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美東時(shí)間2017-02-15，美國(guó)專利商標(biāo)局（USPTO）發(fā)布了關(guān)于CRISPR-Cas9知識(shí)產(chǎn)權(quán)爭(zhēng)論的重要裁決。USPTO法官裁定加州大學(xué)伯克利分校JanniferDoudna等和MIT broad institute張鋒所申請(qǐng)的兩項(xiàng)專利沒(méi)有“事實(shí)干預(yù)”。

也就是說(shuō)，法官認(rèn)為兩家技術(shù)并沒(méi)有明顯相似性，伯克利對(duì)于撤回張鋒于14年9月17日拿到的專利的請(qǐng)求被駁回，而伯克利在16年6月所拿到的專利許可也要被重新考量。相關(guān)新聞可參見(jiàn)解螺旋2017-02-20發(fā)表的推文《CRISPR專利之爭(zhēng)塵埃落定了？不，伯克利還有機(jī)會(huì)》。Broad institute也放出了一份與此次官司相關(guān)事件發(fā)生的時(shí)間線：

不過(guò)，Jannifer姐妹花和張鋒是最早CRISPR相關(guān)專利申請(qǐng)者嗎？

當(dāng)然不是。最早跟CRISPR相關(guān)的專利申請(qǐng)其實(shí)早在08年9月份就有了，標(biāo)題為“用crRNA靶向干擾DNA（TARGET DNA INTERFERENCE WITH crRNA）”。與此同時(shí)，Jannifer和張峰兩家的申請(qǐng)是12年才提出的，這個(gè)專利申請(qǐng)足足提早了4年。08年的這項(xiàng)專利的申請(qǐng)者乃西北大學(xué)的Luciano A. Marraffini（現(xiàn)在在Rockefeller大學(xué)）。他曾跟張峰合作在Science上發(fā)表了13年那篇大名鼎鼎的文章：

不過(guò)08年的這項(xiàng)專利將CRISPR系統(tǒng)描述為一個(gè)干擾基因表達(dá)的工具，并沒(méi)有將其功能升華到基因敲除的水平。而這項(xiàng)專利的申請(qǐng)也真真是命途多舛，半途夭折；親爹西北大學(xué)也沒(méi)有給這項(xiàng)申請(qǐng)予以足夠的重視，連補(bǔ)救的措施都懶得采取。

而導(dǎo)致這項(xiàng)專利被斃的主要援引條例竟然是美國(guó)專利檢查流程手冊(cè)的35.112 SPECIFICATION（明細(xì)規(guī)范）。也就是說(shuō)，審查人認(rèn)為申請(qǐng)書(shū)寫的不規(guī)范，意思表示不清楚。這也側(cè)面反映了申請(qǐng)者對(duì)這項(xiàng)專利申請(qǐng)的不夠重視吧。不過(guò)這個(gè)故事也給了我們一個(gè)重要的啟示，那就是投稿寫文書(shū)一定要仔細(xì)弄清楚相關(guān)雜志和單位的格式要求啊各位（敲黑板）！

不過(guò)看到這里，可能大部分人都會(huì)感覺(jué)這項(xiàng)專利的夭折并沒(méi)有那么可惜。原因很簡(jiǎn)單，因?yàn)槭褂肅RISPR/Cas系統(tǒng)進(jìn)行基因編輯顯然比用它進(jìn)行基因表達(dá)干擾要有吸引力得多。那么現(xiàn)在問(wèn)題來(lái)了，如果出現(xiàn)比CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)更好用的基因編輯系統(tǒng)的話，那么這場(chǎng)鬧得沸沸揚(yáng)揚(yáng)的官司是不是就變得沒(méi)有那么舉足輕重了呢？

很有可能。盡管伯克利校方及Jannifer團(tuán)隊(duì)仍然表示不是很接受法官的裁決結(jié)果并有意再搏，充分重視這項(xiàng)專利的爭(zhēng)取，Broad Institute 一干科學(xué)家（包括張鋒）卻在2015年通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)了CRISPR/Cpf1系統(tǒng)，并宣稱該系統(tǒng)具有令基因編輯更簡(jiǎn)單準(zhǔn)確的潛能。

人類基因組計(jì)劃領(lǐng)頭人、Broad Institute主任Eric Lander更是信心滿滿地表示Cpf1系統(tǒng)代表了基因組編輯的新時(shí)代。理由有四個(gè)。

第一，在自然條件下，Cas9需要兩個(gè)小RNA來(lái)完成其功能，而Cpf1只要一個(gè)，Cpf1所組成的復(fù)合物更小，這可能使Cpf1呈遞到細(xì)胞內(nèi)的效率更高；

第二點(diǎn)，也是最主要的一點(diǎn)在于，Cas9切割DNA的時(shí)候留下的是平末端，而Cpf1切割留下來(lái)的是粘性末端，這使得Cpf1的切口修復(fù)效率更高，突變可能性也降低；

第三，Cpf1切割位點(diǎn)遠(yuǎn)離識(shí)別位點(diǎn)，使得即使切割造成了基因突變，我們也可以運(yùn)用同樣的識(shí)別位點(diǎn)來(lái)對(duì)該基因進(jìn)行再切割；

第四，Cpf1的識(shí)別位點(diǎn)跟Cas9的識(shí)別位點(diǎn)要求不太一樣，為基因編輯帶來(lái)新的可能。

現(xiàn)在運(yùn)用CRISPR/Cpf1系統(tǒng)進(jìn)行基因編輯的專利的申請(qǐng)已經(jīng)于2015年6月遞交了，并且該申請(qǐng)已經(jīng)在歐洲被批準(zhǔn)。在美國(guó)這項(xiàng)專利的申請(qǐng)仍在審核。伯克利方面也提出過(guò)其他Cas9替代物Cas X和Cas Y，不過(guò)Google Patents 上并沒(méi)有找到相關(guān)專利申請(qǐng)信息。當(dāng)然，CRISPR/Cas9的各大替代品們是否真的像它們的發(fā)現(xiàn)者們說(shuō)的那么好用仍然有待時(shí)間的檢驗(yàn)。與此同時(shí)，可以確定的一點(diǎn)是，CRISPR/Cas9絕不會(huì)是最后代基因編輯技術(shù)。

除此之外，跟張鋒幾乎同時(shí)發(fā)現(xiàn)CRISPR/Cas9系統(tǒng)在真核細(xì)胞中的應(yīng)用的George Church也申請(qǐng)了相關(guān)專利。不過(guò)因?yàn)槠鋵＠麘?yīng)用范圍比較窄，伯克利似乎并沒(méi)有打算爭(zhēng)取這部分內(nèi)容。而其他也申請(qǐng)了CRISPR/Cas9基因編輯專利的團(tuán)隊(duì)，其申請(qǐng)范圍大都也局限在某個(gè)特定應(yīng)用領(lǐng)域，并不像張鋒的專利那樣覆蓋面那么廣。

參考資料：

http://news.mit.edu/2015/crispr-editing-dna-genome-engineering-0925

https://www.broadinstitute.org/crispr/journalists-statement-and-background-crispr-patent-interfer

https://www.google.com/patents/US8697359

https://patents.google.com/patent/US20100076057A1/en?q=target+dna&q=interference&q=crrna#legalEvents

https://www.google.com/patents/US20140068797?cl=en

http://news.mit.edu/2015/crispr-editing-dna-genome-engineering-0925