減少情況下功能障礙但仍存活的心肌。醫(yī)學(xué)治療旨在調(diào)節(jié)神經(jīng)體液反應(yīng)和恢復(fù)缺血心肌細(xì)胞的血流，已顯示其可顯著降低缺血性心肌病中的心室功能障礙和不良重構(gòu)的發(fā)生。

最新發(fā)現(xiàn)：新的治療方法，如機(jī)械減負(fù)和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，似乎很有前途。此外，了解AMI后雖采取了最佳的治療方法但仍會(huì)發(fā)生心力衰竭的機(jī)制，這是尋找新方法解決心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵一步（無(wú)論是否存在有害重構(gòu)和收縮功能障礙），而不僅僅是保留左心室容積和收縮功能。

總結(jié)：在這篇綜述中，我們探討了缺血性心肌病心力衰竭的主要病理生理機(jī)制和途徑、治療機(jī)會(huì)以及這方面的知識(shí)空白。

關(guān)鍵詞：缺血性心肌病，冠脈疾病，心肌梗死，心衰，重構(gòu)，HFrEF

治療方式

        為了預(yù)防或治療缺血性心肌病中的心衰，目前有幾種具有強(qiáng)有力證據(jù)支持的治療方案。梗死相關(guān)動(dòng)脈的快速再灌注仍然是AMI的主要治療方法。由于每單位時(shí)間內(nèi)心肌細(xì)胞死亡數(shù)似乎與動(dòng)脈閉塞的時(shí)間呈曲線關(guān)系，因此在AMI后最初幾小時(shí)內(nèi)實(shí)現(xiàn)動(dòng)脈開(kāi)放可以挽救心肌并減少梗死面積，并可能降低心力衰竭和其他不良預(yù)后的發(fā)生率。溶栓是AMI的首選再灌注策略。與安慰劑相比，溶栓治療除了能有效降低住院死亡率外，還可顯著降低約30%梗死面積，觀察到在癥狀出現(xiàn)后1小時(shí)內(nèi)接受溶栓治療的患者有最大獲益。與溶栓治療相比，直接PCI的有效血運(yùn)重建率更高，同時(shí)出血和再梗死的發(fā)生率更低，AMI患者的預(yù)后得到進(jìn)一步改善。此外，直接PCI可進(jìn)一步縮小梗死面積。在冬眠心肌患者中，存活心肌的血運(yùn)重建與心臟收縮功能、重構(gòu)逆轉(zhuǎn)、患者功能狀態(tài)和心力衰竭癥狀的改善有關(guān)。

        隨后的管理策略重點(diǎn)在于調(diào)節(jié)和中斷導(dǎo)致心肌梗死擴(kuò)大和替代性纖維化沉積的適應(yīng)不良過(guò)程。當(dāng)代最先進(jìn)的藥物治療集中于調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮和β-腎上腺素能受體。值得注意的是，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）可減少心肌纖維化和肥厚，以及左心室不良重構(gòu)的發(fā)展，從而降低心衰的發(fā)病。表2總結(jié)了當(dāng)前ST段抬高型AMI患者神經(jīng)激素阻斷的適應(yīng)癥。

表2.預(yù)防或治療STEMI患者缺血性心肌病的藥物治療

        沙庫(kù)巴曲纈沙坦最近在AMI和高危特征（入院時(shí)LVEF≤40%和/或肺淤血；76% STEMI）患者中進(jìn)行了研究。在2年的隨訪里，沙庫(kù)巴曲纈沙坦未能降低合并原發(fā)性心血管死亡、首次心衰住院或門(mén)診心衰的發(fā)生率，在沙庫(kù)巴曲纈沙坦組發(fā)生率為11.9%，雷米普利組發(fā)生率為13.2%（HR 0.90；95%CI 0.78–1.04，p=0.17），盡管沙庫(kù)巴曲纈沙坦組各終點(diǎn)事件的數(shù)量有減少的趨勢(shì)。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑也與ST段抬高型AMI患者更好的預(yù)后相關(guān)，但在AMI后早期使用會(huì)降低EF。β-受體阻滯劑間接調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，也可能在細(xì)胞水平上具有直接的抗纖維化作用，因此被證明可以減少AMI后的不良重塑和HF發(fā)展。較新的藥物，如鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，在多種心血管疾病中展現(xiàn)了有益作用，且無(wú)論病因如何，都適用于心衰患者。伊伐布雷定是一種有效的抗心絞痛藥物，靶點(diǎn)在心率，因而可減少心肌能量消耗，已被證明對(duì)心力衰竭預(yù)后有選擇性的獲益。

        考慮到灌注恢復(fù)后冬眠心肌的功能恢復(fù)潛力，血運(yùn)重建一直被認(rèn)為是缺血性心肌病一個(gè)有吸引力的選擇。事實(shí)上，最初的非隨機(jī)研究表明，在缺血性心肌病患者中，冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)（CABG）與藥物治療相比具有更明顯的死亡率，同時(shí)LVEF也有下降。隨后的缺血性心力衰竭外科治療（STICH）納入了2112名冠心病和左室射血分?jǐn)?shù)≤ 35%的患者，以評(píng)估手術(shù)在改善心室功能和預(yù)后方面的作用。其中，1212名冠狀動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)符合CABG的受試者被隨機(jī)分為最佳醫(yī)療治療（OMT）組或OMT加CABG組。在5年的隨訪中，CABG顯著降低了心血管原因的死亡率和住院率（CABG的風(fēng)險(xiǎn)比為0.74；95%CI為0.64至0.85；P<0.001）。長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)表明，CABG的持續(xù)獲益超過(guò)OMT。觀察到CAD程度與結(jié)局之間存在顯著的相互作用，更廣泛的冠狀動(dòng)脈受累與更大的手術(shù)獲益相關(guān)。對(duì)于缺血性心肌病、多血管或左主干CAD以及冠狀動(dòng)脈解剖不適合CABG的患者，應(yīng)考慮PCI，即使沒(méi)有高質(zhì)量數(shù)據(jù)支持這種方法。值得注意的是，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的子分析表明，實(shí)現(xiàn)完全的血運(yùn)重建與改善缺血性心肌病的預(yù)后有關(guān)。根據(jù)這一數(shù)據(jù)，當(dāng)缺血被認(rèn)為是HFrEF的原因時(shí)，美國(guó)和歐洲的指南均支持血運(yùn)重建。目前尚不清楚這些預(yù)后優(yōu)勢(shì)是由于心肌收縮力的改善、預(yù)防惡性室性心律失常實(shí)現(xiàn)了心電穩(wěn)定、降低了缺血性事件和心臟死亡，還是這些因素的組合介導(dǎo)。此外，廣泛的血運(yùn)重建與LVEF的改善有關(guān)。最近發(fā)表的一項(xiàng)現(xiàn)實(shí)世界回顧性研究（納入了來(lái)自退伍軍人管理局的10071名患者）表明，血運(yùn)重建后左心室射血分?jǐn)?shù)增加5%以上，并與降低的死亡率和HF住院率顯著相關(guān)。同樣，對(duì)STICH試驗(yàn)進(jìn)行的一項(xiàng)包含618例患者的子分析表明，從納入試驗(yàn)開(kāi)始算，24個(gè)月后LVEF增加≥10%與較好的總體預(yù)后相關(guān)。有趣的是，不管是否接受血運(yùn)重建，患者LVEF改善的發(fā)生率沒(méi)有差異，即使在調(diào)整LVEF的變化后，CABG仍與更好的結(jié)局顯著相關(guān)。

        對(duì)于缺血性心肌病患者，可使用植入式心臟復(fù)律除顫器（ICD）和/或心臟再同步治療（CRT）起搏器。CRT尤其適用于有HF癥狀、竇性心律、LVEF降低(≤ 35%）和QRS持續(xù)時(shí)間≥ 130 ms的患者。QRS形態(tài)（即左束支傳導(dǎo)阻滯）、QRS寬度、性別（即女性）和低心肌瘢痕負(fù)荷均可預(yù)測(cè)CRT在逆轉(zhuǎn)重構(gòu)、改善發(fā)病率和死亡率方面的良好反應(yīng)。最后，對(duì)于嚴(yán)重慢性繼發(fā)性（功能性）二尖瓣反流患者，LVEF≤ 50%，紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能II–IVa級(jí)（非臥床）HF，即使有最佳的循證治療（藥物治療加CRT），只要解剖學(xué)上可行，可以考慮經(jīng)導(dǎo)管緣對(duì)緣修復(fù)。

        最近的轉(zhuǎn)化證據(jù)表明，在 AMI 期間血運(yùn)重建之前通過(guò)使用機(jī)械循環(huán)支持裝置卸載 LV 有可能減少梗死面積。提出的機(jī)制包括減少 LV 工作消耗和耗氧量、激活細(xì)胞內(nèi)心臟保護(hù)系統(tǒng)以及增加側(cè)支冠狀動(dòng)脈循環(huán)和心肌灌注。使用主動(dòng)脈內(nèi)球囊泵 (IABP) 的機(jī)械卸載策略的臨床實(shí)施在急性前部心肌梗塞 (CRISP-AMI) 患者的反搏和梗塞大小試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試。CRISP-AMI 研究招募了 337 名 AMI 患者，他們以 1:1 的比例隨機(jī)分配接受或不接受 IABP 在 PCI 之前；IABP的使用與梗死面積的減少無(wú)關(guān)。使用微軸泵（即Impella、Abiomed）經(jīng)主動(dòng)脈卸載的臨床前數(shù)據(jù)似乎更有希望。最近，已經(jīng)發(fā)表了在人體中使用 Impella 進(jìn)行 LV 卸載的初步經(jīng)驗(yàn)，表明這種方法具有極好的安全性。其他經(jīng)皮機(jī)械循環(huán)支持，如經(jīng)間隔離心輔助裝置（TandemHeart，Livanova）系統(tǒng)，與經(jīng)主動(dòng)脈泵具有相似的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，包括通過(guò)減少前負(fù)荷來(lái)卸載左心室，并且在以下方面可能具有相似的生物學(xué)效應(yīng)梗死面積縮小，盡管目前缺乏數(shù)據(jù)。

        同樣，使用壓力控制的間歇性冠狀竇阻塞 (PiCSO)，一種基于機(jī)械導(dǎo)管的裝置，在初始直接 PCI 后放置在冠狀竇中，已證明在人類的小型初步體驗(yàn)中是有效的。該系統(tǒng)由一個(gè)帶球囊的導(dǎo)管和一個(gè)驅(qū)動(dòng)控制臺(tái)組成，放置在冠狀竇內(nèi)并引起間歇性冠狀竇閉塞，從而將血流重新分配到被剝奪的心肌邊界區(qū)，增強(qiáng)有害物質(zhì)的沖洗，并增加血管的表達(dá)心肌內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。

        血運(yùn)重建后，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)似乎是改善梗塞愈合過(guò)程的有趣目標(biāo)。白細(xì)胞介素1β(IL-1β)是級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的主要細(xì)胞因子，在炎癥小體激活后釋放，能夠誘導(dǎo)局部和全身炎癥。值得注意的是，炎癥小體在AMI的情況下被激活，IL-1β的局部激活被證明會(huì)促進(jìn)缺血再灌注損傷，有利于梗死擴(kuò)大，并總體增加HF的發(fā)生率。在弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)Anakinra重塑試驗(yàn)3(VCUART3)中，在AMI后的前2周內(nèi)給予重組IL-1受體拮抗劑anakinra顯著改善了HF或死亡的發(fā)生率。特別是，安慰劑組26%的患者死亡或新發(fā)HF，而阿那白滯素組為9%，11%的患者因HF住院，而阿那白滯素組為0%。Canakinumab抗炎血栓形成結(jié)果研究(CANTOS)試驗(yàn)隨機(jī)分配了10,061名既往AMI和殘留炎癥的患者；canakinumab是一種人源化IL-1β抗體或安慰劑，每3個(gè)月給藥一次，皮下注射顯示可顯著降低HF住院率和HF相關(guān)死亡率。最后，最近一項(xiàng)評(píng)估抗IL-6治療心肌梗塞(ASSAIL-MI)(n=199)效果的小型試驗(yàn)表明，托珠單抗是炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6(IL-6)通路的抑制劑，是IL-1β的下游效應(yīng)物，與匹配的安慰劑相比，增加了再灌注后心肌恢復(fù)的程度。

AMI 后無(wú) LV 功能障礙和重塑的 HF 新范式

        技術(shù)、再灌注策略和心臟保護(hù)藥物的實(shí)施已導(dǎo)致 AMI 后 LV 收縮功能障礙和不良心臟重塑的顯著緩解。旨在預(yù)防 LV 功能障礙和重塑的策略實(shí)際上也可以預(yù)防 HF 的發(fā)生。然而，AMI 后的HF 也被描述為沒(méi)有收縮功能障礙和不良重塑（圖 1）。在一項(xiàng)包括 374 名 STEMI 住院期間和 6 個(gè)月后接受 CMR 的患者的研究中，隨訪時(shí) LVEDV 和 LVEF 沒(méi)有顯著變化，但在長(zhǎng)期隨訪中高達(dá) 7.5% 的患者經(jīng)歷了 HF 住院。在 STEMI 中秋水仙堿與安慰劑的試驗(yàn)中，盡管隨訪時(shí)相對(duì)重構(gòu)的變化很小，但 13% 的安慰劑患者發(fā)生了心力衰竭。在環(huán)孢素對(duì)比安慰劑的試驗(yàn)中，10% 的 STEMI 患者在 1 年時(shí)因心衰住院，與心臟尺寸和收縮功能（LVEDV 和 LVEF）的變化無(wú)關(guān)。在前面提到的 anakinra 與 VCUART3 試驗(yàn)中，在 STEMI 患者中使用安慰劑時(shí)，盡管 LVEDV 和 LVEF 沒(méi)有變化，但 26% 的安慰劑組患者出現(xiàn)新發(fā) HF 和 HF 住院或死亡的聯(lián)合終點(diǎn)。在對(duì)包括 139 名 STEMI 患者在內(nèi)的 3 名 VCUART 臨床患者的匯總數(shù)據(jù)分析中，在 1 年的隨訪中，安慰劑組 29.1% 的患者發(fā)生全因死亡或新發(fā) HF。 其中，只有一半的患者在隨訪時(shí) LVEF 降低（LVEF < 40%）。

        導(dǎo)致 CAD 患者HF 的病理生理機(jī)制實(shí)際上可能是多因素的，并且僅部分通過(guò)靜息時(shí)左室收縮功能障礙或左室容積變化來(lái)解釋。急性心肌損傷只是決定心肌收縮力、左室充盈壓和心輸出量?jī)?chǔ)備的因素之一。梗死后炎癥、血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)激素反應(yīng)、心室順應(yīng)性、心肌僵硬、心臟預(yù)先存在的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素和亞臨床合并癥都在不同程度上決定了心臟功能和心肺健康的下降。靜息收縮功能可能會(huì)保留，但由于心臟收縮和舒張儲(chǔ)備的喪失，患者在運(yùn)動(dòng)期間可能仍會(huì)出現(xiàn)癥狀，就像在保留 LVEF 的 HF 中發(fā)生的那樣。由于持續(xù)性慢性缺血或先前的亞臨床功能結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的心肌僵硬可能會(huì)限制舒張儲(chǔ)備并有助于降低心肺健康。

結(jié)論

        缺血性心肌病是一般人群心衰的最常見(jiàn)原因。 旨在調(diào)節(jié)神經(jīng)體液反應(yīng)并在選定病例中恢復(fù)缺血性心肌細(xì)胞血流的治療顯示可顯著減少缺血性心肌病中 HFrEF 的發(fā)生。 新的治療方法，例如機(jī)械卸載和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)，似乎很有希望。 此外，了解盡管進(jìn)行了最佳治療，但 AMI 后 HF 發(fā)生的機(jī)制，無(wú)論是否有不良重塑和收縮功能障礙，是尋找新方法來(lái)衡量 HF 風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵步驟，而不僅僅是保留 LV 體積和 LVEF，以及降低 AMI 后 HF 發(fā)生率以及隨后對(duì)發(fā)病率和死亡率的影響的新干預(yù)措施。 AMI 后探索心臟儲(chǔ)備和心肺健康的數(shù)據(jù)稀缺為更系統(tǒng)的研究鋪平了道路，以提供新的病理生理學(xué)見(jiàn)解和更好地理解該問(wèn)題。