阿爾茨海默病 (AD) 是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，也是失智癥的最常見(jiàn)原因，在美國(guó)影響超過(guò) 580 萬(wàn)人。對(duì)于 65 歲以上的人來(lái)說(shuō)，其中最著名的是 APOE ε4 等位基因。盡管 APOE4 與 AD 風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)確立，但導(dǎo)致人類腦細(xì)胞類型潛在風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制直到現(xiàn)在還不清楚。
波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院6月23日消息
波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院 (Boston University School of Medicine BUSM) 的研究人員發(fā)現(xiàn)了該基因的兩個(gè)重要的新方面：
1) APOE4 遺傳的人類遺傳背景是 APOE4 患者獨(dú)有的
2）由 APOE4 引起的機(jī)制性缺陷是人體細(xì)胞所獨(dú)有的
這些發(fā)現(xiàn)近日在線發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上。
研究于2022年6月23日發(fā)表在《Cell》（最新影響因子：41.582）雜志上
“我們的研究通過(guò)比較人類和小鼠模型，證明了 APOE4 基因的作用，以及人類哪些腦細(xì)胞受影響最大。這些是重要的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)槿绻覀兞私膺@種風(fēng)險(xiǎn)基因是如何以及在哪里破壞我們的大腦，我們就可以找到治療方法，”通信作者 Julia TCW 博士說(shuō)，她是 BUSM 的藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)助理教授。
Julia TCW 博士
為了研究 APOE4 對(duì)腦細(xì)胞類型的影響，研究人員使用了三個(gè)模型：人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSCs）、死后人腦和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀Ｋ麄儾捎萌巳?hiPSC 模型，比較 AD 患者和正常人的 APOE4（突變）和 APOE3（無(wú)突變）。在第二個(gè)模型中，他們將 AD 大腦與不同 APOE 基因型的對(duì)照組大腦進(jìn)行了比較。對(duì)于第三個(gè)模型，他們使用了攜帶人類 APOE 基因的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。他們通過(guò)基因篩選和 RNA 測(cè)序來(lái)確定 APOE4導(dǎo)致的人類細(xì)胞類型特異性缺陷。
“我們的研究支持 APOE 區(qū)域周圍的遺傳背景可以修改 APOE4 的風(fēng)險(xiǎn)影響。因此，除了尋找降低 APOE4 風(fēng)險(xiǎn)的藥物外，調(diào)節(jié)靶點(diǎn)來(lái)模擬攜帶保護(hù)性基因或遺傳背景的大腦，可以是降低 AD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的另一種策略，” TCW 補(bǔ)充說(shuō)。
雖然這項(xiàng)研究是關(guān)于 APOE4 基因使用阿爾茨海默病患者樣本，但也知道 APOE4 是帕金森?。≒D）的風(fēng)險(xiǎn)。TCW 認(rèn)為，這項(xiàng)研究對(duì)任何與 APOE 相關(guān)的疾病，如 AD 和 PD 的風(fēng)險(xiǎn)，或任何發(fā)現(xiàn)與 APOE4 類似的疾病表型，如罕見(jiàn)的遺傳疾病都有意義。
創(chuàng)立于1848年的波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院
參考文獻(xiàn)
Source：Boston University School of Medicine
Researchers untangle the APOE4 gene, the most significant genetic risk factor for Alzheimer's disease
Reference：
Julia TCW, Lu Qian, Nina H. Pipalia, Michael J. Chao, Shuang A. Liang, Yang Shi, Bharat R. Jain, Sarah E. Bertelsen, Manav Kapoor, Edoardo Marcora, Elizabeth Sikora, Elizabeth J. Andrews, Alessandra C. Martini, Celeste M. Karch, Elizabeth Head, David M. Holtzman, Bin Zhang, Minghui Wang, Frederick R. Maxfield, Wayne W. Poon, Alison M. Goate. Cholesterol and matrisome pathways dysregulated in astrocytes and microglia. Cell, 2022; 185 (13): 2213 DOI: 10.1016/j.cell.2022.05.017
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