中藥靶向制劑(Targeted-Oriented Preparations of Traditional chinese Medicine,TOP TCM)通常是指用載體、配體、抗體或其他物理化學(xué)手段將中藥中提取的有效成分、有效部位通過全身血液循環(huán)給藥而選擇性地濃集于靶組織、靶器官或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。
圖：網(wǎng)絡(luò)
在中藥日益被人們所重視的今天，傳統(tǒng)的中藥劑型遠(yuǎn)不能適應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)療的要求，因此對其劑型研究的要求越來越高，而中藥靶向制劑作為新一代的中藥劑型將藥物完全作用于病灶部位，提高生物利用度，其在給藥途徑、靶向的專一性及特效性方面均有突破性的進(jìn)展。
01
被動(dòng)靶向制劑
被動(dòng)靶向制劑又稱自然靶向制劑，其可被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞攝取，通過正常的生理過程將藥物傳遞至靶部位，從而實(shí)現(xiàn)靶向性，其與被動(dòng)靶向制劑最大的區(qū)別在于被動(dòng)靶向制劑的載體上不含有特異性作用的配體。
微球
02
主動(dòng)靶向制劑
主動(dòng)靶向制劑是對載藥微粒的表面進(jìn)行修飾，使之不被巨噬細(xì)胞攝取，防止其在肝、脾內(nèi)濃集，從而改變載藥微粒在體內(nèi)的自然分布，將藥物運(yùn)送至特定的靶部位發(fā)揮藥效。
前體藥物是將有藥理活性的母體藥物進(jìn)行修飾后得到的一種化合物，其在體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后釋放出母體藥物從而發(fā)揮療效。前體藥物在抗癌藥領(lǐng)域的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注，姜黃素的生物利用度低一直是其臨床應(yīng)用的主要障礙，圍繞這一難點(diǎn)展開了很多研究。
Ozawa-Umeta等合成了一種水溶性的可注射型姜黃素β-D-葡萄糖醛酸，用于治療結(jié)腸癌，靜脈注射給藥后，在體內(nèi)可經(jīng)β-葡萄糖醛酸酶轉(zhuǎn)化為游離形式的姜黃素，姜黃素前體藥物的血漿水平比常規(guī)口服高出1000倍以上，生物利用度得到明顯改善。
免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，給藥組小鼠腫瘤組織中核因子κB活性明顯降低，且在靶部位以外的器官中均未檢到游離的姜黃素。結(jié)果表明姜黃素β-D-葡萄糖醛酸毒性較小，是一種治療結(jié)腸癌很有前途的藥物。
Nasrollahi等報(bào)道了麥芽糖淀粉酶（maltogenic α-amylase，Maase，EC 3.2.1.133）對環(huán)糊精具有很強(qiáng)的選擇性，能將環(huán)糊精迅速水解，預(yù)計(jì)藥物將在β-環(huán)糊精（β-cyclodextrin，β-CD）水解開環(huán)后釋放。
該課題組隨后制備了一種基于抗體-酶前藥系統(tǒng)的新型靶向控釋給藥系統(tǒng)，這一系統(tǒng)由基于β-CD-姜黃素包合物的前藥和基于Maase-曲妥珠單抗復(fù)合物的酶-抗體復(fù)合物2部分組成。免疫細(xì)胞化學(xué)分析表明，該前藥復(fù)合物對β-CD顯示出較高的降解活性，并與人表皮生長因子受體-2陽性腫瘤細(xì)胞有明顯的結(jié)合活性，使姜黃素在靶細(xì)胞表面快速釋放從而實(shí)現(xiàn)姜黃素的包埋和控釋。
03
物理化學(xué)靶向制劑
熱敏脂質(zhì)體，又稱溫度敏感型脂質(zhì)體，是近年來腫瘤靶向治療中的熱點(diǎn)之一。多功能治療系統(tǒng)是近年來醫(yī)學(xué)研究的重要發(fā)展方向，熱敏脂質(zhì)體和磁性靶向制劑復(fù)合而成的給藥系統(tǒng)也為靶向制劑的應(yīng)用開辟了新的思路。
Deng等制備了紫杉醇近紅外多功能脂質(zhì)體，同時(shí)具有良好的近紅外性能、磁性響應(yīng)和溫度敏感性，利用近紅外熒光成像技術(shù)對癌細(xì)胞和藥物的反應(yīng)過程進(jìn)行追蹤，熱處理和交變磁場處理可顯著提高藥物的抗癌性能（圖2），在癌癥的檢測和治療方面具有很大的潛力。
pH敏感制劑的載藥材料中一般會(huì)含有對pH敏感的成分，如弱酸性基團(tuán)或酸敏感的化學(xué)鍵等，使其在生理pH（pH 7.4）環(huán)境下穩(wěn)定，弱酸性環(huán)境下不穩(wěn)定，膜通透性增加，引起藥物的釋放[51]。而腫瘤組織的pH通常在5.0～5.6[52]，可使藥物在相應(yīng)靶部位快速釋放而發(fā)揮藥效。磷酸鈣具有pH敏感性，可提高藥物在腫瘤部位的濃度，基于此，
Ru等制備了pH敏感的雷公藤甲素脂質(zhì)體磷酸鈣納米粒，并實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該納米粒的穩(wěn)定性、pH敏感性及其對卵巢癌SKOV-3細(xì)胞的殺傷作用。與游離的雷公藤甲素相比，其對女性生殖系統(tǒng)的毒性顯著降低，可作為卵巢癌化療的一種新方法。
Monteiro等制備了紫杉醇葉酸包衣長循環(huán)pH敏感脂質(zhì)體，并通過結(jié)構(gòu)脂的相變變化證實(shí)了該體系的pH敏感性。在pH值約為5.0時(shí)，該系統(tǒng)通過脂質(zhì)體膜通透性增加或與內(nèi)吞體膜融合來提高癌細(xì)胞部位的藥物濃度，更有效地將紫杉醇導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞分裂，增強(qiáng)體內(nèi)抗腫瘤的效果。
劉小芳等用葉酸殼聚糖修飾姜黃素敏感脂質(zhì)體，制得了葉酸殼聚糖姜黃素敏感脂質(zhì)體，包封率高、穩(wěn)定性好，藥物能高效聚集于靶區(qū)，在pH 7.4、5.5的釋放介質(zhì)中48 h積累釋放率分別表現(xiàn)出明顯的葉酸受體靶向性。
余巧等選擇丙烯酸樹脂為包衣材料，制備了半夏瀉心pH相關(guān)型結(jié)腸靶向片，在pH＞7.0時(shí)包衣層開始溶解，以達(dá)到結(jié)腸釋藥的目的，并且該藥在人工胃液中無釋放。其在pH 7.8～8的磷酸鹽緩沖液中1 h的釋放度達(dá)85%以上，表明該制劑能達(dá)到結(jié)腸定位釋藥的目的。
04
中藥靶向制劑在改善藥物順應(yīng)性的研究
05
總結(jié)與展望
隨著中藥藥效成分的提取分離技術(shù)日漸成熟、中藥有效成分的藥理作用機(jī)制研究逐步深入，中藥制劑新技術(shù)和新劑型的發(fā)展成為中藥現(xiàn)代化核心內(nèi)容。
從當(dāng)前的研究來看，將中藥制成靶向制劑等新劑型極大地改變了傳統(tǒng)中藥劑型和制劑工藝，讓傳統(tǒng)中藥在現(xiàn)代技術(shù)的加持下煥發(fā)了新的活力。
但目前靶向制劑的研究還存在一些局限性：
（1）許多藥物由于穩(wěn)定性差受到臨床應(yīng)用的限制，特別是供iv的靶向制劑；
（2）目前中藥靶向制劑的研究多在實(shí)驗(yàn)室研究階段，臨床應(yīng)用較少；
（3）當(dāng)前研究中的中藥靶向制劑多為中藥單體藥物，對中藥有效部位和中藥復(fù)方的研究很少；
（4）部分靶向制劑載藥量較小，提高載藥量，減少給藥次數(shù)，對降低藥物毒副作用意義重大。
END
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