九色国产,午夜在线视频,新黄色网址,九九色综合,天天做夜夜做久久做狠狠,天天躁夜夜躁狠狠躁2021a,久久不卡一区二区三区

正常腸道黏膜屏障由機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障與生物屏障共同構(gòu)成。一般情況下，腸道有害物質(zhì)（如細(xì)菌和毒素）由于受到腸黏膜屏障的阻礙不能夠穿透腸壁，移位至機(jī)體其他器官或血液，腸黏膜屏障的完整性保證了機(jī)體能夠抵御外界因素的干擾。腸黏膜屏障損傷是AP的主要并發(fā)癥之一，一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，59%的AP患者合并有腸黏膜屏障損傷，通透性增加。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，68.8%的AP患者血液可以檢測(cè)到代表腸道菌群的細(xì)菌DNA，說(shuō)明AP過(guò)程中腸道菌群通過(guò)損傷的腸黏膜屏障移位至血液中。腸道細(xì)菌移位入血是導(dǎo)致胰腺感染壞死和患者死亡的主要原因，壞死性AP并發(fā)感染患者病死率是無(wú)菌壞死性AP患者的2倍。一項(xiàng)多中心臨床研究顯示，SAP患者早期腸黏膜屏障損傷與SAP相關(guān)并發(fā)癥（菌血癥、感染性壞死、器官衰竭）的發(fā)生和死亡密切相關(guān)，由此可見(jiàn)，腸黏膜屏障損傷在SAP病程進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。

人體腸道內(nèi)菌群由1500多個(gè)種屬、50多個(gè)菌群構(gòu)成，厚壁菌門（Firmicutes）最多，擬桿菌門（Bacteroidetes）其次，其他常見(jiàn)的還有變形菌門（Proteobacteria）、放線菌門（Actinobacteria）、梭桿菌門（Fusobacteria）以及疣微菌門（Verrucomicrobia）。近年來(lái)，隨著宏基因組研究的發(fā)展，人們?cè)絹?lái)越意識(shí)到腸道菌群對(duì)人體的健康和疾病發(fā)揮著重要作用。腸道菌群結(jié)構(gòu)主要受到內(nèi)部基因和外部微環(huán)境的影響，基于基因組學(xué)和代謝組學(xué)證據(jù)表明，外部微環(huán)境對(duì)腸道菌群的影響大于內(nèi)部基因作用。腸道的外部微環(huán)境主要包括飲食、藥物和各種腺體的分泌液（如唾液、胃液和胰液等）。胰腺作為人體最大的外分泌腺，可分泌含有HCO-3的黏液來(lái)調(diào)節(jié)腸道pH，維持腸道穩(wěn)態(tài)。AP過(guò)程中由于胰酶的異常分泌以及胰腺結(jié)構(gòu)的破壞，導(dǎo)致胰腺分泌功能異常，可引起腸道穩(wěn)態(tài)和腸道菌群的改變。Tan等收集了76例AP患者和32例健康志愿者糞便，應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)變性凝膠電泳法分析發(fā)現(xiàn)在AP早期腸道菌群組成即發(fā)生了明顯的變化，表現(xiàn)為有益菌屬減少（如乳酸桿菌屬）而致病菌（腸球菌屬）明顯增多，且腸道菌群變化越顯著的SAP患者器官衰竭和感染性并發(fā)癥的發(fā)生率越高，提示腸道菌群失調(diào)在AP中起重要作用。

我們進(jìn)一步利用高通量測(cè)序法研究發(fā)現(xiàn)，AP患者在疾病早期出現(xiàn)腸道菌群失衡，與健康人相比存在明顯差異，AP患者腸道內(nèi)細(xì)菌多樣性明顯減少，AP患者腸內(nèi)雙歧桿菌、Blautia、羅斯菌屬等有益菌的相對(duì)豐度明顯下降，而埃希桿菌屬-志賀桿菌、腸球菌屬等條件致病菌的相對(duì)豐度明顯升高，且重癥患者腸道菌群組成不同于輕癥患者，表現(xiàn)為產(chǎn)短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）的有益菌如擬桿菌屬、Blautia和孿生球菌屬等明顯減少，提示腸道菌群失衡可能參與AP重癥化。隨后，國(guó)內(nèi)外其他研究同樣證實(shí)腸道菌群失衡在AP發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

正常的腸道菌群構(gòu)成腸黏膜生物屏障，具有影響腸道蠕動(dòng)、調(diào)節(jié)宿主免疫、加強(qiáng)上皮屏障的功能。腸道中的厭氧菌（如乳酸桿菌、雙歧桿菌等）可以以黏附、嵌合等方式，形成膜樣結(jié)構(gòu)，通過(guò)其定植抗力，阻止致病菌黏附到上皮細(xì)胞并抑制致病菌繁殖。前期研究顯示AP患者腸黏膜屏障指標(biāo)［如血清D-乳酸和二胺氧化酶（DAO）水平］在疾病早期即明顯升高，提示腸黏膜屏障受損，且相關(guān)性分析顯示腸黏膜屏障損傷與腸道菌群失衡密切相關(guān)，如腸道內(nèi)致病菌埃希桿菌屬-志賀桿菌和腸球菌屬與D-乳酸和DAO呈顯著正相關(guān)，而有益菌乳酸桿菌、Blautia則與二者呈負(fù)相關(guān)。近年來(lái)越來(lái)越多研究在動(dòng)物模型中觀察到，腸道菌群可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道功能進(jìn)而影響AP的重癥化。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌小鼠和抗生素預(yù)處理小鼠誘導(dǎo)AP后，其胰腺病理改變?nèi)缢[、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和壞死以及全身炎癥反應(yīng)較腸道內(nèi)有菌的無(wú)特定病原體（SPF）小鼠明顯減輕，與此同時(shí)其腸道NOD樣受體家族3（NLRP3）炎癥小體的活化被抑制；而應(yīng)用菌群移植技術(shù)恢復(fù)無(wú)菌小鼠和抗生素預(yù)處理小鼠腸道菌群后，其胰腺損傷和全身炎癥反應(yīng)再次加重，且其腸道NLRP3炎癥小體活化水平增加，提示腸道菌群可能通過(guò)調(diào)節(jié)NLRP3活化影響AP嚴(yán)重程度；進(jìn)一步利用基因敲除技術(shù)發(fā)現(xiàn)敲除NLRP3可調(diào)節(jié)腸道菌群，包括增加有益菌乳酸桿菌的含量并抑制致病菌埃希桿菌屬-志賀桿菌的生長(zhǎng)，進(jìn)而維持腸黏膜屏障功能，最終減輕AP病理改變。另有學(xué)者同樣觀察到抗生素可通過(guò)抑制NLRP3炎癥小體活化發(fā)揮改善AP的作用。

為進(jìn)一步明確影響AP的關(guān)鍵腸道細(xì)菌，有研究分別應(yīng)用產(chǎn)丁酸的有益菌丁酸梭菌和條件致病菌大腸桿菌對(duì)小鼠進(jìn)行灌胃處理后，觀察誘導(dǎo)AP后胰腺病理?yè)p傷，結(jié)果顯示丁酸梭菌可通過(guò)改善腸道菌群失衡，抑制腸道炎癥反應(yīng)，維持腸黏膜屏障功能，從而減輕AP；反之，大腸桿菌可通過(guò)激活TLR4、MyD88、p38MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)腸黏膜屏障損傷，進(jìn)而加重AP。而絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制劑對(duì)SAP的保護(hù)機(jī)制可能與糾正腸道菌群失衡和減輕腸道炎癥反應(yīng)有關(guān)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)中藥胡黃連苷對(duì)SAP誘導(dǎo)的腸黏膜屏障損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制包括上調(diào)腸道內(nèi)乳酸桿菌，下調(diào)致病菌埃希桿菌屬-志賀桿菌，從而抑制TLR4依賴的PI3K、AKT、NF-kB炎癥信號(hào)通路的激活。

不僅腸道菌群本身可影響腸黏膜屏障功能，腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物異常（如SCFAs減少）也可影響腸黏膜屏障功能。參與SCFAs生成的腸道菌群主要是雙歧桿菌數(shù)、乳桿菌屬、擬桿菌屬和梭桿菌屬等厭氧菌。SCFAs不僅可以為機(jī)體腸黏膜細(xì)胞提供生長(zhǎng)能量，調(diào)節(jié)腸道pH，還可以維持腸黏膜上皮細(xì)胞間緊密連接蛋白的完整性，改善腸黏膜屏障功能。我們的前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AP患者在病程早期出現(xiàn)腸道菌群失衡和SCFAs含量減少，且重癥患者產(chǎn)SCFAs細(xì)菌和含量較輕癥患者明顯減少。新近有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充丁酸可明顯改善SAP的嚴(yán)重程度，其治療機(jī)制包括糾正腸道菌群失衡，增強(qiáng)腸黏膜屏障功能和減少腸道內(nèi)的細(xì)菌移位。綜上所述，腸道菌群紊亂在腸黏膜屏障損傷過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

腸道微生物群落的改變導(dǎo)致腸道屏障功能的改變，引起腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)及免疫功能受損。益生菌預(yù)防能夠穩(wěn)定腸道屏障障礙功能，從而最大限度地減少細(xì)菌移位和預(yù)防感染并發(fā)癥。Lutgendorff等報(bào)道，在AP誘導(dǎo)前5天開(kāi)始益生菌預(yù)處理可以減少急性胰腺炎誘導(dǎo)的腸屏障功能障礙，并通過(guò)主要涉及大鼠黏膜谷胱甘肽生物合成的機(jī)制阻止氧化應(yīng)激。此外，有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充SCFAs也可以緩解AP過(guò)程中腸黏膜屏障的損傷，Pan等發(fā)現(xiàn)丁酸鹽可減弱AP相關(guān)的腸道損傷，丁酸鹽可通過(guò)降低血清DAO水平，降低結(jié)腸促炎細(xì)胞因子水平，改善腸屏障功能。上述荷蘭團(tuán)隊(duì)2020年的一項(xiàng)基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)，西式飲食增加小鼠壞死性胰腺炎的死亡率，表現(xiàn)為全身性感染、盲腸菌群多樣性降低、大腸桿菌激增、代謝譜紊亂、產(chǎn)丁酸菌豐度下降、丁酸缺失，補(bǔ)充丁酸可減輕感染，調(diào)節(jié)菌群失調(diào)，降低死亡率。因此，體外補(bǔ)充益生菌和腸道菌群代謝產(chǎn)物可有益于提高AP小鼠腸黏膜屏障功能，減少感染的發(fā)生。

近年來(lái)，也有越來(lái)越多的臨床研究探索益生菌對(duì)SAP患者的影響。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，急性胰腺炎和伴隨器官衰竭的患者中，益生菌處理組腸細(xì)胞損傷增加，細(xì)菌移位增加；在不伴有器官衰竭的患者中，益生菌進(jìn)行預(yù)防不僅不會(huì)影響腸上皮細(xì)胞的損害，且可以減少細(xì)菌的移位，這些結(jié)論表明預(yù)防急性胰腺炎感染并發(fā)癥的未來(lái)研究應(yīng)著重于疾病早期改善腸屏障功能。但2008年荷蘭的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究得出相反的結(jié)論，預(yù)防性使用益生菌感染性并發(fā)癥的發(fā)生率無(wú)明顯下降，卻會(huì)增加SAP患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。2016年Bongaerts等也就這篇文章做出了一項(xiàng)評(píng)論，他們認(rèn)為是蛋白水解胰酶和益生菌治療的致命結(jié)合導(dǎo)致該試驗(yàn)的高病死率，而碳水化合物細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生的乳酸水平升高是關(guān)鍵的促成因素，他們建議未來(lái)研究使用益生菌的前提是：（1）在疾病癥狀首次發(fā)作后立即開(kāi)始益生菌療法；（2）限制可發(fā)酵碳水化合物的供應(yīng)；（3）防止患者自身腸道菌群的細(xì)菌（過(guò)度）生長(zhǎng)；（4）大量增加益生菌的劑量。

最近的一項(xiàng)meta分析納入了13項(xiàng)益生菌或益生元治療AP隨機(jī)對(duì)照臨床研究，共計(jì)950例患者，結(jié)果表明，益生菌、益生元或合生元制劑在某種程度上縮短了SAP患者的住院時(shí)間；且對(duì)于大多數(shù)其他臨床結(jié)果（如感染性胰腺壞死和病死率），使用益生菌、益生元或合生元制劑均有好處。然而，益生菌治療AP目前仍然存在爭(zhēng)議，目前國(guó)內(nèi)外AP指南均未推薦使用益生菌。仍需較高級(jí)別的臨床隨機(jī)對(duì)照研究去進(jìn)一步研究益生菌在AP治療中的作用及時(shí)機(jī)。

綜上所述，腸黏膜屏障損傷可引起腸道細(xì)菌移位至血液或其他組織器官，從而加速AP的進(jìn)展、加重AP，而AP過(guò)程中腸道菌群結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變與腸黏膜屏障損傷密切相關(guān)，調(diào)節(jié)腸道菌群改善腸黏膜屏障損傷可能成為AP治療的一種有效方法。腸道菌群紊亂與AP重癥化的關(guān)系以及影響機(jī)制仍需要更多的研究加以證實(shí)，益生菌在AP治療中的作用也需要更多的基礎(chǔ)研究以及高質(zhì)量臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

參考文獻(xiàn)（略）