作者：解螺旋.子非魚(yú)
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腫瘤免疫療法雖被寄予厚望，但因持久性在應(yīng)用上受限。近期Science最新的兩篇文章則共同聚焦衰竭T細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)，揭示癌癥免疫療法持久性差的原因，并提出改善方案。
眾所周知，PD-1/PD-L1這對(duì)好基友一直都是腫瘤君的神助攻。它們對(duì)T細(xì)胞打壓抑制，使得腫瘤細(xì)胞毫無(wú)顧忌的瘋長(zhǎng)起來(lái)。因而，PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑中的王牌們紛紛亮出看家本領(lǐng)來(lái)遏制腫瘤君囂張的氣焰。然而好景不長(zhǎng)，免疫療法的持久性有限，不多久腫瘤就又會(huì)死灰復(fù)燃、卷土重來(lái)。近期Science最新的兩篇文章則共同聚焦衰竭T細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)，揭示癌癥免疫療法持久性差的原因。
程序性死亡分子1（Programmed Death，PD-1）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種負(fù)性共刺激分子。當(dāng)它與PD-L1交聯(lián)后，便能將T細(xì)胞五花大綁，抑制T細(xì)胞的活化增殖或誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，使得腫瘤細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)胡作非為。
為了阻止腫瘤在機(jī)體內(nèi)瘋狂作惡，科學(xué)家們通過(guò)PD-1及PD-L1免疫阻斷性抗體，解救被俘虜?shù)腡細(xì)胞并使其繼續(xù)發(fā)揮保衛(wèi)作用，進(jìn)而使得腫瘤君在機(jī)體內(nèi)無(wú)處可遁。
PD-1腫瘤免疫療法的具體原理可見(jiàn)視頻：
一般而言，當(dāng)急性炎癥發(fā)生時(shí)，“先鋒部隊(duì)”特異效應(yīng)T細(xì)胞可以消除感染，隨后只有少部分T細(xì)胞能擺脫凋亡的命運(yùn)，并能分化成記憶細(xì)胞。但是當(dāng)慢性炎癥或腫瘤發(fā)生時(shí)，T細(xì)胞表現(xiàn)的則像一個(gè)過(guò)度勞累的士兵，它們喘息、措手不及和猶豫不前，處于一種“衰竭”狀態(tài)，即成為了一種逐漸失去功能的“衰竭T細(xì)胞（exhausted T cell）”。
目前研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)衰竭T細(xì)胞可表達(dá)PD-1分子，則利用免疫檢查點(diǎn)抑制藥物阻斷 PD-1 便能重新激活衰竭的的T細(xì)胞，并恢復(fù)其殺死癌細(xì)胞的“熱情”，進(jìn)而對(duì)慢性感染和癌癥的治療起到一定改善作用，但是這種阻斷是否能將衰竭T細(xì)胞進(jìn)行重編程，使其成為效應(yīng)或記憶T細(xì)胞，迄今科學(xué)家們尚不清楚。10月27日，賓州大學(xué)的研究小組在《Science》發(fā)表的文章“Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of re-invigoration by PD-1 blockade”將PD-1免疫療法為何無(wú)法持久的原因揭露了冰山一角。該研究小組發(fā)現(xiàn)，在小鼠中利用一種PD-1抑制劑可以重啟衰竭T細(xì)胞，且會(huì)引起極少量的記憶T細(xì)胞發(fā)育，但是如果阻斷后病毒抗原量依然很高，重啟的T細(xì)胞就會(huì)再次衰竭，即在病毒被清除后無(wú)法成為記憶T細(xì)胞。為了進(jìn)一步探究該現(xiàn)象背后隱藏的奧秘，研究小組調(diào)查了阻斷PD-1檢查點(diǎn)能否對(duì)耗竭T細(xì)胞進(jìn)行重編程，并發(fā)覺(jué)從表觀遺傳學(xué)的角度來(lái)看，它更像功能性T細(xì)胞。雖然功能性獲得確實(shí)短暫發(fā)生了，但這很大程度上歸因于表觀遺傳學(xué)方面發(fā)生的瞬間性改變。免疫檢查點(diǎn)抑制劑所帶來(lái)的益處，是來(lái)自于衰竭T細(xì)胞的短暫復(fù)蘇，而并非它們狀態(tài)的永久性改變。這也就解釋了PD-1腫瘤免疫療法只能在最初階段時(shí)體現(xiàn)出較好的療效但卻后繼乏力的原因。同時(shí)，這項(xiàng)研究也將檢查點(diǎn)阻斷和衰竭T細(xì)胞重編程結(jié)合起來(lái)，為實(shí)現(xiàn)真正持久性、功能性腫瘤免疫治療提供一種新思路。同期Science雜志的另一篇文章“The epigenetic landscape of T cell exhaustion”則認(rèn)為在慢性病毒感染的小鼠中，不同于能夠有效對(duì)抗感染或癌癥的T細(xì)胞，衰竭T細(xì)胞則受到一組不同的分子回路（molecular circuits）控制。該研究小組借助了一種稱為ATAC-seq的新技術(shù)，定位了動(dòng)物衰竭T細(xì)胞和功能性T細(xì)胞中的基因組調(diào)控區(qū)域。結(jié)果發(fā)現(xiàn)衰竭T細(xì)胞和功能性T細(xì)胞基因組這一區(qū)域的“景觀”從根本上是不同的，且這兩種類型的細(xì)胞使用不同的“路線圖”控制它們的基因活性。此外，研究人員通過(guò)CRISPR/Cas9技術(shù)刪除了衰竭T細(xì)胞DNA中刺激PD-1產(chǎn)生的調(diào)控區(qū)后，發(fā)現(xiàn)PD-1蛋白的表達(dá)確實(shí)降低，這為CAR-T細(xì)胞療法的改善提供了可能性。因?yàn)橥ǔ；剌數(shù)交颊唧w內(nèi)的T細(xì)胞很快就會(huì)衰竭，因而可在設(shè)計(jì)CAR-T細(xì)胞時(shí)，改變衰竭T細(xì)胞的遺傳線路，使得回輸?shù)腡細(xì)胞“重獲新生”，更好的靶向腫瘤細(xì)胞和增加CAR-T療法的持久性。參考文獻(xiàn)：1、The epigenetic landscape of T cell exhaustion2、Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of re-invigoration by PD-1 blockade
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