《Journal of Clinical Medicine》 雜志2019 年11月13日在線發(fā)表以色列的Akirov A, Asa SL, Amer L等撰寫的綜述《肢端肥大癥的臨床病理學范圍。The Clinicopathological Spectrum of Acromegaly.》（doi: 10.3390/jcm8111962.）。
肢端肥大癥是由持續(xù)超量的生長激素引起的，臨床表現(xiàn)可能輕微或嚴重。肢端肥大癥最常見的病因是垂體腫瘤，它會導致生長激素(GH)的過度分泌，極少數(shù)情況下，由于促生長激素釋放激素(GHRH)的過量或異位生長激素的產(chǎn)生所致。
作者探討有生長激素分泌超量與臨床肢端肥大癥的表現(xiàn)不同類型的疾病，強調(diào)不同病理類型的臨床與影像學特點。
作者對已發(fā)表的有關(guān)肢端肥大癥的臨床病理資料進行了綜述。對從最初立到2019年8月1日的PubMed進行相關(guān)研究的英文檢索。還審查了有關(guān)研究的參考文獻。
引起生長激素超量的垂體腫瘤有一些變異型,包括純的致密或稀疏顆粒性（densely or sparsely granulated）生長激素細胞（somatotroph）腫瘤,或多激素（plurihormonal）腫瘤,包括泌乳素生長激素細胞(mammosomatotroph)、混合生長激素-泌乳素細胞（mixed somatotroph-lactotroph）腫瘤和成熟的多激素Pit1譜系（plurihomonal Pit1-lineage）腫瘤,嗜酸干細胞腫瘤（acidophil stem cell tumors）和分化不良的Pit1譜系（Pit1-lineage）腫瘤。每一種腫瘤都有其獨特的病理生理學，導致其臨床表現(xiàn)、影像學和對治療反應(yīng)的差異。
作者認為在這個醫(yī)生為每個病人量身定制正確的治療方式的時代，詳細的臨床病理信息在精準醫(yī)療時代將是有用的。
1. 引言
肢端肥大癥由持續(xù)的生長激素(GH)超量所引起，生長激素通過生長激素受體刺激循環(huán)中的主要存在于肝臟的胰島素樣生長因子-1 (IGF-1)的合成。高水平的IGF-1促進細胞增殖，抑制細胞凋亡，是肢端肥大癥的主要臨床表現(xiàn)的緣由。
肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)可能是輕微的，也可能是嚴重的，范圍從肢端過度生長、軟組織腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、下頜前突和多汗癥到額骨隆起、糖尿病、高血壓、呼吸和心臟衰竭等。局部腫瘤影響、內(nèi)臟腫大和生殖功能障礙也很常見。此外，在年輕患者骨骺（the epiphyseal bone）閉合前，當腫瘤出現(xiàn)時，可能會出現(xiàn)生長加速和巨人癥。
肢端肥大癥最常見的病因是垂體腫瘤，它會導致生長激素的過度分泌。異位產(chǎn)生的生長激素（GH）是非常罕見的；罕見的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或淋巴瘤病例已被報道為生長激素超量的垂體外來源。
相反，促生長激素釋放激素(GHRH)的過量產(chǎn)生是肢端肥大癥的一種不尋常但有充分文獻記載的原因，可能與肺、胰腺、甲狀腺(髓樣甲狀腺癌)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或嗜鉻細胞瘤，以及下丘腦神經(jīng)節(jié)細胞瘤有關(guān)。
雖然大多數(shù)情況下是散發(fā)性的,有幾個家族綜合征,如多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型(MEN1)和4 型(MEN4)、家族性孤立性垂體腺瘤(FIPA)和Carney復(fù)合征,以及散發(fā)的生殖細胞系嵌合障礙（germline mosaic disorder）McCune-Albright疾病,促使垂體增生和腫瘤,導致肢端肥大癥或巨人癥。在這些病例中，表現(xiàn)可能相當嚴重，發(fā)病年齡小，高生長激素水平，對藥物治療反應(yīng)差。一種罕見的遺傳綜合征，X連鎖肢端巨人癥(X-LAG)，最近也被與早期起病的兒童巨人癥相關(guān)聯(lián)。
垂體腫瘤引起生長激素超量有一些變異型,包括純的致密顆粒性或稀疏顆粒性生長激素腫瘤,或多激素腫瘤,包括泌乳素生長激素細胞腫瘤、混合性生長激素-泌乳素細胞腫瘤和成熟多激素Pit-1譜系腫瘤,以及罕見的嗜酸干細胞腫瘤和分化差的Pit1-譜系腫瘤。這個復(fù)雜的腫瘤家族可以表達多種激素，包括生長激素（GH）、泌乳素、β-甲狀腺刺激激素和/或糖蛋白激素α-亞基。臨床病理研究表明，每一種腫瘤類型都有其獨特的病理生理特征，導致其有不同的臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)和對治療的反應(yīng)。此外，由原發(fā)性或異位促生長激素釋放激素（GHRH）引起的垂體增生所致的肢端肥大癥也具有獨特的臨床和放射影像學特征，可能需要完全不同的治療方法。
在這篇綜述中，我們將討論以生長激素超量和臨床肢端肥大癥或巨人癥為表現(xiàn)的不同疾病，強調(diào)每種疾病的臨床和放射學特征以及各種治療方法。
2.主要的垂體致病原因
垂體通常是病變的主要部位。這種疾病可能是由于腫瘤或原發(fā)性增生所致。垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可導致肢端肥大癥的類型有很多種，每一種都有其獨特的病理生理機制。
2.1.致密顆粒性生長激素細胞腫瘤
致密顆粒性生長激素細胞腫瘤，在30- 50%的肢端肥大癥患者中有發(fā)現(xiàn)，由深度嗜酸性腫瘤細胞組成(圖1)，GH染色呈彌漫陽性，低分子量角蛋白的核周染色模式與正常生長激素細胞相似。與正常的生長激素細胞一樣，它們表達糖蛋白激素的α-亞基。電鏡顯示有發(fā)育良好的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、大的高爾基體、大量的核周中間絲和大量的大的(300-600 nm)、圓形的電子致密的分泌顆粒，其中含有GH染色。
這些腫瘤通常出現(xiàn)在50歲以上的患者中，通常是生長緩慢的病變。一些研究已經(jīng)報道，致密顆粒性生長激素細胞腫瘤常與高水平的GH和 IGF-1有關(guān)，以及與肢端肥大癥的氣色紅潤(florid）和癥狀表現(xiàn)相關(guān)。
臨床診斷的密集顆粒性生長激素細胞腫瘤可以通過放射影像學成像來預(yù)測(圖2)。確實，肢端肥大癥的特征可以在圖像上看到，包括前額隆起、下頜前突和頭皮增厚呈現(xiàn)“地毯癥（rug sign)”。T2加權(quán)MRI信號強度是顆粒化的標志物；致密顆粒性腫瘤與稀疏顆粒性腫瘤相比T2強度低。
生長抑素類似物治療致密顆粒性腫瘤的生化反應(yīng)相當高，范圍在65% -90%。高反應(yīng)率可能與這些腫瘤中環(huán)腺苷酸(cAMP)水平的頻繁升高有關(guān)，這些腫瘤中含有激活的GNAS突變，導致Gsɑ基本活化。這也可能解釋了這些腫瘤中α-亞基的表達，因為該基因有一個CREB結(jié)合位點。
圖1。致密顆粒性生長激素細胞腫瘤和泌乳素生長激素細胞腫瘤。(a)存在這些類似腺垂體的嗜酸細胞導致嗜酸性表現(xiàn)的腫瘤中有大量的分泌顆粒。(b)腫瘤細胞具有強烈的Pit1核反應(yīng)性。(c)它們含有豐富的生長激素活性。(d)使用Cam 5.2抗體，腫瘤細胞具有強的彌漫性低分子量細胞角蛋白陽性，(e)這些腫瘤通常對糖蛋白激素ɑ-亞基有細胞質(zhì)陽性反應(yīng)。(f) 在致密顆粒性生長激素細胞腫瘤和泌乳素生長激素細胞腫瘤之間的唯一差別是泌乳素生長激素細胞腫瘤有泌乳素的表達。
圖2.致密顆粒性生長激素細胞腫瘤的放射影像學 。(a)注意到額部隆起、前突和頭皮增厚呈現(xiàn)“地毯征”，矢狀面有明顯的證據(jù)；(b)冠狀面蝶鞍增大，可見巨大的腫瘤。漏斗部左偏，伴局灶性缺損，鞍底凹陷，垂體腺組織下疝。視交叉下垂，未見腫塊對視交叉有占位效應(yīng)的證據(jù)，(c)腫瘤T2信號不高，但視交叉及雙側(cè)視神經(jīng)腦池段近端可見低信號。
2.2.稀疏顆粒性生長激素細胞腫瘤
在15%-35%的肢端肥大癥患者的中,發(fā)現(xiàn)有稀疏顆粒性生長激素細胞腫瘤，由輕度嗜酸性或嫌色性（chromophobic）細胞組成,存在顯而易見的類似核的角蛋白聚合物，稱為”纖維小體”(圖3)。這些腫瘤或為GH弱或局灶陽性,不表達α亞基。它們的E-鈣粘蛋白（cadherin）也顯著減少，這一特征解釋了它們的結(jié)構(gòu)經(jīng)常裂解。電鏡顯示大量角蛋白絲聚集，在近核區(qū)形成螺旋狀結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)可以困住高爾基復(fù)合體，也可能包含含有GH的分散的小分泌顆粒。生長激素細胞腫瘤的一種變體，可能有偶見的“纖維小體”，是一種中間類型的腫瘤，但臨床表現(xiàn)類似于致密顆粒性生長激素細胞腫瘤，而不是非常獨特的稀疏顆粒性腫瘤，因此不屬于這一類型。稀疏顆粒性腫瘤的進襲性（aggressive）更強，多數(shù)情況下Ki67增殖指數(shù)>3%。
稀疏顆粒性生長激素細胞腫瘤常見于50歲以下的年輕患者；其與致密顆粒性腫瘤相比，常表現(xiàn)為較快速生長的腫瘤，在診斷時較大。這些患者的肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)較輕，而激素的綜合征會被忽視，腫瘤由于臨床呈“靜默性”而被錯誤分類。致密顆粒性生長激素細胞腫瘤患者的GH和IGF-1水平較高。
稀疏顆粒性腫瘤在MRI上與典型的T2高信號相關(guān)(圖4)，因此通常可以通過影像學預(yù)測診斷。與致密顆粒性腫瘤相比，海綿竇侵襲的發(fā)生率增加，這在一些研究中已有報道，但在其他研究中則沒有報道。
重要的是，這些腫瘤常常對生長抑素類似物的治療產(chǎn)生耐藥性。這就解釋了為什么多項研究發(fā)現(xiàn)，與T2信號高的腫瘤相比，T2信號低的腫瘤對生長抑素類似物治療的反應(yīng)率更高。
圖3.稀疏顆粒性生長激素細胞腫瘤。(a)這些腫瘤由具有明顯核多形性的嫌色細胞組成，這是由腫瘤細胞細胞質(zhì)中大的失色的球狀結(jié)構(gòu)引起的核畸變所致。(b)用Pit1染色突出細胞核，顯示不規(guī)則的核輪廓。(c)生長激素反應(yīng)缺乏和微弱。(d)利用Cam 5.2抗體，腫瘤細胞對角蛋白表現(xiàn)出特殊的反應(yīng)活性;角蛋白聚集成圓形致密的纖維小體，這是這種腫瘤類型的特征。
這些腫瘤的發(fā)病機制明顯不同于致密顆粒性生長細胞腫瘤。< 30歲起病的年輕的肢端肥大癥/巨人癥患者伴有一個稀疏顆粒性生長激素腫瘤,尤其是存在陽性家族史,檢查芳烴受體交互作用蛋白(AIP)的生殖細胞譜系的突變,導致應(yīng)考慮家族性孤立性垂體腺瘤(FIPA)。有證據(jù)表明，在與FIPA無關(guān)的稀疏顆粒性生長激素細胞腫瘤中，AIP的表觀遺傳靜默降低了其表達。一項研究報告說，稀疏顆粒性腫瘤的GH受體基因中發(fā)生了體細胞突變，改變了GH的自我調(diào)節(jié)。這些腫瘤缺乏α-亞基的表達，強調(diào)了高cAMP水平的缺乏。然而，Larkin等報道顆粒形式，而不是基因型，與臨床和生化特征以及對SSA治療的反應(yīng)相對應(yīng)，在他們的研究中，GH受體或GSP癌基因的突變與顆粒形式無關(guān)。
圖4.稀疏顆粒性生長激素細胞腫瘤的放射影像學。(a,b)均質(zhì)性低強化的大腫瘤，長1.5x1.7x1.9 cm，輕度向蝶鞍延伸，視交叉有輕度腫塊占位效應(yīng)。左側(cè)海綿竇ICA（頸內(nèi)動脈）些許鄰近，與Knosp 1級一致；注意與圖1相比，缺乏氣色好的肢端肥大癥特征。(c) T2加權(quán),冠狀面顯示腫瘤與灰質(zhì)質(zhì)地相同且為、等信號。
稀疏顆粒性腫瘤的SSTR2表達較低；這被認為是導致對生長抑素類似物的反應(yīng)率低于致密顆粒性腫瘤的原因。Kiseljak-Vassiliades等人發(fā)現(xiàn)，細胞周期激酶抑制劑p27Kip1表達的改變，相比致密顆粒性腫瘤，在稀疏顆粒性腫瘤中表達較低，并發(fā)現(xiàn)E-鈣粘蛋白（cadherin）表達上調(diào)與p27Kip1水平升高有關(guān)聯(lián)。這些改變也部分解釋了稀疏顆粒狀腫瘤對生長抑素類似物的相對耐藥性。然而，有一項研究報道，在第一代生長抑素類似物失敗后，相比致密顆粒性腫瘤患者。使用帕瑞肽（pasireotide）治療的稀疏性腫瘤患者的生化和臨床反應(yīng)更大。產(chǎn)生較大反應(yīng)的帕瑞肽(pasireotide)是一種多受體靶向的生長抑素類似物，與SSTR1、SSTR2和SSTR3結(jié)合，與SSTR5的關(guān)聯(lián)性最高，這可能與SSTR5在稀疏顆粒性腫瘤中的高表達有關(guān)。
關(guān)于基于GH腫瘤亞型的手術(shù)反應(yīng)，文獻上一直不一致。Mazal等報道稀疏顆粒性腫瘤患者有較高的不完全切除率和額外的手術(shù)干預(yù)，而其他人未發(fā)現(xiàn)稀疏顆粒性腫瘤與致密顆粒性腫瘤之間存在顯著差異。關(guān)于稀疏顆粒性腫瘤和致密顆粒性腫瘤的復(fù)發(fā)率有相互矛盾的報道，一些研究發(fā)現(xiàn)兩種類型之間沒有顯著差異，而另一些研究報道稀疏顆粒性腫瘤的復(fù)發(fā)率更高。這些區(qū)別是基于手術(shù)切除的病變;稀疏顆粒性腫瘤往往更大、更具侵襲性，即使是致密顆粒性腫瘤通常診斷較晚，因為癥狀的平均起病時間通常早于診斷前10年以上，且多數(shù)已為侵襲性，導致切除不全。
一項對培維索孟（pegvisomant）對治療的反應(yīng)報告中,這種GH受體拮抗劑,表明與生長抑素類似物有明顯差異不同，在稀疏顆粒性腫瘤和致密顆粒性腫瘤之間沒有對培維索孟的反應(yīng)沒有差異,使用這個藥物治療后，所有稀疏顆粒性腫瘤患者顯示IGF - 1水平正?；＿@并不奇怪，因為這種藥物作用于生長激素受體，而不是垂體瘤本身。
Lee等人報道致密或稀疏顆粒性腫瘤患者接受立體定向放射外科治療有相似的反應(yīng)率，在治療4年內(nèi)，反應(yīng)率在70%到80%之間。同樣的，致密或稀疏顆粒性腫瘤患者在放射治療后出現(xiàn)新的垂體激素缺乏癥的比例相似(治療后6 - 8年發(fā)生率為40% - 70%)。
2.3.泌乳素生長激素細胞腫瘤
泌乳素生長激素細胞腫瘤由同時表達GH和泌乳素的單一形態(tài)的pit1細胞譜系細胞組成，并且對α亞基呈陽性。這些細胞是強嗜酸性的，在組織學和免疫組織化學上類似于致密顆粒性生長激素細胞腫瘤，除了ERɑ和泌乳素的額外表達(圖1)。通過電子顯微鏡，它們也類似于生長激素細胞腫瘤，但分泌顆粒的大小和形狀變化更大，范圍可達200-2000nm，并可能顯示出泌乳素細胞特有的錯置胞外分泌。
泌乳素生長細胞腫瘤的臨床和生物學特征與致密顆粒性生長激素細胞腫瘤的特征非常相似，除了患者可能存在更明顯的高泌乳素血癥。可以看到生長激素細胞腫瘤中斷垂體柄的患者的泌乳素水平高，但雙激素腫瘤患者的泌乳素水平更高(>200 g/L)。成人肢端肥大癥最常見的病因是致密顆粒性生長激素細胞腫瘤，而年輕的肢端肥大癥患者和兒童巨人癥患者最常見的腫瘤是同時產(chǎn)生生長激素和泌乳素的泌乳素生長激素細胞腫瘤。由于泌乳素生長激素細胞腫瘤類似于致密顆粒性生長激素細胞腫瘤，它們同樣有較高的分泌活性，導致臨床表現(xiàn)出氣色紅潤(florid)，當腫瘤相對較小時可較早診斷。最近的一項研究回顧了94例肢端肥大癥患者，并將其分為三組:純生長激素細胞腫瘤(53例)、泌乳素生生長激素細胞腫瘤(28例)和混合性生長激素-泌乳素細胞腫瘤(13例)。三種亞型中，泌乳素生長激素細胞腫瘤體積最小(平均1.75 cm)，海綿竇侵襲性最低(7.1%)，腫瘤全切除最常見(85.7%)。
由于這些腫瘤呈致密顆粒性，它們在T2加權(quán)磁共振成像上的低信號類似。
很可能這些腫瘤也屬于激活環(huán)AMP的病變。這種邏輯性的基本原理是，它們在McCune Albright綜合征患者中經(jīng)常被報道。在這種情況下，垂體可能顯示腫瘤區(qū)域伴有增生區(qū)域。
關(guān)于藥物治療這些腫瘤的有限的數(shù)據(jù)可在文獻中得到，并很可能類似于致密顆粒性腫瘤,體外研究有證據(jù)表明這些腫瘤對生長抑素類似物有反應(yīng),但其也可能對多巴胺受體激動劑有反應(yīng)。
2.4.成熟的多激素Pit-1譜系腫瘤
罕見的垂體腫瘤，與泌乳素生長激素細胞腫瘤相似，可合成并分泌TSH，表達轉(zhuǎn)錄因子GATA3。這些腫瘤與泌乳素生長激素細胞腫瘤幾乎相同，但患者也可能患有甲狀腺功能亢進。
2.5.混合型生長激素細胞-泌乳素細胞腫瘤
這些腫瘤由兩種不同的細胞群組成，即生長激素細胞和泌乳素細胞。細胞類型可以是稀疏顆粒性的，也可以是致密顆粒性的，也可以是不同的組合：稀疏性或致密性顆粒的生長激素細胞可以和稀疏性或致密性顆粒的泌乳素細胞相混合。這些與表達這兩種激素的單一形態(tài)細胞群組成的泌乳素生長激素細胞腫瘤不同。這些腫瘤在所有的腫瘤細胞中都表達Pit1，但只有這些細胞表達既表達泌乳素也表達ERα。
混合性生長激素細胞和泌乳素細胞腫瘤的特征取決于腫瘤細胞的具體組成和這兩種細胞成分的相對比例。
文獻對這些腫瘤的行為是混淆的,對產(chǎn)生GH和泌乳素的腫瘤缺乏明確的病理分類,其中包括都有一個不同的發(fā)病機制的泌乳素生長激素細胞（mammosomatotroph）,混合性生長激素細胞（somatotroph）和泌乳素細胞（lactotroph），以及多激素分化差的Pit-1譜系腫瘤,在混合性分類中,可以有不同形式的稀疏的和致密的顆粒性生長激素細胞和泌乳素細胞。有幾項研究報道了混合性腫瘤侵襲周圍結(jié)構(gòu)的風險增加，難以治療，且手術(shù)治愈率低。在Lv等人的研究中，混合性生長激素細胞-泌乳素細胞腫瘤與泌乳素生長激素細胞腫瘤或純生長激素細胞腫瘤相比，具有腫瘤體積最大、腫瘤切除成功率最低的特點。這可能與大多數(shù)這些腫瘤中稀疏顆粒性生長激素細胞成分有關(guān)。Rick等人報道,相比純生長激素細胞腫瘤,腫瘤對GH和泌乳素均有染色的會出現(xiàn)明顯較高的血清IGF - 1 (803.6相比480.0μg / L)和泌乳素(60.7和10μg / L)的水平,緩解率較低(32%相比80%)和復(fù)發(fā)風險較高(18.2%相比7%),盡管在他們的研究中,兩組平均腫瘤大小相似。最終，GH和泌乳素均有染色的腫瘤患者術(shù)后緩解的可能性更小，而所有單香染色腫瘤患者通過單藥治療獲得緩解，30%的雙激素腫瘤患者需要聯(lián)合治療以控制病情。此外，培維索孟（pegvisomant）、卡麥角林（cabergoline）和生長抑素類似物的劑量在雙激素腫瘤患者中較高。然而，在本研究中，都具有不同的生物學特征的泌乳素生長激素細胞腫瘤、混合性生長激素細胞-泌乳素細胞腫瘤和分化差的Pit1 -譜系腫瘤之間并無明顯區(qū)別，，因此這些數(shù)據(jù)的價值尚不明確。
如卡麥角林等多巴胺受體激動劑是一個可能的治療選擇肢端肥大癥的選項,因為泌乳素生長激素細胞腫瘤,混合純生長激素細胞、混合性生長激素-泌乳素細胞腫瘤和純生長激素細胞腫瘤在其表面有多巴胺受體,研究顯示,即使沒有高泌乳素血癥的患者可能會顯示出對卡麥角林的反應(yīng)。在一項研究卡麥角林在肢端肥大癥中的地位的薈萃分析中，Sandret等報道了8例混合性生長激素細胞-泌乳素細胞腫瘤患者中有5例，26例單純生長營養(yǎng)型腫瘤患者中有11例，出現(xiàn)IGF-1與多巴胺激動劑的正?；ＫC萃分析顯示，對卡麥角林的反應(yīng)依賴于IGF-1基線水平，較低的基礎(chǔ)IGF-1水平更有可能實現(xiàn)IGF-1水平的正?；?，而不是依賴于是否存在高泌乳素血癥。
2.6.嗜酸干細胞腫瘤
這些罕見的腫瘤由單一的未成熟細胞類型組成，被認為是生長激素和泌乳激素細胞的共同前體。在組織學上，這些腫瘤是嫌色性或微嗜酸性的，具有豐富的顆粒性細胞質(zhì)，是腫瘤細胞的特征(圖5)。其主要表達泌乳素，也表達生長激素，生長激素常集中表達和/或弱表達。角蛋白染色可鑒別偶見的纖維小體。超微結(jié)構(gòu)表現(xiàn)以數(shù)量眾多、體積巨大的線粒體為主。
臨床上這些腫瘤常伴有高泌乳素血癥。因此，與泌乳素生長激素細胞或混合性生長激素細胞&泌乳素細胞腫瘤的情況相反，在嗜酸干細胞腫瘤的患者中，高泌乳素血癥的癥狀是很常見的，而肢端肥大癥則較少見。這些腫瘤的特征是生長激素水平輕度升高，由于臨床表現(xiàn)以高泌乳素血癥為主要癥狀，如果不能正確評估，生長激素超量和肢端肥大癥的診斷可能會被忽略；這種現(xiàn)象被稱為“逃匿的（fugitive）肢端肥大癥”。
嗜酸干細胞腫瘤通常比常見的泌乳素瘤更具進襲性;這些通常是侵襲性的、快速增長的大腫瘤。與高泌乳素血癥程度與腫瘤大小成正比的典型的泌乳素腫瘤不同，在嗜酸干細胞腫瘤患者中，血泌乳素水平與影像上腫瘤大小不成比例地低。
從臨床角度來看，無論是在泌乳素水平降低方面還是在腫瘤大小方面，這些腫瘤常常對多巴胺激動劑產(chǎn)生耐藥性。類似地，體外研究報道嗜酸干細胞腫瘤對溴隱亭的耐藥性。
圖5.嗜酸干細胞瘤。(a)這種癌細胞性腫瘤的特征是豐富的顆粒狀細胞質(zhì)，其間穿插著明顯的大的球狀物，代表擴張的腫脹的線粒體。(b)這些腫瘤具有較強的核Pit1反應(yīng)活性。(c)雖然泌乳素通常呈彌漫陽性(未顯示)，但生長激素染色通常僅為局灶性和弱染色。
2.7.分化差的Pit1-譜系腫瘤
腫瘤現(xiàn)在被稱為分化差的 Pit1-譜系腫瘤,以前被稱為“靜默亞型3腺瘤”,是一種由表達Pit1以及局部ER和GATA3的分化差的、多邊形紡錘形嫌色細胞腫瘤,并且可以產(chǎn)生不同的 GH、泌乳素,ɑ-亞基和/或TSH不同組合(圖6)。雖然最初認為這些是不引起激素高分泌的靜默性腫瘤，但后來發(fā)現(xiàn)這些患者可能表現(xiàn)為肢端肥大癥、高泌乳素血癥和/或甲狀腺機能亢進。
Mete等人回顧來自多倫多大學衛(wèi)生網(wǎng)絡(luò)的病理文件的1055例腺垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的流行病學。在該項研究中，所有的pit1譜系腫瘤有316處，占所有經(jīng)手術(shù)切除的腺垂體腫瘤的29.9%；在這一組中，有44例是分化差的Pit1 -譜系腫瘤。
這些腫瘤幾乎都是大腫瘤，且更具進襲性和侵襲性，術(shù)后復(fù)發(fā)性疾病的風險增加，無病生存率較低。放射影像學特征通常包括海綿竇侵襲，斜坡受累，經(jīng)常同時伴有鞍上和鞍下生長。
雖然這些腫瘤的發(fā)病機制尚不清楚，但有研究報道，一些分化差的Pit1 -譜系腫瘤患者屬于MEN1家族的成員。
在一個有25例分化差的Pit1 -譜系腫瘤和完整的放射影像學和臨床數(shù)據(jù)患者的詳細的研究中，在大多數(shù)情況下(65%)垂體手術(shù)后有殘余腫瘤，這些患者中有一半會有進一步的進展。少于三分之一的患者在一次垂體手術(shù)后成功切除腫瘤。1例患者接受了多巴胺激動劑治療，使泌乳素水平恢復(fù)正常，但腫瘤大小沒有改變。其中一例腫瘤最終轉(zhuǎn)移，表現(xiàn)為垂體癌，但該患者沒有肢端肥大癥的臨床特征，且腫瘤不表達生長激素。
圖6.分化差的PIt-1譜系腫瘤。(a)這些腫瘤多變的組織學，通常由多角形到紡錘形的細胞構(gòu)成。(b)它們有很強的核Pit-1反應(yīng)活性。(c)免疫組化通常顯示糖蛋白激素的GH、PRL、TSH和α亞基呈分散陽性的不同染色模式(如圖所示)。(d)這些腫瘤通常也有雌激素受體和GATA-3的不同表達。
2.8.垂體癌
垂體癌的定義為出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性擴散的垂體瘤，可能是顱脊髓播散，也可能是全身性轉(zhuǎn)移。這種轉(zhuǎn)移的發(fā)生是非常罕見的，占所有垂體腫瘤的不到1%。不能根據(jù)原發(fā)腫瘤作出診斷，因為它們通常沒有明顯的特征，類似于其他進襲性垂體腫瘤，直到它們轉(zhuǎn)移。這些腫瘤通常具有較高的Ki-67標記指數(shù)，一些綜述建議，Ki-67水平超過10%應(yīng)引起對垂體癌的懷疑。
文獻中有幾篇關(guān)于分泌生長激素的垂體癌的報道。2011年發(fā)表的一篇綜述確定了132例垂體癌，其中大多數(shù)是功能性垂體癌，最常見的是分泌泌乳素或ACTH的，而只有7個腫瘤(5%)分泌GH。
經(jīng)顱或蝶竇手術(shù)在垂體癌的治療中占有重要地位，在許多情況下需要不止一次的手術(shù)干預(yù)或手術(shù)治療轉(zhuǎn)移瘤。其他治療選擇包括藥物治療，包括一種藥物或聯(lián)合治療，如多巴胺激動劑、生長抑素類似物、化療，替莫唑胺（temozolomide）等等。對這些患者也經(jīng)常使用放射治療。不同的治療方式可能延緩疾病的進展。
2.9.原發(fā)性垂體增生
垂體增生的診斷通?；诓±韺W，基于出現(xiàn)完整但擴大的包含所有腺垂體細胞類型，但其中一種細胞類型數(shù)量增加的垂體腺泡（pituitary acini）(Asa 2011)；在肢端肥大癥或巨人癥的患者中，生長激素細胞和/或泌乳素生長激素細胞增加。在這些患者中，由于有彌漫性垂體受累，影像學檢查發(fā)現(xiàn)蝶鞍增大，但無特定的釓劑強化區(qū)域，該區(qū)域通常在腫瘤周圍的非腫瘤性腺體中發(fā)現(xiàn)，該腫瘤通常缺乏釓劑強化。部分原發(fā)性垂體增生患者可進展為多灶性瘤變；即使存在共存的垂體腫瘤，這些大多是小腫瘤，通常在影像上沒有明確的垂體腫瘤的證據(jù)。
診斷垂體增生時，通常應(yīng)該及時尋找分泌GHRH的腫瘤(見下文),但如果沒有發(fā)現(xiàn),診斷為主要是垂體增生會引起主診醫(yī)生會考慮到潛在的生殖系遺傳易感性綜合征的可能性,比如MEN1/ MEN4,Carney復(fù)合征,McCune Albright和X-LAG綜合征。
MEN1、Carney復(fù)合征、McCuneAlbright綜合征患者可能存在與生長激素細胞/泌乳素生長激素細胞增生有關(guān)的垂體腫瘤的證據(jù),因此年輕的肢端肥大癥或巨人癥患者存在共存的增生和一個明顯的腫瘤。應(yīng)該引起對對家族性疾病可能性的懷疑。
McCune Albright綜合征是一種遺傳性疾病，由GNAS中的嵌合體突變引起，20%-30%的病例與肢端肥大癥有關(guān)。對這些患者的垂體標本的檢查發(fā)現(xiàn)，垂體疾病是彌漫性的，伴有增生性和腫瘤性改變，提示這些肢端肥大癥患者的主要病理是生長激素細胞增生，整個垂體受累，有時會進展為腫瘤。鑒于彌漫性累及垂體，對這些患者進行垂體手術(shù)可能不是最佳的治療選擇，因為它可能需要完全切除垂體。因此，在繼發(fā)肢端肥大癥的McCune Albright綜合征患者中，藥物治療是首選，在大多數(shù)情況下，生長抑素類似物可以改善生長激素和IGF-1水平，盡管并不常有IGF-1正常化，通常需要使用培維索孟（pegvisomant）進行額外的治療，且取得的效果良好。值得注意的是，當MRI不可用或不可行的時候，使用CT掃描，蝶骨的纖維異常增生可能損害垂體瘤的可視化。重要的是，顱底的纖維異常增生，尤其是蝶骨受累，可能使手術(shù)技術(shù)難度增加，由于纖維異常增生的高血管分布增加了出血的風險。
這些患者存在纖維異常增生惡變的高風險，因此不建議行垂體放射治療。
與非MEN垂體病變相比，由于MEN1基因的生殖系突變或繼發(fā)于CDKN1B中突變的MEN4，在MEN1患者中垂體增生更為常見。值得注意的是，Trouillas等報道，多發(fā)腫瘤在MEN患者中更為常見，在影像學上可能難以與垂體增生相鑒別。
Carney復(fù)合征是由蛋白激酶A(PRKAR1A基因)的1ɑ型調(diào)節(jié)亞基失活突變引起的，可能與會發(fā)展為多灶性腫瘤的垂體生長激素細胞/泌乳素伸張激素細胞增生引起的肢端肥大癥有關(guān)。
由編碼孤兒G蛋白偶聯(lián)受體的GPR101基因突變導致的X-LAG，通常出現(xiàn)在出生后的第一年，必定是在四歲以前。在這些患者中，患者經(jīng)常發(fā)生垂體增生(25%)或雙激素垂體腫瘤，產(chǎn)生生長激素和泌乳素。在這些患者中，早發(fā)性垂體增生的一個可能原因是產(chǎn)前暴露于升高的GHRH水平。在這些患者中，肢端肥大癥/巨人癥很早就出現(xiàn)生長激素超量，常與泌乳素水平高有關(guān)。在許多情況下，需要多模式治療，包括手術(shù)和放療。生長抑素類似物通常是無效的，雖然多巴胺激動劑可以控制泌乳素水平，但生長激素和IGF-1水平?jīng)]有明顯的影響。培維索孟（Pegvisomant）可用于效果良好的垂體增生患者，尤其重要的是，由于垂體功能低下的風險，垂體增生患者無法進行廣泛的手術(shù)。
3.垂體外腫瘤
3.1 異位生長激素的超量分泌
在描述支氣管或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和淋巴瘤的病例報告中所記載的異位分泌生長激素的垂體外腫瘤中，導致肢端肥大癥的病例不到1%。也有關(guān)于蝶竇分泌GH的垂體瘤導致異位肢端肥大癥的報道。
臨床上，患者表現(xiàn)為典型的肢端肥大癥體征和癥狀，且無生化特征可區(qū)分異位和正常位置的分泌生長激素的腫瘤。此外，這些患者可能表現(xiàn)出來自原發(fā)腫瘤的其他癥狀。
在這些罕見的情況下，垂體MRI可能完全正常，或可能顯示空蝶鞍；影像學上沒有垂體腫瘤或垂體增大的證據(jù)，但患者具有肢端肥大癥的所有臨床和生化特征。
這些病例的治療方案包括手術(shù)干預(yù)切除原發(fā)腫瘤，多巴胺激動劑和生長抑素類似物也可能有用。Ramirez等人報道了一例通過手術(shù)治療的蝶竇內(nèi)的分泌生長激素的腫瘤，但需要輔助治療，并對生長抑素類似物和多巴胺激動劑聯(lián)合使用有良好的反應(yīng)。
3.2.生長激素釋放激素超量
a.下丘腦腫瘤稱為神經(jīng)節(jié)細胞瘤是一種非常罕見的腫瘤，可產(chǎn)生超量的促生長激素釋放激素（GHRH）；這些良性、緩慢生長的神經(jīng)腫瘤通常在兒童和年輕人中得到診斷。Puchner等報道稱，在鞍神經(jīng)節(jié)細胞瘤病例中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥;在這種情況下，神經(jīng)元腫瘤與生長激素細胞增殖、或是增生或是最常見的稀疏顆粒性生長激素細胞腫瘤相關(guān)。
b.異位分泌促生長激素釋放激素（GHRH）引起垂體生長激素細胞增生是肢端肥大癥的罕見原因，占不到1%。這種現(xiàn)象已被描述在胰腺或肺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和嗜鉻細胞瘤中；部分患者有家族性綜合征，如MEN1（多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型）。即使是持續(xù)很久的刺激，通常也會出現(xiàn)增生，被認為是可逆的，但也有報道稱病變轉(zhuǎn)移到垂體瘤，形成垂體轉(zhuǎn)移性腫瘤。
診斷應(yīng)基于影像學考慮，因為在這些病例中，在MRI上垂體可能出現(xiàn)增生和增大，但無明顯的垂體瘤。腺體對稱增大，未見局部釓劑強化，而釓質(zhì)強化通常突出非腫瘤性腺體，并將其與乏血管性腫瘤相區(qū)分。
發(fā)現(xiàn)垂體增生應(yīng)促成CT、奧曲肽（octreotide）閃爍成像或68鎵DOTATATE-PET/CT掃描等定位垂體外神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的檢查。
測量血漿GHRH可用于確定GHRH水平超量。值得注意的是，GHRH不能作為常規(guī)的實驗室測試，但在可用時是可取的。Garby 等人報道的20例腫瘤是異位分泌GHRH的原因, 12例(60%)是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,并且他們中的大多數(shù)有遠處轉(zhuǎn)移,7例病人(35%)有支氣管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,1例病人(5%)有一個闌尾的分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。在這些腫瘤中可通過免疫組織化學方法識別GHRH。這些分泌GHRH腫瘤的患者總體預(yù)后良好，患者的5年生存率為85%，因為這些腫瘤傾向于屬于分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。
主要的治療選項包括手術(shù)和生長抑素類似物。手術(shù)可以在腫瘤完全切除的情況下延長緩解期。生長抑素類似物可直接抑制腫瘤細胞的分泌GHRH，降低GHRH、GH和IGF-1水平。多巴胺激動劑也可以抑制這些患者的GH水平。
4. 結(jié)論
這篇綜述強調(diào)了肢端肥大癥不是一種單一性的疾病。肢端肥大癥有多種類型，有些生長激素超量的患者會發(fā)展為巨人癥。該疾病的臨床范圍從氣色好的大塊頭和可能最初不在該病的框架內(nèi)出現(xiàn)的容貌微妙特征的毀損；事實上，在一些被認為是臨床無功能垂體瘤的患者中，這個診斷可能被忽略，或者甚至可能根本沒有被懷疑有垂體疾病?；加新匝揽萍膊?、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠呼吸暫停和其他看似無關(guān)的疾病的患者可能很多年都沒有得到診斷。臨床醫(yī)生有必要更多地了解生長激素超量的這些微妙特征，以便考慮診斷。
各種引起肢端肥大癥的組織病理學腫瘤為肢端肥大癥不同的臨床、生化和放射影像學特征提供了解釋。不同的腫瘤類型有不同的發(fā)病機制，這有助于闡明該人群對不同治療方式的不同反應(yīng)。這一信息應(yīng)該對每一個病人都考慮到，因為它將被證明在醫(yī)生為正確的病人個體化定制正確的治療方式的精準醫(yī)療的時代是有用的。
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