2014年初，勞拉·布瑞利（Laura Brealey）到新加坡探望女兒的時候，不小心在地板上滑倒，髖骨骨裂。她進行了髖骨置換手術，在此過程中，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)她的呼吸聲有點不對勁，于是建議她到呼吸科檢查一下。在女兒的勸說下，她回到倫敦做了檢查，結果被告知患有肺癌。
醫(yī)生迅速采取治療措施。同年8月，布瑞利的一部分右肺被切除，并接受了放療和化療。腫瘤消失了，情況看起來很樂觀。但第二年夏天，她的肋骨開始疼痛。
癌癥死灰復燃。
2016年4月，我在病房里見到了布瑞利，她正要開始注射一種名為Nivolumab的新藥。她的醫(yī)生、年輕的腫瘤學家查理·斯旺頓（Charlie Swanton）希望這種藥物能奏效。在做注射前的準備工作時，斯旺頓也在考慮，如何才能控制腫瘤壓迫布瑞利肋骨神經(jīng)所導致的劇痛。“這對勞拉來說很難接受。”他說，“當我第一次對她說，她不能再去新加坡看女兒的時候……”
“……我驚得差點從椅子上摔下來?！彼舆^話頭說。75歲的布瑞利留著白色的短發(fā)，一雙藍色的眼睛炯炯有神，你可能不會想到，她整個人看上去竟如此有精神。
“有人叫我‘打不垮的勞拉’。我很喜歡運動，以前常去健身房，做水下有氧運動，練健身操，做園藝?，F(xiàn)在，我只能躺著，這感覺太糟了。”她懷念電影院，渴望再去新加坡，向往西伯利亞大鐵路。當她提起阻礙了所有這些計劃的腫瘤時，她的語氣就像是在說一個犯了錯的孩子。“它太頑固了?！彼f。
癌癥進化論
布瑞利的經(jīng)歷很具有代表性。最初的治療似乎是消滅了腫瘤，但不管是外科手術、放療、藥物，還是不屈不撓的樂觀精神，都無法阻止腫瘤復發(fā)，而且一旦復發(fā)，似乎要比以前更難治，就像她說的那樣，太頑固。即便是專門針對致癌遺傳缺陷的最新藥物，也不能一勞永逸地阻止腫瘤卷土重來。
斯旺頓和越來越多的科學家認為，其中的問題在于我們長期以來忽略了癌癥的一個基本特性：它會進化。這可能聽起來有點奇怪。眾所周知，動物、植物和微生物會進化，但癌癥不是獨立存在的有機體，而是我們身體的一部分。盡管如此，它也會進化，也會不斷適應新的挑戰(zhàn)。
按照傳統(tǒng)觀點，癌癥的產(chǎn)生是因為一個細胞不斷突變，直至擺脫抑制其生長的制衡機制，進而不受控制地增殖，最后變成腫瘤。這一線性過程就像是那幅著名的人類進化圖（黑猩猩從左至右逐漸進化成人類）的癌細胞版本。但這兩幅圖都是錯的。
實際上，腫瘤包含很多不同的突變細胞，各自獨立突變。一個區(qū)域可能開始加速生長，而另一個區(qū)域可能才剛剛避開免疫系統(tǒng)。隨著時間的推移，適應力最強的血統(tǒng)會產(chǎn)生更多的后代，逐漸占據(jù)主導地位，這便是達爾文自然選擇學說的精髓。所以，忘了那個線性過程吧。更恰當?shù)氖疽鈭D應該是一棵樹，從最初的樹干逐漸長出眾多分支。
1837年，達爾文在他的筆記中畫了一棵樹，用來表示不同的物種如何從一個共同的祖先進化而來。他也可以這樣描繪腫瘤的誕生。
有了這種認識，便可在一定程度上理解為何癌癥如此頑固、如此難治。醫(yī)生常常通過活檢來診斷癌癥，但單一樣本可能會錯過幾厘米之外的重要突變，其預后意義也許大為不同。當我們利用藥物或通過放療攻擊腫瘤時，相當于是創(chuàng)造了一個強有力的、人造的自然選擇過程，實際上培育了更加頑固的腫瘤。這便是復發(fā)的原因。
“我們?nèi)找岳^夜地治療病人。剛開始的時候，化療對病情有幫助。”斯旺頓說，“但漸漸地，癌細胞對很多藥物產(chǎn)生了抗藥性。只有達爾文的自然選擇說才能解釋，腫瘤為什么總是領先醫(yī)生一步。”
著名生物學家西奧多修斯·杜布贊斯基（Theodosius Dobzhansky）曾說，“如果不從進化的角度來思考，生物學的一切都將無法理解?！比缃?，癌癥研究人員正在吸取這個教訓。他們希望通過了解癌癥的進化方式，在癌癥行動之前做出反應，進而終止、改變甚至提前預防癌癥的進化。
2013年，斯旺頓啟動了一項名為TRACERx的研究，即“通過治療過程追蹤癌癥進化”。該研究涵蓋了兩百多名合作者，投入數(shù)百萬美元，旨在弄清肺癌的進化過程。斯旺頓的團隊隨訪了850名患者的治療過程，在不同的時間點（從診斷到治療，再到治愈或復發(fā)），提取腫瘤樣本。然后，他們利用這些信息，研究癌癥如何進化，如何影響患者的病情，以及如何發(fā)現(xiàn)并抑制這些進化。
布瑞利是參加TRACERx的第39位患者，我見到她時，看得出，她精心打扮了一番。她舉起脖子上的白色石質(zhì)項鏈，上面有一顆樹的圖案。“瞧，我正戴著生命之樹?！彼f。
“真應景！”斯旺頓高興地說。
“也許這是個好兆頭?！彼f。
進化的癌細胞
癌癥會進化的觀點并不是頭一次有人提出。1976年，癌癥研究人員彼得·諾威爾（Peter Nowell）在權威雜志《科學》上發(fā)表了一篇文章，題為《腫瘤細胞群的克隆進化》。這是一篇充滿預見性的文章，其中的許多看法后來都被研究人員所證明?！拔覀儜撨M行更多的研究，弄清腫瘤的進化過程，在癌癥進入晚期前，控制其進化?！彼麑懙馈?/span>
但他的建議沒有引起重視，因為提出的時機不對。上世紀70年代，新興的分子生物學異常火爆，科學家紛紛利用新技術，對細胞展開細致入微的研究。很多生物學科被分成了不同派別，研究微小細胞和分子的人與研究整個有機體的人被隔絕開來。而癌癥研究人員就屬于前者，進化生物學家則屬于后者。
麥爾·格里夫斯（Mel Greaves）是個例外。他是英國癌癥研究所進化中心的主任，上世紀60年代曾就讀于倫敦大學學院，當時他所在的院系十分重視研究進化法則。導師告訴他，身體內(nèi)的細胞也會經(jīng)歷自然選擇，就像物種內(nèi)的個體一樣。
所以，當他看到諾威爾的文章時，他深受啟發(fā)?！拔耶敃r想，這一點非常重要。這就是癌癥的運作方式。感覺就是如此。我開始從那個角度思考我所做的一切?！彼f。
格里夫斯在研究兒童白血病的過程中，始終抱有這一想法，但直到世紀之交，才得以付諸實踐。當時，新技術的出現(xiàn)使他可以有效地對個體癌細胞進行基因測序。2010年，格里夫斯團隊利用基因測序工具，研究了30名白血病患者。在每位患者身上，他們識別了200個癌細胞的突變，并進行比較，看看這些細胞之間有什么關聯(lián)。
“一比較，我們就看到了樹狀結構?！彼f，“你可以發(fā)現(xiàn)最簡單的那個細胞，找到它的后代，以及后代的后代。不到兩年，所有人就都在做此類研究了?！?/span>
例如，2012年，斯旺頓和同事從一位腎癌患者身上，切下一個拳頭大小的腫瘤，發(fā)現(xiàn)它存在類似的樹狀結構。即使用肉眼觀察，不同之處也非常明顯?！八且淮髩K沒錯，但你可以看見一個個不同顏色的結節(jié)?！眻F隊成員馬科·格林杰（Marco Gerlinger）回憶說，“有些地方出血更多。有些呈淡黃色半透明狀，因為它們儲存了脂肪。還有一些是褐色，顯得非常稠密，因為它們沒有血管。”
在研究這個腫瘤時，格林杰和斯旺頓發(fā)現(xiàn)，這種腎癌自成一種體系。某一端的細胞突變不同于另一端的細胞突變，也不同于擴散到該患者體內(nèi)其他地方的繼發(fā)性腫瘤。在斯旺頓發(fā)現(xiàn)的128種突變中，只有三分之一在這位患者的各個腫瘤中被找到，還有四分之一獨屬于一個部分。他們研究的另外三例腎癌也是如此。
其他研究者在食道癌、腸癌、腦癌、乳腺癌等癌癥中，也發(fā)現(xiàn)了同樣的特點。“每位病人同時患有幾種本質(zhì)上不同的癌?！备窭锓蛩拐f，“對白血病來說，有3到20種。天知道肺癌有多少種?！?/span>
在這些發(fā)現(xiàn)的推動下，癌癥研究也開始“進化”。大型癌癥研究會議的主旨演講和整個會期都用來討論癌癥的進化問題。格里夫斯說，“只能說，癌癥就是這樣。到目前為止，我們還不了解癌癥的本性。”
“我并不氣餒?！彼χf，“現(xiàn)在我們總算知道了，治療為什么會失敗，癌癥為什么如此難治。這就像細菌的耐藥性。癌癥會迅速進化，我們要跑得比它快，才能打敗它。這是一場進化意義上的軍備競賽?！彼f，有了這種認識，就成功了一半。剩下的一半是弄明白如何去破解它。
進化的療法
第一代抗癌藥物會攻擊任何快速增殖的東西。但在人類基因組的測序工作完成后，研究人員發(fā)明了更加精準的武器。他們尋找那些突變后能助長癌癥的基因，然后研究出專門攻擊這些基因的藥物。
這種“靶向療法”意在開啟個體化治療的新時代，但英國癌癥研究所的腫瘤專家烏代·班納吉（Udai Banerji）說，“雖然患者的反應很是讓人欣慰，但這些藥物治不好癌癥。它們起初效果很好，然后在九個月到兩年內(nèi)，患者就會產(chǎn)生耐藥性，”鮮有例外。
至于為何如此，格里夫斯、斯旺頓等人發(fā)現(xiàn)的癌細胞多樣性正是原因所在。一種藥物也許可以消滅大多數(shù)癌細胞，但如果幸存下來的少數(shù)癌細胞包含了可以抵抗這種藥物的突變，它們將增殖再生。癌癥圍繞著這種藥物進化，于是，腫瘤復發(fā)了。
更糟的是，腫瘤多種多樣，因此靶向療法可能只會殺滅其中一部分，剩下的都是基因特性不同的細胞，它們會生長出新的腫瘤。靶向療法很強大，但癌癥是一個有很多靶心的靶子，每當受到攻擊時，就會轉移位置。
“這種認識促使我改變了思考方式?！毖芯堪邢虔煼ǖ亩检`大學腫瘤學家阿爾伯托·巴德利（Alberto Bardelli）說。我們不是要尋找特定的癌癥基因，而是“要瞄準腫瘤的進化，這樣我們的進步速度會更快”。
首先，了解癌癥的進化過程有助于研究人員找對目標。一些突變發(fā)生在腫瘤早期，繼而出現(xiàn)在所有癌細胞中，這被稱為主干突變。后來發(fā)生的其他突變，會出現(xiàn)在一小部分癌細胞中，被稱為分支突變。
“如果你把突變作為攻擊目標，務必要瞄準主干突變?！备窭锓蛩拐f，“否則，你只是在修剪枝丫，反而會刺激它生長?！盙leevec是世界上最有效的靶向藥物之一，其藥效原理就是把白血病的一種主干突變作為攻擊目標。這種突變幾乎總是發(fā)生在白血病的最初階段?！癎leevec會攻擊所有癌細胞，這就是它為什么療效出眾的原因?！备窭锓蛩拐f。
其他科學家已經(jīng)開始識別其他癌癥的主干突變。攻擊主干突變肯定比劈砍枝丫更有效，但這依然沒有改變腫瘤可以適應和重生的事實。更好的方法也許是結合使用多種靶向藥物，用一種藥物攻擊已經(jīng)存在的突變，用其他藥物攻擊可能發(fā)生的突變。很多癌癥都涉及EGFR基因的突變，而一種名為Cetuximab的藥物則專門抑制這種基因。
面對Cetuximab，腫瘤最初會縮小，但不可避免地會反彈，這多是因為MEK基因的突變。通過Cetuximab和MEK抑制劑的結合使用，巴德利治愈了老鼠的腸癌，并且沒有復發(fā)。他切斷了腫瘤通常的進化逃生路線，主動防止其產(chǎn)生抗藥性，而不是被動作出反應。Lee Moffit癌癥研究中心的羅伯特·蓋滕比（Robert Gatenby）和同事們曾說，“這是國際象棋，不是打地鼠?！?/strong>
但腫瘤專家班納吉認為，這種方法在實際應用中可能不會奏效，因為聯(lián)合用藥會使化療的副作用過大，在殺滅腫瘤的同時，也會要了患者的命?！拔覀冄芯苛硕喾N聯(lián)合用藥方案，但所有組合都行不通?！彼f，“這種方法改變不了游戲規(guī)則。”他們的對手恰恰是進化本身，這是最危險的敵人，你每次一有動作，它就會還擊。
英國化學家萊斯利·奧格爾（Leslie Orgel）曾說，“進化比你我更聰明?！卑┌Y的進化無可避免，與其去阻止它，倒不如改變它的進化方向，這樣或許更有效。
“任何進化都是有代價的。”班納吉的同事安德里亞·索托里瓦（Andrea Sottoriva）說，“直立行走后，我們解放了雙手，但我們就跑不過獅子了?！蓖瑯?，某種突變可以使癌細胞產(chǎn)生抗藥性，但它或許也會減慢癌細胞的增殖速度。
這意味著，耐藥細胞只有在面對特定藥物時，才會比易感細胞表現(xiàn)得更好，而在正常情況下，它們的競爭力比不上易感細胞。醫(yī)生也許可以利用這個弱點，采取多波次治療手段。用一種藥物攻擊腫瘤，易感細胞死亡，耐藥細胞開始生長，然后停止用藥，讓易感細胞恢復，如此循環(huán)。
這種“適應性療法”的目標不是消滅腫瘤，而是讓它保持平衡。蓋滕比在患有乳腺癌的老鼠身上嘗試了這種方法。通過改變藥物劑量，他成功地控制了腫瘤的生長，只是每次治療需要間隔幾周。
我們甚至有可能把癌癥誘入陷阱。當腫瘤對藥物產(chǎn)生適應性時，通常只是少數(shù)癌細胞產(chǎn)生抗藥性，并重新“播種”。這意味著在一段時間內(nèi)，腫瘤會從一個具有基因多樣性的大塊組織，變成一個只有單一基因的小球。如果這些癌細胞全都對第二種藥物易感，而且研究人員可以預測到這種易感性，他們可以先利用一種藥物給腫瘤設個陷阱，然后把再用另一種藥物把癌細胞一網(wǎng)打盡。
班納吉和索托里瓦正在測試這一方法，他們對癌細胞相繼使用不同藥物，看看能否把一個具有基因多樣性的腫瘤，變成一個對某種藥物完全沒有招架之力的腫瘤?！叭绻苤斡钱斎缓芎?。”索托里瓦說，“但如果能把癌癥變成一種可以控制的慢性病，就像艾滋病一樣，我覺得也不錯。要是能讓一位古稀老人晚30年再生病，這絕對是件好事?！?/span>
其他科學家則把目光對準了進化過程本身。斯旺頓發(fā)現(xiàn)，一些腎腫瘤的主干突變來自于參與修復DNA損傷的SETD2基因?！跋襁@樣的基因維持著基因組的完整性?！彼f。SETD2基因突變不會直接導致癌癥，但會使細胞喪失修復自身DNA錯誤的能力，從而加快進一步的突變。換句話說，SETD2基因突變會加快細胞的進化速度。將SETD2作為重點目標，或許會減緩癌癥的進化過程。
說不定，即便像阿司匹林這樣的簡單藥物，也能起到作用。我們已經(jīng)知道，這種藥物能降低腸癌、食道癌和胰腺癌的風險。原因之一也許在于，它阻止了腫瘤的早期進化。在對巴雷特食管?。ǔ３е率车腊┗颊哌M行的一項研究中，亞利桑那州立大學的卡洛·梅利（Carlo Maley）發(fā)現(xiàn)，當患者沒有服用阿司匹林時，突變速度比服用這種藥物時快了13倍。
“這項研究的樣本還很小，只有13名患者。我希望在更多的患者身上證明這一點，其中半數(shù)患者被隨機分配阿司匹林。”梅利說。他還指出，在進化開始之前就阻止它（以及在產(chǎn)生耐藥性之前預防癌癥），這種想法是正確的?！?strong style="box-sizing: border-box;">我們不是要打敗進化，而是要控制它。我覺得這是可行的。”他說，“癌癥領域目前仍然以治療為主，但我們應該專注于預防。應該在它變得嚴重之前，插手干預?！?/span>
布瑞利在去年11月去世?！八浅Ｌ谷?，她總是TRACERx項目最熱心的支持者之一。我們都很想念她?！彼雇D說，“癌癥仍然是一種可怕的疾病。盡管開展了這項研究，我們還是沒有把生存率提高到我所希望的程度?！弊鳛橐幻胀ㄈ?，每一個生命的逝去都令斯旺頓感傷，但他仍然希望，像布瑞利這樣的患者能為他和同事們提供所需的信息，讓他們在對抗癌癥這個不斷進化的敵人時，擁有更大的優(yōu)勢。
如今，TRACERx項目的初期成果終于發(fā)表在兩篇論文上。在第一篇論文中，研究團隊分析了他們招募的前100位患者（其中包括布瑞利）。他們再次發(fā)現(xiàn)，每個腫瘤都自成一個體系。總的來看，他們發(fā)現(xiàn)的突變中，三分之一是分支突變，僅限于腫瘤的特定部分。有些患者只有幾個分支，而其中一位患者有2310個分支。
這些突變就像書籍上的錯別字，但研究團隊還發(fā)現(xiàn)了更大規(guī)模的染色體重排，相當于整個段落被復制、刪除或重排。平均來看，這些大規(guī)模重排影響了腫瘤的半數(shù)基因。重排程度高的患者，其復發(fā)的幾率比重排程度低的患者高出五倍。“我們沒有想到，從前100名患者身上，我們就發(fā)現(xiàn)了與臨床對應的東西?！盩RACERx項目的腫瘤學家馬里亞姆·賈瑪爾-汗賈尼（Mariam Jamal-Hanjani）說，“腫瘤的染色體越混亂，癌癥復發(fā)的幾率就越大?！?/span>
“肺癌極為復雜?！彼雇D說，“它比腎癌更加不穩(wěn)定?！备愕氖?，這種不穩(wěn)定性可以改變肺癌的進化過程，改變主干突變，而主干突變本應出現(xiàn)在腫瘤各處并保持穩(wěn)定。也就是說，隨著肺癌的進化，主干可能變成分支，這意味著，攻擊主干突變也許沒法消滅肺癌。
不過，斯旺頓還是看到了希望。他的團隊發(fā)現(xiàn)，許多大規(guī)模的染色體重排都歸咎于APOBEC基因編輯酶家族。APOBEC酶通常參與免疫反應，但在肺癌和其他幾種癌癥中，它似乎一反常態(tài)，提供了斯旺頓所謂的“癌癥進化誘變?nèi)剂稀薄?/span>
即便是在重度吸煙者身上，比起煙草中損傷DNA的烈性化學物質(zhì)，APOBEC酶導致的突變甚至要更多?！笆澜绺鞯赜卸囗椦芯慷及袮POBEC酶作為目標，試圖以此阻止癌癥進化?！彼雇D說，“這讓我感到非常高興。”
這類研究要取得成果，可能需要很長時間，但癌癥會不斷進化的觀點正逐漸被接納，并且已在改變著癌癥的治療方式。
目前的情況通常是，診斷時，醫(yī)生會對患者的腫瘤進行一次活檢，然后根據(jù)活檢樣本確定治療方案，即使腫瘤復發(fā)，也是參照原來的樣本進行治療。這就像使用過去十年的股票信息來指導以后的投資。
“我們認為，根據(jù)過去的腫瘤樣本制定治療方案，這對患者很不利。”斯旺頓的同事薩姆拉·圖拉伊利克（Samra Turajlic）說，“我們現(xiàn)在想知道最新、最具代表性的病情進展。”
但活檢做不到這一點，你總不可能時不時地剖開患者的身體，一次又一次地切取腫瘤樣本。而且正如斯旺頓的研究所示，你需要從不同部位切下幾個樣本，這樣才能真正了解腫瘤的基因多樣性。幸好，我們還有另一個選項。
癌細胞死亡時，它們的DNA片段會釋放到宿主的血液里。這種循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）就像是癌癥的實時自傳，可以通過“液體活檢”獲取腫瘤整體的快照，不需要開刀切片。在對多種癌癥進行的數(shù)十項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些自由漂浮的癌細胞“亡靈”能揭示腫瘤有多大，是否會復發(fā)，以及是否產(chǎn)生了耐藥性。
在第二篇TRACERx論文中，斯旺頓的團隊提到，ctDNA也能提供關于肺癌的重要信息。某些情況下，患者在接受手術后，體內(nèi)的ctDNA水平會迅速升高，這表明，盡管他們接受了化療，腫瘤仍在反彈。此外，自由漂浮的ctDNA還可以揭示新的分支突變的存在，說明腫瘤在CT掃描下變得可見之前的幾個月，它就已經(jīng)開始復發(fā)。ctDNA可以作為標記物，以實時的方式揭示癌癥是如何進化的。它還可以揭示那些抑制癌癥進化的舉措，效果究竟如何。
但其中也有一些問題，比如，現(xiàn)在的ctDNA測序技術仍過于昂貴，無法在臨床上頻繁使用，技術的靈敏度也不夠，難以發(fā)現(xiàn)處于最初階段的癌癥。除此之外，對于ctDNA能在多大程度上反映出腫瘤的整體情況，我們也不是很清楚。不過，斯旺頓認為，這些障礙是可以克服的?！敖窈笫辏蚁Ｍ吹絚tDNA作為一種常規(guī)技術手段，在空間和時間上持續(xù)監(jiān)控癌癥，并相應地調(diào)整治療方案?！彼f。
五年前，斯旺頓曾患上腎癌，他為此悲觀過，也曾感到不安。但就像他研究的癌癥會反彈一樣，斯旺頓如今也重整旗鼓?！爱斘覀兊谝淮翁ど线@條路的時候，我其實很沮喪，但現(xiàn)在，已完全不是這樣了?！彼f，“過去幾年里，我變得很樂觀。如果你能夠了解并接受癌癥的復雜性，你就可以對付它?！?/span>
翻譯：于波
來源：The Atlantic
聯(lián)系客服
