2016年3月22日，美國紐約紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心、西班牙巴塞羅那瓦爾·德希伯倫大學(xué)醫(yī)院腫瘤研究所、西班牙巴塞羅那自治大學(xué)醫(yī)學(xué)系、西班牙馬德里拉蒙·卡哈爾大學(xué)醫(yī)院在《自然·綜述·臨床腫瘤學(xué)》雜志在線發(fā)表綜述，從臨床研究設(shè)計方案和統(tǒng)計檢測效能、疾病本身的生物學(xué)特征、入組患者的差異、藥物干預(yù)方式等方面剖析，為什么在新輔助療法中能顯著提高pCR的治療方案，用于輔助治療階段，卻不能轉(zhuǎn)化為無病生存（DFS）的延長；抑或pCR率的提高能否等同于預(yù)后改善？
對比ALTTO（輔助拉帕替尼±曲妥珠單抗治療優(yōu)化）和NeoALTTO（新輔助拉帕替尼±曲妥珠單抗治療優(yōu)化）
NeoALTTO研究入組455例患者，隨機分配至：拉帕替尼組、曲妥珠單抗組、拉帕替尼＋曲妥珠單抗組。研究結(jié)果提示，拉帕替尼＋曲妥珠單抗可以顯著提高pCR率（51.3%比29.5%，P=0.0001），達(dá)到研究的主要觀察指標(biāo)。隨訪3.77年后，雖然治療組之間的無事件生存（EFS）和總生存（OS）無差異，然而，新輔助抗HER2治療后實現(xiàn)pCR的患者的EFS和OS優(yōu)于未獲得pCR的患者。所以認(rèn)為pCR率可以轉(zhuǎn)化為生存率。
ALTTO研究主要觀察指標(biāo)為DFS，中位隨訪4.5年，拉帕替尼＋曲妥珠單抗組對比曲妥珠單抗組，共發(fā)生555例DFS事件，未達(dá)到預(yù)期設(shè)定的850例，與單藥組曲妥珠單抗相比，曲妥珠單抗＋拉帕替尼和曲妥珠單抗→拉帕替尼均未達(dá)到研究終點。NeoALTTO研究和ALTTO研究可謂姐妹研究，但是ALTTO研究不能將pCR率轉(zhuǎn)化為生存獲益，所以大家對pCR率的改善是否等同于EFS和OS的改善又有些爭議。那么有哪些潛在的因素造成這兩個臨床研究結(jié)果的差異呢？讓我們一一剖析。
1、入組患者臨床特征的差異：ALTTO中患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險更低（～85%患者腫瘤最大徑≤5cm，40%患者腋窩淋巴結(jié)陰性），這些特征可能可以解釋，患者較低的復(fù)發(fā)率。從腫瘤病理學(xué)特征，雌激素受體表達(dá)狀態(tài)可能可以影響患者對雙重抗HER2阻斷的療效，如NeoALTTO研究中，激素受體陰性患者，pCR患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險低于非pCR患者（HR：0.34，95% CI：0.17～0.63，P=0.001）；而激素受體陽性患者，pCR不能轉(zhuǎn)化為EFS獲益。對比兩組研究患者，NeoALTTO雌激素受體陰性的比例比ALTTO多（分別為＞48%和＜43%），這亦有可能導(dǎo)致研究結(jié)果的差異。
2、治療方案和模式差異：主要表現(xiàn)在蒽環(huán)類藥物藥物的介入時間和阿帕替尼的給藥模式。在NeoALTTO中，蒽環(huán)類藥物作為基礎(chǔ)的手術(shù)后化療而不是作為術(shù)前治療的一部分。在ALTTO研究中，蒽環(huán)類為主的化療被納入作為設(shè)計1部分（所有化療后抗HER2治療），設(shè)計2（蒽環(huán)類化療后伴隨抗HER2治療和紫杉類化療），雖然設(shè)計2B（同時抗HER2和鉑類＋多西他賽雙重化療）計劃不包括蒽環(huán)類藥物。關(guān)于阿帕替尼給藥時間，臨床前和早期臨床證據(jù)表明，拉帕替尼間歇給藥比標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)給藥療效更好。
3、臨床研究主要觀察指標(biāo)差異：這兩組的設(shè)計和臨床研究的主要觀察指標(biāo)是不同的。NeoALTTO的主要臨床觀察指標(biāo)為乳房（不包括腋下）PCR率。而ALTTO研究主要觀察指標(biāo)為DFS，隨訪時間是4.5年，但兩組患者都活得挺長，預(yù)先設(shè)定的中位生存期達(dá)到4.5年或者DFS事件數(shù)達(dá)到850個，實際上只達(dá)到550個，所以事件數(shù)還未到預(yù)計的目標(biāo)，后面還需要進(jìn)一步隨訪。另一個需要強調(diào)的重點是，患者在ALTTO研究整體生存率數(shù)據(jù)不劣于在HERA研究（曲妥珠單抗輔助研究）。此外，在NeoALTTO研究中所使用的pCR的定義缺乏對淋巴結(jié)完全緩解的要求，可能也有助于該研究取得陽性結(jié)果。根據(jù)FDA的定義，pCR的最佳定義應(yīng)該同事包括腫瘤原發(fā)灶和腋窩淋巴結(jié)。此外，我們也注意到，NeoALTTO各治療組間，EFS并無差異，這點與ALTTO類似，雖然NeoALTTO研究中各組間樣本量較小，不足以揭示EFS的差異。
雖然，上面的分析可以部分解釋兩個研究不同結(jié)果的原因。但是，關(guān)于pCR是否作為預(yù)后的替代指標(biāo)呢？pCR率的提高能否預(yù)示著更好的預(yù)后呢？答案仍然未知。首先，目前尚無全球公認(rèn)的pCR定義。盡管新輔助化療后的pCR與更好的EFS和OS相關(guān)，但pCR并不并認(rèn)可為一個完美的OS替代指標(biāo)。根據(jù)設(shè)計研究的目的，美國FDA基于完整切除乳腺標(biāo)本和所有采樣區(qū)域淋巴結(jié)的HE染色對新輔助系統(tǒng)治療的pCR做了以下兩種定義，無殘留浸潤癌（AJCC分期ypT0/Tis ypN0）；或者，無原位癌或殘留浸潤性（AJCC分期ypT0 ypN0）。事實上，能否用PCR作為OS的替代指標(biāo)已在NeoALTTO和ALTTO研究引起廣泛的討論。FDA納入了12項國際新輔助療法臨床研究，共11955例患者進(jìn)行了薈萃分析CTNeoBC研究，以評估pCR的不同定義與EFS和OS的相關(guān)性，并評估pCR是否可以作為這些預(yù)后的替代觀察指標(biāo)。該分析提示，按照ypT0 ypN0或ypT0/Tis ypN0定義獲得病理學(xué)完全緩解的患者其生存可得到改善，對于三陰性乳腺癌（TNBC）和HER2陽性/激素受體陰性且接受曲妥珠單抗治療的患者pCR與長期轉(zhuǎn)歸的關(guān)聯(lián)度最好；匯總分析未能驗證pCR可作為EFS和OS改善的替代觀察指標(biāo)。
那么，pCR的改善能否轉(zhuǎn)化成生存的獲益？問題的關(guān)鍵是，在新輔助臨床研究中，對于不同亞型的乳腺癌患者，兩研究組之間需要有多大的pCR率差別才能轉(zhuǎn)化為有統(tǒng)計學(xué)意義的生存獲益呢？如前面提及的，不同亞型的患者，其pCR率是有差別的，例如雌激素受體陽性/HER2陰性患者，接受新輔助療法的pCR率低于HER2陽性或TNBC患者，且在CTNeoBC研究中，我們看到侵襲性強的腫瘤患者，pCR與預(yù)后的相關(guān)性最強。而CTNeoBC研究納入的乳腺癌患者異質(zhì)性很大。如果單看NOAH研究，僅納入了HER2陽性患者（接受化療或曲妥珠單抗聯(lián)合化療），我們看到EFS與pCR顯著相關(guān)，尤其是接受了曲妥珠單抗治療的患者，這也提示我們，pCR與生存的相關(guān)性還與患者的治療方案有關(guān)。
其他雙藥聯(lián)合阻斷的新輔助研究
除了NeoALTTO，其他新輔助研究也探討了拉帕替尼＋曲妥單抗用于HER2陽性乳腺癌。然而，不同于NeoALTTO、CALGB40601、NSABP B-41和EORTC10054研究中，雙藥聯(lián)合阻斷并未獲得有統(tǒng)計學(xué)意義的pCR率增加，這可能與CALGB40601和NSABPB-41研究中納入了更多的雌激素受體陽性患者有關(guān)。此外，在CALGB40601研究中，我們看到在雌激素受體陰性患者中，雙藥聯(lián)合阻斷患者pCR率高于單藥組（77%比55%，無統(tǒng)計學(xué)差異），而雌激素受體陽性患者，治療組之間pCR率差別不大（42%比39%）。
挑選最能從雙藥聯(lián)合阻斷中獲益的患者
大約有20%的HER2陽性患者能從雙藥治療中獲益，然而哪些生物標(biāo)志物能幫助我們挑選最能獲益的患者？
1、PIK3CA狀態(tài)：研究表明，PIK3CA野生型的患者，雙藥治療pCR率更高（野生比突變：53.1%比28.6%，P=0.012）。
2、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）比例：NeoALTTO研究的分子標(biāo)志物分析中提示，TIL比例＞5%患者，無論接受何種治療，其pCR率都更高。這些結(jié)果表明，增強抗腫瘤免疫應(yīng)答對改善生存預(yù)后至關(guān)重要。
新輔助與輔助臨床研究設(shè)計差異對比
早期乳腺癌患者新輔助和輔助臨床研究的設(shè)計可影響腫瘤應(yīng)答并且因此影響患者的預(yù)后。然而，新輔助和輔助臨床研究有重要的區(qū)別：相比于輔助臨床研究，新輔助臨床研究樣本量??；納入的患者藥物暴露和跟進(jìn)的時間較短，導(dǎo)致得不到長期的安全信息；主要觀察指標(biāo)是病理完全緩解，而不是直接與疾病進(jìn)展和/或生存相關(guān)的預(yù)后。輔助研究已經(jīng)變得不太可行，因為他們需要周期長，花費昂貴，并需要較大樣本量的患者。
此外，除了臨床研究設(shè)計上的差異，腫瘤本身的生物學(xué)特征、腫瘤異質(zhì)性、不同耐藥機制也可能導(dǎo)致新輔助和輔助療法出現(xiàn)截然不同的結(jié)果。
結(jié)論
新輔助療法是局部進(jìn)展期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，可能給患者帶來手術(shù)機會。盡管在HER2陽性乳腺癌新輔助療法中，雙藥聯(lián)合阻斷顯示出了一定優(yōu)勢，但是在輔助療法中，該方案并未帶來OS的獲益。臨床研究設(shè)計差異、患者特征、乳腺癌本身的生物學(xué)特征和給藥方式可能導(dǎo)致了新輔助和輔助療法相互矛盾的結(jié)果。在今后的新輔助臨床研究設(shè)計中應(yīng)該考慮到：pCR的定義、生物標(biāo)志物探索和不同亞型乳腺癌的異質(zhì)性。
Nat Rev Clin Oncol. 2016 Mar 22. [Epub ahead of print]
Translating neoadjuvant therapy into survival benefits: one size does not fit all.
De Mattos-Arruda L, Shen R, Reis-Filho JS, Cortés J.
Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 1275 York Avenue, New York, New York 10065, USA; Vall d'Hebron Institute of Oncology, Vall d'Hebron University Hospital, Paseo Vall d'Hebron 119-129, 08035 Barcelona, Spain; Faculty of Medicine, Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), Campus de la UAB, Plaza Cívica, 08193 Bellaterra, Barcelona, Spain; Ramon y Cajal University Hospital, Ctra. de Colmenar Viejo, 28034 Madrid, Spain; Medica Scientia Innovation Research (MedSIR), C/ Rambla Catalunya 2, 2D, 08007 Barcelona, Spain.
Neoadjuvant therapy has been established as an effective therapeutic approach for patients with locally advanced breast cancer. Similar outcomes between neoadjuvant and adjuvant chemotherapy have been demonstrated in several trials. Nevertheless, neoadjuvant therapy has some advantages over adjuvant therapy, including tumour downstaging, in vivo assessment of therapeutic efficacy, reduced treatment durations, and the need to enrol fewer patients for clinical trials to reach their preplanned objectives. The number of neoadjuvant trials in patients with breast cancer has increased substantially in the past 5 years, particularly in the context of HER2-positive disease. Substantial improvements in the pathological complete response rate to anti-HER2 therapy, a proposed surrogate end point for long-term clinical benefit, have been observed with neoadjuvant dual-agent HER2 blockade. Thus, it was hypothesized that this approach would provide additional survival benefits over standard-of-care therapy with the anti-HER2 antibody trastuzumab in the adjuvant setting. Emerging data, however, are calling this notion into question. We discuss potential reasons why results of neoadjuvant trials of targeted therapies have not been mirrored in the adjuvant setting, and other than inherent differences in clinical-trial designs and statistical power, we consider how the biology of the disease, patient characteristics, and drug administration and schedule might influence the results.
PMID: 27000962
DOI: 10.1038/nrclinonc.2016.35
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