九色国产,午夜在线视频,新黄色网址,九九色综合,天天做夜夜做久久做狠狠,天天躁夜夜躁狠狠躁2021a,久久不卡一区二区三区

打開(kāi)APP
userphoto
未登錄

開(kāi)通VIP，暢享免費(fèi)電子書(shū)等14項(xiàng)超值服

開(kāi)通VIP

首頁(yè)

好書(shū)

留言交流

下載APP

聯(lián)系客服
9分期刊提出的“癌王”治療新思路

解螺旋公眾號(hào)·陪伴你科研的第1988天

厲害了！誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞重新分化成正常細(xì)胞
胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）預(yù)后不良，5年生存率約為5％，治愈率接近零。腺泡細(xì)胞（Acinar cell）與PDAC起源細(xì)胞的腺泡細(xì)胞一致，將PDAC的細(xì)胞重新分化成腺泡細(xì)胞不失為一種新的腫瘤治療思路。

在Developmental Cell上有篇題為 "Prevention and Reversion of Pancreatic Tumorigenesis through a Differentiation-Based Mechanism" 的文章。該研究聚焦于腺泡細(xì)胞分化基因Ptf1a，在PDAC癌前病變PanIN (pancreatic intraepithelial neoplasia) 中重新表達(dá)Ptf1a可以讓PanIN細(xì)胞重新分化為正常的腺泡細(xì)胞，從而阻止了PDAC的發(fā)生。

目前關(guān)于腫瘤發(fā)生的假說(shuō)有兩種，一是基因突變，包括致癌基因因突變而激活，導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限增殖，以及抑癌基因因突變而失活，抑制細(xì)胞無(wú)限增殖的控制消失；二是細(xì)胞喪失正常分化能力而保持無(wú)限增殖。

在正常胰腺中，各種細(xì)胞各司其責(zé)，腺泡細(xì)胞負(fù)責(zé)分泌胰蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶等，導(dǎo)管細(xì)胞負(fù)責(zé)運(yùn)輸這些消化酶，胰島中的β細(xì)胞分泌胰島素等。已有研究表明Ptf1a在保持胰腺腺泡細(xì)胞保持正常分化能力中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。而且在大多數(shù)胰腺癌中腺泡細(xì)胞被重編程分化為導(dǎo)管細(xì)胞，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Ptf1a在胰腺癌中表達(dá)水平低甚至沒(méi)有。

本文作者前期在KrasG12D胰腺癌模型中敲除Ptf1a促進(jìn)腫瘤發(fā)生，單獨(dú)敲除Ptf1a可以促進(jìn)腺泡細(xì)胞發(fā)生導(dǎo)管細(xì)胞化生。本文中，作者在KrasG12D誘導(dǎo)產(chǎn)生的PanIN中重新表達(dá)Ptf1a可以讓PanIN細(xì)胞重新分化為正常的腺泡細(xì)胞，為腫瘤的預(yù)防和治療提供了一個(gè)新思路。

//
實(shí)驗(yàn)方法
//
1. 構(gòu)建他莫昔芬（TM）和四環(huán)素衍生物強(qiáng)力霉素（DOX）誘導(dǎo)的條件性表達(dá)小鼠；

2. 雨蛙肽急性胰腺炎模型；
3. 小鼠組織切片與染色；
4. 人細(xì)胞系：293T, Panc1, MiaPaCa2, Su8686, SW1990, HPAFII, ASPC1和體外細(xì)胞增殖與克隆形成實(shí)驗(yàn)；
5. 來(lái)源于數(shù)據(jù)庫(kù)的RNA-seq數(shù)據(jù)分析。

//
結(jié)果分析
//
1. 構(gòu)建獨(dú)立表達(dá)KrasG12D和Ptf1a的小鼠模型

作者使用的小鼠模型允許獨(dú)立調(diào)節(jié)KrasG12D和Ptf1a，通過(guò)tamoxifen（TM）依賴的LSL（Loxp-stop-Loxp），Ptf1aCreERT誘導(dǎo)了KrasG12D和rtTA（反向四環(huán)素反式激活蛋白）的表達(dá)。

rtTA被強(qiáng)力霉素（DOX）誘導(dǎo)后激活tetO-Ptf1a轉(zhuǎn)基因。rtTA和tetO-Ptf1a的表達(dá)可以通過(guò)它們相連的共表達(dá)IRES-GFP和IRES-LacZ進(jìn)行監(jiān)測(cè)。對(duì)β-半乳糖苷酶（βgal）活性的染色證明了在DOX給藥后24小時(shí)內(nèi)tetO-Ptf1a的腺泡特異性活化， rtTA和轉(zhuǎn)基因Ptf1a均可在腺泡細(xì)胞中快速誘導(dǎo)表達(dá)。
2. 持續(xù)的Ptf1a表達(dá)可以抑制KrasG12D誘導(dǎo)的PDAC發(fā)生

作者給予小鼠模型TM和8周DOX誘導(dǎo)后，KrasG12D胰腺表現(xiàn)出大面積的腺泡細(xì)胞損失和癌前病變PanIN形成，在KrasG12D + tetO-Ptf1a小鼠中大大減少。這些結(jié)果表明，持續(xù)表達(dá)Ptf1a足以防止腺泡細(xì)胞向PanIN轉(zhuǎn)化。

因?yàn)樵贙rasG12D + tetO-Ptf1a胰腺組織中仍會(huì)產(chǎn)生少見(jiàn)的PanIN，作者將這些病變與僅由KrasG12D誘導(dǎo)的PanIN進(jìn)行了比較。在KrasG12D + tetO-Ptf1a中形成PanIN的細(xì)胞絕大多數(shù)都是Ptf1a陰性，這與只表達(dá)KrasG12D的小鼠體內(nèi)的表現(xiàn)相同。

大多數(shù)KrasG12D PanIN共表達(dá)CK19 (tumor marker)和GFP，幾乎所有的KrasG12D + tetO-Ptf1a PanIN均為GFP陰性，表明它們未能重組R26LSL-rtTA，因此也不表達(dá)tetO-Ptf1a。

因此，由于不完全的Cre重組，在KrasG12D + tetO- Ptf1a胰腺中形成了殘留的PanIN。這些結(jié)果表明Ptf1a的表達(dá)足以阻止PDAC的啟動(dòng)。

3. 持續(xù)表達(dá)Ptf1a可以抑制炎癥誘導(dǎo)的PanIN形成
為了確定炎癥是否可以繞過(guò)Ptf1a對(duì)PanIN形成的抑制作用，作者在KrasG12D + tetO-Ptf1a小鼠的基礎(chǔ)上采用了雨蛙肽誘導(dǎo)的胰腺炎模型，該模型可以增加PDAC風(fēng)險(xiǎn)。在雨蛙肽誘導(dǎo)胰腺炎3周后，對(duì)照小鼠的胰腺已完全恢復(fù)，而在KrasG12D胰腺中則觀察到了更猛烈的PanIN形成。

相反，KrasG12D + tetO-Ptf1a小鼠胰腺表現(xiàn)出較少的PanIN形成。因此，即使在可以增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的炎癥模型中，Ptf1a也是阻止PDAC啟動(dòng)的充要條件。
4. PanIN中Ptf1a的重新激活表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)PanIN成正常腺體細(xì)胞
作者先不給予小鼠DOX 維持8周，然后給予DOX誘導(dǎo)24小時(shí)后PanIN細(xì)胞中含有豐富的GFP（即表達(dá)rtTA）陽(yáng)性細(xì)胞。相比之下，3周和6周 DOX誘導(dǎo)處理逐漸消除來(lái)自PanIN的GFP 陽(yáng)性細(xì)胞。

在KrasG12D + tetO-Ptf1a小鼠胰腺中新出現(xiàn)的GFP陽(yáng)性細(xì)胞同時(shí)也是淀粉酶陽(yáng)性，提示PanIN細(xì)胞重新分化為腺泡細(xì)胞。作者繼續(xù)在雨蛙肽誘導(dǎo)的胰腺炎模型中進(jìn)一步驗(yàn)證Ptf1a可以誘導(dǎo)PanIN細(xì)胞重新分化成正常腺泡細(xì)胞。
5. Ptf1a介導(dǎo)PanIN細(xì)胞重新分化為正常腺泡細(xì)胞后部分分子和信號(hào)通路水平趨于正常
作者通過(guò)免疫組化檢測(cè)了導(dǎo)管細(xì)胞marker SOX9、Ras下游通路分子pERK、增殖marker ki67、凋亡marker cleaved caspase-3的表達(dá)，結(jié)果表明SOX9 表達(dá)水平?jīng)]有變化，pERK、ki67、cleaved caspase-3在Ptf1a介導(dǎo)PanIN細(xì)胞重新分化為正常腺泡細(xì)胞后表達(dá)水平均下降。
6. 在體外人類PDAC細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)Ptf1a可以抑制克隆形成和增殖能力

作者選擇了對(duì)Ptf1a應(yīng)答敏感的Su8686 和 SW1990細(xì)胞，以及對(duì)Ptf1a應(yīng)答不敏感的Panc1和 Mia- PaCa2細(xì)胞，進(jìn)行了克隆形成實(shí)驗(yàn)和增殖實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明在對(duì)Ptf1a應(yīng)答敏感的Su8686 和 SW1990細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Ptf1a可以抑制克隆形成和增殖能力，在對(duì)Ptf1a應(yīng)答不敏感的Panc1和 Mia- PaCa2細(xì)胞中則沒(méi)有差異。

//
討論
//

PanIN 僅僅是癌前病變，作者并未證明Ptf1a可以使PDAC細(xì)胞重新分化成正常腺泡細(xì)胞。其他團(tuán)隊(duì)（Jakubison BL, et al.）有研究表明單純過(guò)表達(dá)Ptf1a并不能改善腫瘤表型，聯(lián)合化療藥物時(shí)可以顯著提高腫瘤對(duì)化療藥物的應(yīng)答。而且并不是所有人類PDAC細(xì)胞系對(duì)Ptf1a存在應(yīng)答。所以，Ptf1a作為一個(gè)腫瘤治療靶點(diǎn)存在局限性，尚需進(jìn)一步研究。
—END—


相關(guān)文章


骨髓細(xì)胞一定有免疫抑制功能嗎？

用這個(gè)思路和技術(shù)加持，可以少做實(shí)驗(yàn)沖擊Cell

17分期刊上對(duì)阿茲海默的新思考

本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)點(diǎn)擊舉報(bào)。
打開(kāi)APP，閱讀全文并永久保存 查看更多類似文章
猜你喜歡
類似文章
Nature 子刊: PPARδ通過(guò)重塑腫瘤免疫微環(huán)境快速加速胰腺癌的發(fā)生
Cancer Res：磁性納米孔分離胞外囊泡，miRNAs測(cè)序?qū)ふ覙?biāo)志物，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)用于胰腺癌診斷
探索PDAC癌前病變
Nature | 癌前細(xì)胞可以通過(guò)胰腺導(dǎo)管系統(tǒng)移動(dòng)
【精品導(dǎo)讀】自噬？鐵死亡？自噬依賴性鐵死亡？中科院1區(qū)帶你深入學(xué)習(xí)
簡(jiǎn)析家族性胰腺癌
更多類似文章 >>
生活服務(wù)
熱點(diǎn)新聞
分享 收藏 導(dǎo)長(zhǎng)圖 關(guān)注 下載文章
綁定賬號(hào)成功
后續(xù)可登錄賬號(hào)暢享VIP特權(quán)！
如果VIP功能使用有故障，
可點(diǎn)擊這里聯(lián)系客服！

聯(lián)系客服