《Best Practice & Research,Clinical Endocrinology & Metabolism 》 2020 年7月美國Georgetown University的Joseph G Verbalis 撰寫的綜述《中樞性尿崩癥的獲得性形式:疾病機制。Acquired forms of central diabetes insipidus: Mechanisms of disease》（doi: 10.1016/j.beem.2020.101449.）。
【摘要】
獲得性中樞性尿崩癥的大多數(shù)病例是由于以下原因造成的神經(jīng)垂體破壞:1)解剖性損傷，因壓力或浸潤破壞加壓血管加壓素神經(jīng)元（the vasopressin neurons）；2)手術(shù)或頭部創(chuàng)傷破壞血管加壓素神經(jīng)元;3)血管加壓素神經(jīng)元的自身免疫性破壞。由于血管加壓素神經(jīng)元位于下丘腦，而因為垂體后葉只是軸突末梢的位置，并且將血管加壓素分泌到血液中，局限于蝶鞍的病變通常不會引起尿崩癥。此外，神經(jīng)垂體合成垂體血管加壓素的能力大大超過人體的需要，需要破壞80-90%的下丘腦垂體血管加壓素神經(jīng)元才產(chǎn)生尿崩癥。因此，即使是鞍區(qū)和鞍上區(qū)的大的病變，通常也不會與水穩(wěn)態(tài)受損（impaired water homeostasis）有關(guān)，除非進行手術(shù)切除。無論中樞性尿崩癥的病因如何，血管加壓素分泌不足或缺失都會導(dǎo)致尿濃度受損，進而導(dǎo)致多尿。在大多數(shù)情況下，繼發(fā)性多飲能夠維持水的體內(nèi)平衡，但代價是經(jīng)?？诳屎惋嬎?。然而，調(diào)節(jié)血管加壓素神經(jīng)元活動的下丘腦前部的滲透壓感受器（osmoreceptors）被破壞會導(dǎo)致口渴以及血管加壓素部分的缺失，導(dǎo)致嚴(yán)重的慢性脫水和高滲透壓。血管加壓素不足還導(dǎo)致腎臟集合管主要細胞中水通道蛋白-2的合成下調(diào)，引起繼發(fā)性腎源性尿失禁。因此，中樞性尿崩癥（CDI）患者需要幾天的血管加壓素治療才能達到最大的尿液濃度。因此,中樞性尿崩癥的患者的表現(xiàn)可以差別很大,取決于病變的大小和位置,對神經(jīng)垂體創(chuàng)害量級,血管加壓素神經(jīng)元受破壞的程度,以及因垂體前葉被破壞存在的其他激素缺乏。
實踐要點
●中樞性尿崩癥(CDI)通常是由于壓迫或浸潤破壞血管加壓素神經(jīng)元的解剖損傷而引起的。
●由于聯(lián)加壓素神經(jīng)元位于下丘腦，局限于蝶鞍的病變一般不會引起中樞性尿崩癥（CDI），因為垂體后葉只是將血管加壓素分泌到血流中的軸突末梢的位置。
●神經(jīng)垂體合成垂體血管加壓素的能力大大超過人體的需要，需要破壞80-90%的下丘腦血管加壓素神經(jīng)元才會產(chǎn)生中樞性尿崩癥（CDI）。
●即使鞍區(qū)和鞍上區(qū)出現(xiàn)大的病變，通常也不會損害水穩(wěn)態(tài)，除非手術(shù)切除并破壞80-90%的下丘腦血管加壓素神經(jīng)元。
●在外科手術(shù)或頭部外傷造成神經(jīng)垂體的破壞性病變和損傷后，對下丘腦血管加壓素神經(jīng)元的自身免疫性破壞(如淋巴細胞性漏斗部神經(jīng)垂體炎)是中樞性尿崩癥的下一個最常見原因。
●下丘腦前部調(diào)節(jié)血管加壓素神經(jīng)元活動的滲透壓感受器被破壞，導(dǎo)致口渴缺失和血管加壓素部分(渴感減退性尿崩癥adipsic diabetes insipidus)，導(dǎo)致嚴(yán)重的慢性脫水(severe chronic dehydration)和高滲（hyperosmolality）。
●血管加壓素缺乏導(dǎo)致腎臟集合管主細胞（the kidney collecting duct principal cells）中水通道蛋白2水通道（aquaporin-2 water channels）的合成下調(diào)，引起繼發(fā)性腎源性尿崩癥（secondary nephrogenic diabetes insipidus），這也是中樞性尿崩癥（CDI）患者需要數(shù)天的血管加壓素給藥才能達到最大尿液濃度的原因。
●中樞性尿崩癥（CDI）患者的表現(xiàn)可能有很大差異，取決于病變的大小和位置、對神經(jīng)垂體的創(chuàng)害量級、對血管加壓素的破壞程度、以及由于破壞垂體前葉出現(xiàn)其他的激素缺乏。
研究內(nèi)容
●淋巴細胞性神經(jīng)垂體炎免疫起因的識別。
●研發(fā)對血管加壓素神經(jīng)元自身免疫破壞的診斷性測試。
●闡明下丘腦滲透壓感受器激活后調(diào)節(jié)口渴的神經(jīng)通路。
●垂體手術(shù)或創(chuàng)傷后低鈉血癥(“孤立的第二期”)發(fā)展的預(yù)測因子。
●老年人口渴感減弱的病因（the reduced thirst perception of older individuals）。
獲得性中樞性尿崩癥的病因
中樞性尿尿癥(CDI)是由于來自垂體腺后葉的精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)在滲透刺激（osmotic stimulation）下分泌不足而引起的。在大多數(shù)情況下,這是由于神經(jīng)垂體的破壞由多種獲得性解剖病變破壞或損害神經(jīng)垂體的壓力或滲透(表1),神經(jīng)垂體包括在下丘腦室旁和視上核合成精氨酸血管加壓素（AVP）和催產(chǎn)素（oxytiocin）的大細胞（magnocellular）神經(jīng)元,運輸合成的精氨酸血管加壓素下到垂體柄的軸突(the axons),以及垂體后葉的軸突末端（the axon terminals of the posterior pituitary）。造成的低滲性多尿（hypotonic diuresis）的嚴(yán)重程度取決于神經(jīng)垂體受破壞的程度，導(dǎo)致精氨酸血管加壓素（AVP）分泌的完全或部分性缺乏。
雖然可能潛在引起中樞性尿崩癥（CDI）的病變種類繁多(表1)，但鞍區(qū)和/或鞍上病變中不發(fā)生中樞性尿崩癥（CDI）的情況要比實際產(chǎn)生綜合征的情況常見得多。這種明顯的不一致性可以通過考慮與所有這些病因相關(guān)的神經(jīng)垂體生理學(xué)和病理生理學(xué)的幾個共同原則來理解。第一種是發(fā)生在下丘腦的AVP合成(圖1);垂體后葉僅代表含有AVP的神經(jīng)分泌顆粒的儲存和分泌部位。因為合成AVP的大細胞性（magnocellular）神經(jīng)元細胞體（the cell bodies）,保持完整，而釋放AVP的部位向上方移位,通常進入大腦底部的正中隆起的血管，因此,只破壞垂體后葉的蝶鞍內(nèi)病變包含的病變一般不會引起中樞性尿崩癥（CDI）。有這種現(xiàn)象的最好的例子可能是破壞垂體前葉和垂體后葉的大的垂體大腺瘤。對于這類垂體腺瘤，尿崩癥是一個非常不尋常的表現(xiàn)，因為這種緩慢擴大的鞍內(nèi)病變對垂體后葉的破壞僅僅破壞了AVP神經(jīng)元的神經(jīng)末梢，而沒有破壞細胞體。當(dāng)這種情況發(fā)生時，AVP釋放的位置向垂體柄上和正中隆起方位移。有時在非對比平掃的MRI上可以檢測到垂體“亮點(bright spot)”向漏斗或正中隆起上方移位（shift），但通常該過程太彌漫性（too diffuse）且不能通過這種方法檢測到。從垂體腺瘤發(fā)生的尿崩癥非常罕見,即使大腺瘤完全抹去鞍區(qū)內(nèi)容物（completely obliterate sellar contents） 足以引起全垂體功能低下（panhypopituitarism）,存在尿崩癥應(yīng)該導(dǎo)致考慮其他如顱咽管瘤等診斷,顱咽管瘤往往造成對正中隆起（median eminence）的損害。由于囊附著在下丘腦的底部,鞍區(qū)/鞍上腫塊迅速增大，不能有足夠的時間將AVP的釋放部位更向上移位(如轉(zhuǎn)移性病灶)，或肉芽腫性疾病伴更彌漫性的下丘腦受累(如結(jié)節(jié)病sarcoidosis、組織細胞增多癥histiocytosis)。對于引起ACTH缺乏的非常大的垂體腺瘤，由于伴有腎上腺功能減退的游離水排泄受損患者，實際上更有可能出現(xiàn)類似SIADH(抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征）樣的低滲（hypoosmolality）狀態(tài)。
圖1。概述了介導(dǎo)精氨酸血管加壓素(AVP)和催產(chǎn)素(OT)分泌的下丘腦前部通路。終板的血管器官(OVLT)對高滲特別敏感。高滲透壓也激活了下丘腦前部的其他神經(jīng)元，如穹隆下器官(SFO)和中間視前核(MnPO)的神經(jīng)元，以及本質(zhì)上對滲透壓敏感的大細胞性神經(jīng)元。循環(huán)血管緊張素II (Ang II)激活SFO的神經(jīng)元，這是Ang II活動的重要部位，以及貫穿終板和MnPO的細胞。作為對高滲或Ang II的反應(yīng)，SFO和OVLT到MnPO的投射激活投射到視上核(SON)和室旁核(PVN)的興奮性和抑制性中間神經(jīng)元，以調(diào)節(jié)腦室周圍器官對這些區(qū)域的直接輸入。腸促胰肽酶(CCK)主要作用于終止于孤束核(NST)的胃迷走神經(jīng)傳入，但高劑量時也可作用于極后區(qū)(AP)。雖然在腹外側(cè)髓質(zhì)(VLM)和NST中神經(jīng)元明顯被激活，大多數(shù)神經(jīng)垂體分泌似乎被NST的A2-C2細胞的單突觸投射刺激，可能也有非兒茶胺能生長抑素B細胞刺激。壓力感受器介導(dǎo)的刺激，如低血容量和低血壓，更為復(fù)雜。大細胞AVP神經(jīng)元的主要投射似乎來自于VLM的A1細胞，這些細胞被NST的興奮性中間神經(jīng)元激活。其他區(qū)域，如臂旁核(PBN)，可能參與多突觸的投射。終止于NST的顱神經(jīng)IX和X也向大細胞AVP神經(jīng)元提供輸入。AC,前連合;OC,視交叉;PIT,垂體前葉。
第二個一般原則是，神經(jīng)垂體合成AVP的能力大大超過了人體日常維持水穩(wěn)態(tài)的需要。仔細地對照研究狗的垂體柄的手術(shù)部分已清楚地表明,需破要壞下丘腦中的80 - 90%大細胞性神經(jīng)元才會產(chǎn)生這類多飲多尿（polyuria and polydipsia）。因此,即使導(dǎo)致破壞AVP大細胞性神經(jīng)元細胞體病變,必然造成很大程度上的破壞產(chǎn)生中樞性尿崩癥（CDI）。最能說明這一點的例子是人類垂體柄的外科切面（surgical section）。對這類患者的尸檢研究顯示垂體后葉萎縮（atrophy of the posterior pituitary），下丘腦中大細胞性細胞缺失。這種大細胞性細胞的缺失大概是由于手術(shù)中軸突被切斷的神經(jīng)元的逆行性變性（retrograde degeneration of neurons）造成的。對于所有的神經(jīng)元來說，逆行性神經(jīng)元變性的可能性取決于軸突顯微外科手術(shù)，這種情況是指垂體柄切開術(shù)（in this case section of the pituitary stalk），與神經(jīng)元細胞體的接近程度。在人類受試者的研究中清楚地顯示，在人的鞍隔水平(即垂體柄的“低”位)對垂體柄的損傷，可產(chǎn)生一過性而不是永久性的尿崩癥（DI）,而在大多數(shù)情況下,需要漏斗部的水平(即垂體柄“高”位)的損傷，才會造成永久性尿崩癥。
對神經(jīng)垂體的外科或創(chuàng)傷性損傷后的尿崩癥的發(fā)生是一種獨特的情況，可以遵循幾種不同的、明確的模式。有些患者在垂體手術(shù)后1-4天出現(xiàn)多尿，并自行消退。一過性尿崩癥的發(fā)生率會隨著蝶鞍手術(shù)入路的不同而不同，經(jīng)鼻內(nèi)鏡下手術(shù)的一過性尿崩癥發(fā)生率為5.1+3.5%，經(jīng)鼻顯微手術(shù)的發(fā)生率為25.2+13 %(5)。很少有永久性尿崩癥。垂體微腺瘤(0.8-1.8%)和垂體大腺瘤(3.8%)切除術(shù)后永久性尿崩癥的發(fā)生率較低，但顱咽管瘤等鞍上病變切除術(shù)后永久性尿崩癥的發(fā)生率較為明顯(從病灶次全切除術(shù)后的10%到病灶大體全切除術(shù)后的25%)。最有意思的是，“三相（triphasic）”反應(yīng)可因垂體柄的橫斷（transection）而發(fā)生，在最初的尿崩癥期之后是短暫的精氨酸血管加壓素（AVP）不適當(dāng)?shù)姆置?，然后是尿崩癥（DI）復(fù)發(fā)。這在后續(xù)病理生理學(xué)中有更詳細的討論
在一小部分患者中發(fā)生的最嚴(yán)重的中樞性尿崩癥（CDI）的形式之一是滲透壓感受器的功能障礙，也稱為渴感缺失尿崩癥（adipsic DI）。有大量的動物文獻表明，控制AVP分泌和口渴的主要滲透壓感受器位于下丘腦前部;在動物中，這一區(qū)域被稱為“AV3V”區(qū)，病變是通過口渴受損和滲透刺激AVP分泌的結(jié)合而引起高滲性。最初的人類報告將這種綜合征描述為原發(fā)性高鈉口渴缺乏(11)。根據(jù)血癥(essential hypernatremia)，隨后的研究使用渴感缺失的高鈉血癥（adipsic hypernatremia ）一詞來識別大多數(shù)患者的極度渴感缺乏（the profound thirst deficits）。根據(jù)已知的病理生理學(xué)，所有這些癥狀都可以統(tǒng)稱為“滲透壓感受器功能障礙(osmoreceptor dysfunction)”。雖然導(dǎo)致這種情況的病理原因差別很大，但迄今為止報告的所有患者都是由于與各種不同的腦部病變相關(guān)的不同程度的滲透壓感受器被破壞所致，如表1所總結(jié)的。許多這些相同類型的病變會導(dǎo)致中樞性尿崩癥（CDI）,但與中樞性尿崩癥（CDI）相比,這些病變通常更多發(fā)生在下丘腦的吻側(cè)（rostrally in the hypothalamus）,與下丘腦前部位置死亡主要滲透壓感受器細胞相一致(圖1)。這種疾病所特有的病變是前交通腦動脈動脈瘤。因為供應(yīng)第三腦室前壁的小動脈起源的于前交通腦動脈,動脈瘤在這個區(qū)域,但更常見的是在對這類動脈瘤手術(shù)修復(fù)后可能引起（entail）前交通前動脈的結(jié)扎(ligation of the anterior communicating artery),產(chǎn)生包含滲透壓感受器細胞的下丘腦部分的梗死。
除了垂體和下丘腦的破壞性和創(chuàng)傷性病變，在成人和兒童中特發(fā)性AVP缺乏癥是一個大的致病類別。一項針對兒童的研究顯示，超過一半(54%)的中樞性尿崩癥患者被歸類為特發(fā)性(idiopathic)。這些患者通常不具備可以與他們的尿崩癥相聯(lián)系的任何損傷或疾病的歷史或臨床證據(jù)，且垂體-下丘腦區(qū)域通常顯示沒有MRI的異常，除了缺失垂體后葉的亮點和有時有不同程度的垂體柄增粗。多項證據(jù)線表明，許多這類患者可能是由于自身免疫系統(tǒng)破壞神經(jīng)垂體而導(dǎo)致他們出現(xiàn)尿崩癥。首先，淋巴細胞性漏斗-神經(jīng)垂體炎(lymphocytic infundibulo-neurohypophysitis)的實體已經(jīng)被證明存在于特發(fā)性尿崩癥患者的亞群中。垂體前葉的淋巴細胞浸潤,淋巴細胞性垂體炎（lymphocytic hypophysitis）,被認為是多年垂體前葉缺乏的原因,但直到對一例尿崩癥患者的尸檢引起對其垂體后葉的類似發(fā)現(xiàn)的注意，才認識到這種病理也出現(xiàn)在神經(jīng)垂體上。自第一次報告以來，報道了不少類似的病例，包括以淋巴細胞性垂體炎為特征的產(chǎn)后期患者。隨著磁共振成像的出現(xiàn)，對于新發(fā)病的中樞性尿崩癥（CDI）的患者，淋巴細胞性漏斗部垂體炎可以通過在T1加權(quán)非對比平掃圖像上出現(xiàn)垂體柄增粗和/或垂體后葉亮點的缺失來診斷。垂體柄的增粗可以類似腫瘤的過程，有些病人因為懷疑是垂體瘤而接受手術(shù)，但發(fā)現(xiàn)垂體柄有淋巴細胞浸潤。從那時起，我們追蹤了一些懷疑為漏斗部神經(jīng)垂體炎且無其他明顯尿崩癥病因的患者，發(fā)現(xiàn)隨著時間的推移，增粗的垂體柄逐漸消退。有報道數(shù)例中樞性尿崩癥和腺垂體炎并存的患者，可能是淋巴細胞性漏斗部神經(jīng)垂體炎和垂體炎的合并的患者)。二線的證據(jù)支持在特發(fā)性尿崩癥的許多情況下，發(fā)現(xiàn)在1/3的特發(fā)性尿崩癥（DI）患者的血清中和2/3的朗格漢斯細胞組織細胞增生癥患者的血清中,但不在腫瘤引起的尿崩癥患者中有一種自身免疫性病因。最近發(fā)現(xiàn)的一種漏斗部神經(jīng)垂體炎發(fā)生在中老年男性，與免疫球蛋白G4 (IgG4)相關(guān)的系統(tǒng)性疾病有關(guān)。該病中，IgG4漿細胞浸潤胰腺等多種器官，神經(jīng)垂體炎只是可能包括其他內(nèi)分泌腺體的多器官疾病的一種表現(xiàn)。
表1.低滲性多尿的病因。
中樞（神經(jīng)源性）尿崩癥
先天性(先天性畸形，常染色體顯性遺傳，精氨酸血管加壓素(AVP)后葉激素載體蛋白基因突變)
藥物/毒素誘發(fā)的(乙醇、二苯乙酮、蛇毒)
肉芽腫性(組織細胞增生癥、結(jié)節(jié)病)
腫瘤性(顱咽管瘤、生殖細胞瘤、淋巴瘤、白血病、腦膜瘤、垂體瘤;轉(zhuǎn)移瘤)
感染性（腦膜炎、結(jié)核病、腦炎）
炎癥性、自身免疫性（淋巴細胞性漏斗部神經(jīng)垂體炎）
創(chuàng)傷性（神經(jīng)外科、減速傷）
血管性（腦出血或梗塞、腦死亡）
特發(fā)性
滲透壓感受器（渴感缺失尿崩癥）
肉芽腫性(組織細胞增生癥、結(jié)節(jié)病)
腫瘤性(顱咽管瘤、松果體瘤、腦膜瘤、轉(zhuǎn)移瘤)
血管性（前交通動脈動脈瘤/結(jié)扎；下丘腦內(nèi)出血）
其他（腦積水，腦室/鞍上囊腫，創(chuàng)傷，退行性疾?。?div style="height:15px;">
特發(fā)性
精氨酸加壓素（AVP）代謝增高
妊娠
腎性尿崩癥
先天性(x連鎖隱性的，AVP V2受體基因突變，常染色體隱性或顯性，水通道蛋白-2水通道基因突變)
藥物引起（四環(huán)素、鋰劑、順鉑、甲氧氟烷）
高鈣血癥
低血鉀
浸潤性病變（結(jié)節(jié)病、淀粉樣變性）
血管性（鐮狀細胞貧血）
機械性（多囊腎腎病、雙側(cè)輸尿管阻塞）
溶質(zhì)性多尿（葡萄糖、甘露醇、鈉、放射性對比著色劑）
特發(fā)性
原發(fā)性煩渴
心因性（精神分裂癥、強迫癥行為）
致渴的（向下重置口渴閾值，特發(fā)性或類似的中樞性損害）
獲得性中樞性尿崩癥的病理生理學(xué)
尿量與尿液滲透壓呈正常的逆相關(guān)關(guān)系，意味著最初最大AVP分泌量的減少不會引起足以在臨床上因為多尿而被檢測到的尿量的增加（will not cause an increase in urine volume sufficient to bedetected clinically by polyuria）。一般來說，基礎(chǔ)AVP分泌量必須降至<正常的10-20%，然后基礎(chǔ)尿液滲透壓降至<300 mOsm/kg H2O，尿液流量增加至有癥狀的水平(即，>50ml/kg BW/d[毫升/公斤體重/天])。由此造成的體內(nèi)水分的流失會導(dǎo)致血漿滲透壓的輕微升高，從而刺激口渴，誘發(fā)補償性多飲(compensatory polydipsia)。因此水?dāng)z入量的增加恢復(fù)了排尿量的平衡，并使體液滲透壓穩(wěn)定在一個新的略高但仍然正常的水平。隨著AVP缺失的增加，這一新的血漿滲透壓穩(wěn)定狀態(tài)水平接近口渴的滲透壓閾值（the osmotic threshold）(圖2)。重要的是，要認識到，并不一定要完全的AVP缺失，才會出現(xiàn)多飲多尿；只有當(dāng)血漿中AVP的最大濃度達到或低于口渴的滲透壓閾值時，才不足以濃縮尿液。發(fā)生這種失效的神經(jīng)垂體的破壞程度因人而異，這主要是因為滲透調(diào)節(jié)系統(tǒng)的設(shè)定值和敏感性的個體遺傳差異。一般來說,不同嚴(yán)重程度、持續(xù)時間,和原因的尿崩癥患者的AVP水平功能測試表明AVP分泌能力必須減少至少75 - 80%，才會發(fā)生顯著的多尿癥,這也與接受實驗性垂體柄切斷的狗的視上核的細胞損失神經(jīng)解剖學(xué)的研究、以及接受垂體手術(shù)的病人相符。
圖2。人的 血漿滲透壓、血漿AVP濃度、尿液滲透壓和尿量的關(guān)系。AVP分泌的滲透壓閾值確定了尿液濃度開始升高的點，但渴感的滲透壓閾值稍高，接近尿液濃度達到最大值的點。還需注意的是，由于尿液滲透壓與尿液量呈反比關(guān)系，在低血漿AVP濃度時，血漿AVP濃度的變化對尿液量的影響要比高血漿AVP濃度時大得多。
由于AVP分泌減少或缺失的腎鈉保留機制未受影響，因此不伴有鈉缺乏。盡管未經(jīng)治療的尿崩癥（DI）會導(dǎo)致高滲性和容量耗盡（hyperosmolality and volume depletion），但在水損失變得嚴(yán)重之前，通過將水從細胞內(nèi)液體(ICF)空間滲透轉(zhuǎn)移到滲透性更濃縮的細胞外液體(ECF)空間，可以使容量耗盡最小化。這種現(xiàn)象在ECF鈉濃度([Na+])增加后并不明顯，因為這種滲透轉(zhuǎn)移導(dǎo)致血清[Na+]的增加比其他情況下要慢。然而，當(dāng)注入甘露醇等非鈉溶質(zhì)時，由于細胞內(nèi)水的轉(zhuǎn)運導(dǎo)致ECF空間，血清[Na+]逐漸稀釋減少，這種作用更為明顯。因為尿崩癥（DI）患者的尿鈉保存沒有受損，ECF容量一般不會明顯減少，維持滲透穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)機制首選被激活（primarily activated）:刺激口渴和AVP分泌(無論神經(jīng)垂體在何種程度上仍能分泌AVP)。在AVP分泌完全缺失(完全性尿崩癥[DI])的情況下，患者完全依賴飲水來維持水平衡。然而，在分泌AVP的剩余能力仍然存在(部分性尿崩癥[DI])的情況下，血漿滲透壓最終可達到尿濃度的中等程度(例如200-500 mOsm/kg H2O)。
在垂體柄的橫斷或損傷后，會出現(xiàn)典型的三相反應(yīng)(圖3A)。最初的尿崩癥（DI）(第一相)是由于軸突休克和受損神經(jīng)元的功能缺失。這一相持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天，隨后是第二相，是由于分離退化的垂體后葉不受控制地釋放AVP。在第二相過度積極輸液不會抑制AVP分泌，并可導(dǎo)致低鈉血癥?？估蚩沙掷m(xù)2-14天，在此之后，由于退化的垂體后葉耗竭AVP,尿崩癥復(fù)發(fā)(第三相)。在經(jīng)蝶竇入路垂體微腺瘤手術(shù)后，曾有不伴有之前或之后的尿崩癥的一過性低鈉血癥的報道，通常發(fā)生于術(shù)后5-10天。仔細隨訪此類患者時，發(fā)生率可高達30%，盡管大多數(shù)病例為輕度和自限性。這是因為通過在三相反應(yīng)中的相同的機制不適當(dāng)?shù)谹VP分泌,但只有在第二相(“孤立的第二相”)才會發(fā)生這種情況,因為最初的垂體神經(jīng)葉/垂體柄的破壞不足以損害AVP分泌，而足以產(chǎn)生尿崩癥（DI）的臨床表現(xiàn)(圖3 B)。
圖3。尿崩癥(DI)三相模式和孤立的第二相的病理生理學(xué)機制。A，在三相反應(yīng)中，第一相的尿崩癥在作為下丘腦AVP神經(jīng)元體與垂體后葉神經(jīng)末梢之間的連接垂體柄被部分或完全切斷后開始，從而阻止受刺激的AVP分泌(1)。幾天后是由于從垂體后葉的退化神經(jīng)末梢不加控制地釋放AVP進入血流造成的SIADH的第二相(2)。儲存在垂體后葉的所有AVP被釋放后，如果下丘腦中超過80% - 90%的AVP神經(jīng)元體發(fā)生了逆行性變性，則尿崩癥再次進入第三相(3)。B，在孤立的第二相，垂體柄受傷，但未完全被切斷。雖然由于垂體柄受傷最大的AVP分泌反應(yīng)將減少,如果所受損傷留下至少10%到20%的完整的神經(jīng)纖維連接在下丘腦中的AVP神經(jīng)元細胞體和垂體腺后葉的神經(jīng)終端，不會導(dǎo)致尿崩癥(1)。然而，幾天之后是第二相是由受傷或切斷的垂體后葉退化的神經(jīng)末梢不加控制地釋放AVP引起的的SIADH（2）。由于垂體后葉的一小部分被去神經(jīng)支配，AVP的大小量級被釋放為垂體退化比完全三相反應(yīng)更小，持續(xù)時間更短。儲存在垂體后葉損傷部位的AVP全部釋放后，第二相中止，但如果下丘腦中低于80% - 90%的AVP神經(jīng)元體發(fā)生退行性變性，就不會發(fā)生臨床尿崩癥(3)。
一旦AVP分泌不足出現(xiàn)數(shù)天或數(shù)周，即使導(dǎo)致神經(jīng)垂體破壞的根本原因被消除，也很少會再有改善。主要的例外發(fā)生在術(shù)后尿崩癥患者中，通常會自行消退。雖然持續(xù)超過幾周的術(shù)后中樞性尿崩癥（CDI）恢復(fù)較為少見，但有文獻證明有長期恢復(fù)的病例報道。從垂體柄切斷后的神經(jīng)垂體組織的病理學(xué)和組織學(xué)檢查可以明顯看出改善和解決的原因。有完整核周體（intact perikarya）的神經(jīng)垂體神經(jīng)元能夠再生軸突，形成新的神經(jīng)末梢，能夠?qū)VP釋放到附近的毛細血管中。在動物中，這可能伴隨著在切斷的垂體柄末端的球形生長（a bulbous growth at the end of the severed stalk），這代表一個新的，雖然很小的神經(jīng)葉（a new, albeit small, neural lobe）。在人類，再生過程似乎進行得更慢，新的神經(jīng)葉的形成還沒有被檢測到。盡管如此，在垂體切除術(shù)18個月后，對病人的切斷的人垂體柄的組織學(xué)檢查顯示，神經(jīng)垂體部纖維與神經(jīng)分泌顆粒在附近的血管附近重組，與正常垂體后葉的組織學(xué)非常相似。
人們認識到大多數(shù)中樞性尿崩癥（CDI）患者保留有限的能力，以分泌一些AVP，從而讓人理解該疾病一些其他令人費解的特點。例如，在許多患者中，長時間限制飲水只會使血漿滲透壓升高1-2%，從而導(dǎo)致分泌足夠的AVP使尿液濃縮。隨著血漿滲透壓的進一步增加，部分尿崩癥（DI）患者甚至可以分泌足夠的AVP，達到接近最大的尿滲透壓。然而，這并不會導(dǎo)致對尿崩癥診斷的混淆，因為在這類患者中，在血漿滲透壓正常范圍內(nèi)，尿液滲透壓仍將處于不適當(dāng)?shù)牡退?，而外源性AVP給藥會使尿液滲透壓進一步升高。這些對脫水的反應(yīng)說明在大多數(shù)情況下AVP缺乏癥的相對性質(zhì)，強調(diào)了口渴機制的重要性，以限制在隨意飲水的基本條件下（under basal conditions of ad libitum water intake），使用剩余的AVP分泌能力的必要性。
中樞性尿崩癥（CDI）還與AVP的腎臟反應(yīng)變化有關(guān)。最明顯的變化是由慢性多尿引起的最大濃縮能力的降低。這方面缺陷的嚴(yán)重程度與多尿的程度成正比，與病因無關(guān)。正因為如此，在所有類型的尿崩癥（DI）中，達到最大有效血漿AVP水平的尿液濃度水平都降低了。從實驗動物中AQP2表達的研究中獲得的關(guān)于腎濃度機制的信息表明，一種腎源性尿崩癥 (NDI)可能與所有類型的尿崩癥以及原發(fā)性多飲癥有關(guān)。有中樞性尿崩癥（CDI）基因的Brattleboro大鼠腎臟水通道蛋白-2 (AQP2)表達水平較Long-Evans對照大鼠組低；用AVP或去氨加壓素治療可以糾正AQP2水平，但這一過程需要3至5天，在此期間尿液濃度仍然低于正常水平，雖然藥理上AVP濃度很高。同樣，慢性過度飲水對AVP的生理抑制會導(dǎo)致腎集尿管中AQP2的下調(diào)。臨床上，中樞性尿崩癥（CDI）和原發(fā)性多飲癥患者在進行水剝奪試驗以區(qū)分不同的尿崩癥（DI）病因時，給予去氨加壓素往往不能達到最大濃度的尿液。長期以來，該效應(yīng)被歸因于多尿患者高尿流量率（the high urine flow rates）導(dǎo)致的髓質(zhì)濃度梯度的沖刷（washout of the medullary concentration gradient）;然而，根據(jù)動物研究的結(jié)果，似乎對AVP的反應(yīng)下降至少部分是由于腎臟AQP2表達的下調(diào)。因此，未經(jīng)治療的中樞性尿崩癥（CDI）患者也有腎性尿崩癥（NDI）的組成部分，這在AVP或AVP類似物治療后是可逆的，可以恢復(fù)腎集尿管中正常的AQP2水平。這就解釋了為什么中樞性尿崩癥（CDI）患者在接受抗利尿劑治療后需要一段時間，通常是幾天，才能恢復(fù)最大的尿液濃度。
滲透壓感受器功能障礙，又稱（a.k.a）渴感消失尿崩癥（adipsic DI），的患者的主要缺陷是調(diào)節(jié)渴感的滲透壓感受器的缺乏或功能障礙。除了罕見的例外，雖然激素對非滲透性刺激的反應(yīng)保持完整，AVP的滲透壓調(diào)節(jié)也受損。四種主要的滲透壓感受器功能障礙的模式被描述為口渴和/或AVP分泌反應(yīng)的缺陷:(a)對渴感和AVP分泌兩方面的滲透穩(wěn)定器（osmostat）的向上重置(在異常的高血漿滲透度下正常的渴感和AVP的反應(yīng)),(b)部分滲透壓感受器破壞(在所有的血漿滲透度下鈍化的AVP和渴感反應(yīng)),(c)全部的滲透壓感受器破壞(無論血漿滲透度如何，缺乏AVP分泌和渴感),和(d)伴有完整的AVP分泌的渴感滲透壓調(diào)節(jié)（thirst osmoregulation）選擇性障礙(12)滲透調(diào)節(jié)。不管實際的模式如何，這種疾病的標(biāo)志是除了AVP分泌的各種缺陷之外，屬于異常的渴感反應(yīng)。因此，當(dāng)血漿滲透壓升高時，這些患者不能充分飲水，從而導(dǎo)致新的血漿滲透壓設(shè)定值遠遠高于正常的渴感閾值。與多飲的中樞性尿崩癥患者血漿滲透壓維持在正常范圍不同，滲透壓感受器體功能障礙的患者的滲透壓通常在300-340 mOsm/kg H2O范圍內(nèi)。這再次強調(diào)了正常的渴感機制在維持體液內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用；在這種情況下，僅靠完整的腎功能不足以將血漿滲透壓維持在正常范圍內(nèi)。
滲透壓感受器功能障礙的患者的高滲和高滲性脫水（hyperosmolality and hypertonic dehydration）的發(fā)展速度和嚴(yán)重程度受多種因素的影響。首先是維持一定程度的滲透刺激渴感和AVP分泌的能力，這將決定血漿滲透壓的新設(shè)定點。第二，影響水排出率（the rate of water output）的環(huán)境影響。當(dāng)身體活動很少且環(huán)境溫度不升高時，腎臟失水和不顯性失水（insensible water loss）的總體比率較低，而患者的飲食可能足以長時間維持相對正常的水平衡。任何增加排汗、呼吸、或排尿量的都會大大加快失水的速度，并暴露出患者無法適當(dāng)?shù)匮a充水分攝入。在這種情況下，嚴(yán)重甚至致命的高鈉血癥會較快發(fā)展。脫水只有中等度時(血漿滲透壓在300 - 330 mOsm /kgH2O),病人通常無癥狀,有體積損耗最小的跡象,但如果脫水變得嚴(yán)重，病人會出現(xiàn)血容量減少的癥狀和體征,包括虛弱,姿勢性頭暈、意識模糊、昏迷、氮質(zhì)血癥（azotemia）、高血糖癥、和繼發(fā)伴有低血鉀的醛固酮增多癥（hyperaldosteronism with hypokalemia）。在嚴(yán)重的病例中，還可能出現(xiàn)橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis），伴血清肌酶明顯升高（marked serum elevations in muscle enzymes），偶爾還會出現(xiàn)急性腎功能衰竭。
第三個因素也主要影響這些患者的高滲和脫水程度（the degree of hyperosmolality and dehydration）。對于所有滲透壓感受器功能障礙的患者，重要的是要記住，從腦干到下丘腦的傳入通路是完整的；因此，這些患者對如低血容量和低血壓等壓力感受器介導(dǎo)的刺激（baroreceptormediated stimuli）或如惡心等其他非滲透壓刺激，通常有正常的AVP和腎濃縮反應(yīng)。這樣就有防止嚴(yán)重脫水的作用,因為隨著血容量減少的發(fā)展憑借通過腦干的壓力感受器通路將刺激AVP分泌(圖1)。雖然有保護作用,這種效應(yīng)經(jīng)常引起意思模糊（confusion）,因為有時這些病人似乎還而表現(xiàn)出經(jīng)典的中樞性尿崩癥，在其他時間他們可以濃縮尿液到正常水平。盡管如此，不管在不同時間尿液濃度是否明顯正常，存在伴無渴感或不適當(dāng)渴感的難治性高滲（refractory hyperosmolality with absent or inappropriate thirst），應(yīng)提醒臨床醫(yī)師注意存在滲透壓感受器的功能障礙。
在少數(shù)有滲透壓感受器功能障礙的患者中，已發(fā)現(xiàn)強迫的水化（forced hydration）會導(dǎo)致低鈉血癥，與不適當(dāng)?shù)哪蛞簼舛扔嘘P(guān)。這個矛盾的缺陷與抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合癥中的所見相似，被假定是由于兩種不同的致病機制。一種是由于滲透抑制能力的喪失和激素分泌的刺激而持續(xù)或固定的AVP分泌。這些觀察，以及電生理數(shù)據(jù)強烈表明滲透調(diào)節(jié)系統(tǒng)是雙峰的(即，它是由對神經(jīng)垂體的抑制和刺激輸入組成)。稀釋缺陷的另一個原因似乎是對AVP的抗利尿作用的超敏反應(yīng)，因為在一些患者中，即使血漿中檢測不到激素，尿液滲透壓也可能升高。
在沒有明顯下丘腦病變的老年人中，渴感減退（Hypodipsia）也是一種常見現(xiàn)象。在這種情況下，尚不清楚是下丘腦滲透壓感受器、在它們對皮質(zhì)的投影中存在缺陷，還是存在于其他一些調(diào)節(jié)機制中。然而,在大多數(shù)情況下,滲透壓感受器可能無關(guān),因為基底的和刺激下的血漿AVP水平被發(fā)現(xiàn)是正常的,甚至是高度反應(yīng)的（even hyper-responsive）,與老年人血漿滲透壓有關(guān)聯(lián),除了只有少數(shù)研究顯示減少血漿AVP水平與血漿滲透壓有關(guān)聯(lián)。
