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李會，李興睿

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院

　　乳腺癌是目前中國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，癌癥死亡原因位居前列。乳腺癌治療包括手術(shù)治療、化療及靶向治療，其中分子靶向治療在乳腺癌治療中至關(guān)重要。乳腺癌的靶向治療經(jīng)歷了內(nèi)分泌治療（雌激素受體靶向治療）、抗人表皮細胞生長因子受體-2（HER2）陽性治療及免疫相關(guān)靶向治療等幾個階段。靶向治療通過特定抗原具有特異性抗腫瘤作用，且毒副作用小，使腫瘤個體化治療得以實施。三陰性乳腺癌缺乏激素受體（HR）和HER相關(guān)治療靶點，而傳統(tǒng)HR/HER靶向治療（TAM/AI，曲妥珠單抗）逐漸出現(xiàn)耐藥，乳腺癌新型靶向藥物的開發(fā)應(yīng)用對于乳腺癌尤其晚期乳腺癌的治療尤為重要。

　　1　HR陽性的內(nèi)分泌治療

　　內(nèi)分泌治療是乳腺癌治療中最早期的靶向治療，是激素受體陽性乳腺癌治療的基本治療手段之一，具有至關(guān)重要的作用。大量研究證實，輔助內(nèi)分治療能明顯降低HR陽性乳腺癌患者的復發(fā)率及死亡率，延長總生存期。目前，他莫昔芬（TAM）是絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者的標準內(nèi)分泌治療藥物，絕經(jīng)后激素受體陽性患者一線內(nèi)分泌治療首選芳香化酶抑制劑（AI），年輕的高危乳腺癌患者可采用TAM或AI聯(lián)合卵巢去勢藥物。

　　部分乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)耐藥，主要表現(xiàn)為TAM和AI耐藥進展。耐藥機制主要包括：（1）ESR1突變；（2）生長因子受體通路活化，下游第二信使介導的通路活化（如PI3K/AKT/mTOR和RAF/MEK/ERK通路等）；（3）細胞周期蛋白激酶信號通路活化，如cyclinD1-CDK4/6活化；（4）腫瘤微環(huán)境改變，自噬增強等【1】。針對不同的耐藥機制，不同藥物被研究應(yīng)用于TAM/AI耐藥的HR陽性乳腺癌患者。

　　1.1　選擇性雌激素受體（ER）下調(diào)劑

　　研究發(fā)現(xiàn)AI治療失敗與ESR1基因發(fā)生突變有關(guān)，突變導致雌激素受體非配體依賴的持續(xù)激活，氟維司群直接靶向ER，阻斷并下調(diào)ER水平，且無雌激素激動效應(yīng)，能夠阻止或延緩內(nèi)分泌治療耐藥。FIRST研究顯示，500個月高劑量氟維司群較阿那曲唑一線治療絕經(jīng)后復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的疾病進展時間（TTP）延長10.3個月（23.4和13.1個月），總生存期（OS）延長5.7個月【2】；SWOG試驗顯示氟維司群聯(lián)合阿那曲唑治療絕經(jīng)后復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，其中位無進展生存時間（PFS）和OS顯著高于阿那曲唑單藥組（17.0和12.6個月；47.7和36.7個月）；UCBG0609試驗新近發(fā)表Ⅱ期臨床試驗研究氟維司群聯(lián)合阿那曲唑新輔助內(nèi)分泌治療HR陽性/HER2陰性乳腺癌，臨床緩解率較氟維司群單藥組明顯升高（52.6%和36.8%）【3】。目前氟維司群推薦可應(yīng)用于抗雌激素治療復發(fā)或進展的絕經(jīng)后局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。然而研究發(fā)現(xiàn)，即便應(yīng)用500mg高劑量氟維司群，仍有38.0%患者無明顯雌激素抑制。研究新型ER下調(diào)劑勢在必行。作為新型ER下調(diào)劑，GDC-0810、GDC-0927等目前正進行前期臨床試驗。

　　1.2　mTOR抑制劑

　　作為PI3K/AKT信號通路的關(guān)鍵效應(yīng)器，mTOR成為研究逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的重要靶點。TAMRADⅡ期臨床試驗顯示，對于AI治療失敗的轉(zhuǎn)移性HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者，依維莫司聯(lián)合他莫昔芬與他莫昔芬單藥組臨床獲益率（CBR）比較明顯提高（61.0%和42.0%），疾病進展時間和總生存均明顯延長【4】。BOLERO2Ⅲ期試驗顯示，對于AI治療進展的絕經(jīng)后HR陽性乳腺癌患者，依維莫司聯(lián)合依西美坦與依西美坦單藥相比，聯(lián)合治療PFS顯著延長（11和4個月），其客觀緩解率和臨床有效率均高于單藥組【1】，但未得到OS之間的差異【6】。Ⅲ期HORIZON試驗結(jié)果顯示另一種mTOR抑制劑西羅莫司聯(lián)合來曲唑相較來曲唑單藥治療并未發(fā)現(xiàn)明顯優(yōu)勢，但其研究人群主要為未經(jīng)AI治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者【7】。結(jié)果差異可能與mTOR抑制劑種類、給藥途徑以及接受人群有關(guān)，內(nèi)分泌耐藥人群較內(nèi)分泌敏感人群可能更能從mTOR抑制劑中獲益。

　　1.3　CDK4/6抑制劑

　　CDK4/6抑制劑能阻止CDK與細胞周期蛋白結(jié)合，使腫瘤細胞周期停滯于G1期，抑制腫瘤增殖。PALOMA1試驗多中心研究發(fā)現(xiàn)，對HR陽性/HER2陰性進展期乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑帕泊昔布（palbociclib）聯(lián)合來曲唑與來曲唑單藥治療比較，聯(lián)合組PFS顯著延長（20.2和10.2個月），且二者不良反應(yīng)相似【8】?；谶@一結(jié)果，2015年FDA加速批準帕泊昔布聯(lián)合來曲唑作為一線治療應(yīng)用于進展期或轉(zhuǎn)移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌患者。PALOMA3試驗顯示，在內(nèi)分泌治療耐藥的ER陽性/HER2陰性晚期乳腺癌人群中（包括絕經(jīng)前后及曾應(yīng)用戈舍瑞林患者），帕泊昔布聯(lián)合氟維司群能使mPFS延長一倍以上（9.2和3.8個月）【9】。2016年FDA擴大批準帕泊昔布聯(lián)合氟維司群應(yīng)用于內(nèi)分泌耐藥的進展期或轉(zhuǎn)移性HR陽性/HER2陰性乳腺癌人群。Ⅲ期臨床試驗MONALEESA-2正在探究CDK4/6抑制劑利泊昔布（ribociclib）聯(lián)合來曲唑與單藥來曲唑相比應(yīng)用于初治的絕經(jīng)后HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者的療效，中期分析顯示聯(lián)合用藥組PFS明顯改善，其結(jié)果將于10月ESMO會上公布，這一研究成果目前獲得了FDA的突破性療法認定。同時，評估利泊昔布＋內(nèi)分泌＋戈舍瑞林和內(nèi)分泌＋戈舍瑞林作為一線治療在未行內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌人群療效及安全性的MONALEESA-7試驗正在進行中。還有一些臨床試驗正在研究利泊昔布應(yīng)用于早期HR陽性/HER2陰性乳腺癌新輔助化療的效果。

　　2　抗HER2治療

　　乳腺癌中約20.0%呈現(xiàn)HER2過表達，靶向HER2成為此類乳腺癌患者治療的重要手段，抗HER2治療在早期或晚期乳腺癌中均取得較好臨床療效。

　　2.1　曲妥珠單抗

　　全球第一個批準用于HER2陽性乳腺癌的人源性單抗隆抗體，被廣泛應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌的治療。在早期乳腺癌的輔助治療中，曲妥珠單抗聯(lián)合標準化療顯著降低了HER2陽性乳腺癌患者的復發(fā)率，提高了無病生存率及總生存率；在晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，曲妥珠單抗單藥或聯(lián)合輔助化療同樣能改善患者緩解率，延長生存期。國內(nèi)外指南均建議曲妥珠單抗作為HER2過表達乳腺癌的標準治療方案。同時，多項HER2陽性乳腺癌的新輔助化療臨床研究一致認為，曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療能明顯提高患者病理完全緩解（PCR），具有更佳的臨床獲益。但部分患者可能出現(xiàn)曲妥珠耐藥，仍需進一步尋找曲妥珠耐藥時新型抗HER2藥物。

　　2.2　帕妥珠單抗

　　HER2二聚化抑制劑的單克隆抗體，結(jié)合HER2后阻滯其與其他HER受體形成二聚體，抑制腫瘤生長，其配體結(jié)合位點不同于曲妥珠單抗。目前，單藥帕妥珠單抗在早期HER2陽性乳腺癌中并未表現(xiàn)出優(yōu)于曲妥珠單抗的療效。NeoSphere和TRYPHAENA等多項臨床試驗顯示，無論是否聯(lián)合化療，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌新輔助化療中較單藥組均取得較高PCR【10】。2013年FDA批準帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽作為一線用藥應(yīng)用于局部晚期、進展期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的新輔助化療【11】。

　　2.3　拉帕替尼

　　新型抗HER2藥物，是EGFR和HER的雙靶點抑制劑，作用于細胞內(nèi)的ErbB受體，抑制下游信號通路。有研究顯示，拉帕替尼聯(lián)合常規(guī)化療，PCR低于化療聯(lián)合曲妥珠單抗，且骨髓移植及胃腸道反應(yīng)重。目前拉帕替尼不推薦用于早期HER2陽性乳腺癌患者一線治療，但批準拉帕替尼可與卡培他濱聯(lián)合應(yīng)用于經(jīng)蒽環(huán)、紫杉或曲妥珠單抗治療進展的晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌。拉帕替尼與曲妥珠單抗分別作用于HER2受體的不同部位，二者聯(lián)合在抗HE-2治療中可以相互補充，增強抗腫瘤效應(yīng)。CHERLOB和NeoALTTO試驗均顯示雙靶向（拉帕替尼聯(lián)合和曲妥珠單抗）治療患者PCR優(yōu)于單藥組，但NeoALTTO隨訪OS未見明顯差異【12】。

　　2.4　T-DM1

　　一種新型的抗體-藥物偶聯(lián)體，將細胞毒藥物DM1以化學方式連接曲妥珠單克隆抗體，使藥物直接到達腫瘤細胞，產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。EMILIA試驗顯示，晚期HER2陽性乳腺癌中T-DM1療效明顯優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，T-DM1中位OS為30.9個月，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱為25.1%（P＜0.01）【13】。2013年FDA批準T-DM1應(yīng)用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。TH3RESA試驗研究發(fā)現(xiàn)，既往接受2種以上抗HER2治療的晚期HER2陽性乳腺癌患者中，接受T-DM1患者中位無進展生存期明顯延長【14】。2016年AACR年會上報道的I-SPY2研究結(jié)果顯示，T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌新輔助化療中，PCR率優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗的標準治療方案【15】。隨著研究進展，HER2陽性乳腺癌新輔助化療的標準治療方案可能改變。

　　3　三陰性乳腺癌的靶向治療

　　三陰性乳腺癌（TNBC）約占乳腺癌的10.0%～20.0%，由于缺乏HR及HER2表達，內(nèi)分泌治療及抗HER2治療無效，目前有效的全身治療措施主要為細胞毒化療，其療效及預(yù)后欠佳。近年來，大量研究致力于探討發(fā)現(xiàn)TNBC的分子生物學特性，寄希望于尋找新的治療靶點，提高患者生存獲益。

　　3.1　聚腺苷二磷酸核酸聚合酶（PARP）抑制劑

　　BRCA1/2編碼蛋白參與細胞的基因損傷同源重組修復過程，突變后，基因損傷修復無法完成，但能夠依靠PARP酶的DNA修復通路完成修復，阻斷PARP酶可能使細胞喪失修復異常DNA的能力，導致細胞死亡【16】。研究發(fā)現(xiàn)，TNBC與BRCA突變（尤其BRCA1）相關(guān)，在TNBC患者中抑制PARP可能起到抗腫瘤作用。2009年ASCO會議上報道的Ⅱ期臨床試驗顯示，晚期TNBC患者依尼帕尼（iniparib）聯(lián)合吉西他濱和卡鉑與單純化療相比，能顯著提高臨床緩解率，延長患者PFS及總生存期。但這一結(jié)論在隨后的Ⅲ期臨床試驗中未得到進一步驗證，PFS和OS無明顯獲益【17】。I-SPY試驗研究維利帕尼（veliparib）聯(lián)合卡培他濱＋蒽環(huán)序貫紫杉標準化療治療TNBC的療效，結(jié)果顯示，加入聯(lián)合卡培他濱較標準化療組獲得更高pCR率（52%和26%）【18】。FDA和EMEA已批準PARP抑制劑奧拉帕尼單藥治療BRCA1/2突變的晚期卵巢癌患者?；赑ARP抑制劑在晚期卵巢癌腫瘤療效，較多PARP抑制劑相關(guān)臨床試驗正在進行中。OlympiA試驗作為評估攜帶BRCA1/2有害突變的HER2陰性乳腺癌（TNBC及高風險HR陽性/HER2陰性）中標準化療序貫奧拉帕尼療效的大型全球性臨床試驗，其結(jié)果令人期待。

　　3.2　表皮生長因子受體EGFR抑制劑

　　超過50.0%TNBC可見EGFR過表達，EGFR信號轉(zhuǎn)導通路與腫瘤增殖及其侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。TBCRC001隊列研究發(fā)現(xiàn)，4期TNBC患者中，于卡鉑單藥治療比較，西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑客觀緩解率、中位PFS、中位OS均升高，并有2例患者獲得長期持續(xù)緩解【19】。但目前在乳腺癌中使用KRAS基因反應(yīng)EGFR活化狀況尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)支持，限制了EGFR抑制劑的應(yīng)用。拉帕替尼作為EGFR和HER的雙靶點抑制劑，同樣被研究應(yīng)用于TNBC的治療。一項Ⅲ期臨床試驗研究對比拉帕替尼聯(lián)合紫杉與紫杉單藥治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的療效，結(jié)果顯示，二者中位PFS相近（4.6個月和4.8個月）【20】。EGFR抑制劑在TNBC中的應(yīng)用有待進一步研究。

　　3.3　mTOR抑制劑

　　mTOR磷酸化與三陰性乳腺癌不良預(yù)后相關(guān)。目前數(shù)個mTOR抑制劑與TNBC的研究正在進行中。研究發(fā)現(xiàn)mTOR抑制劑雷帕霉素（rapamycin）聯(lián)合拉帕替尼在TNBC細胞系中存在協(xié)同抗腫瘤作用，在裸鼠動物模型中同樣觀察到腫瘤生長抑制的效果。但是一項62例的隨機TNBC新輔助化療研究中，依維莫司（everlimus）＋FEC-T方案較FEC-T化療組并未檢測到pCR獲益（30.4%和25.9%，P＞0.05）【21】。GeparQuinto試驗中依維莫司聯(lián)合紫杉醇在HER2陰性乳腺癌患者中同樣為獲得pCR獲益。

　　3.4　抗VEGF單抗

　　TNBC患者VEGF表達顯著升高，抗VEGF可能成為TNBC的治療靶點。Ⅲ期E2100臨床試驗顯示，貝伐單抗聯(lián)合一線紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，mPFS較紫杉醇組明顯延長（11.8個月和5.9個月），緩解率顯著升高（49.2%和25.2%），但OS無明顯獲益【22】。在隨后較多臨床試驗（AVADO、RIBBON-1等）中得到相似結(jié)果。薈萃分析顯示，貝伐單抗加入一線化療方案治療TNBC能夠提高客觀緩解率（42.0%和23.0%），延長PFS（8.1個月和5.4個月），但是OS無明顯差異（18.9個月和17.5個月）【23】。因存在爭議，F(xiàn)DA撤銷了貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的適應(yīng)證，但EMEA保留了此適應(yīng)證，仍作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線用藥。新輔助化療研究中，GeparQuinto試驗、GBG44試驗顯示蒽環(huán)序貫紫杉方案聯(lián)合貝伐單抗能提高早期TNBC患者pCR率，但能否帶來總生存獲益尚需進一步隨訪分析。

　　3.5　抗PD-L1單抗

　　研究認為PD-1/PD-L1通路激活可能與乳腺癌（尤其TNBC）不良預(yù)后相關(guān)。Emens等Ia期臨床試驗研究抗PD-L1藥物MPDL3280A在TNBC中的療效，37例患者PD-L1陽性，21例出現(xiàn)可評估的抗腫瘤效果，2例（10.0%）達到完全緩解，3例（14.0%）部分緩解，6例PFS達24周甚至更長，客觀有效率達24.0%?？筆D-1抗體的相關(guān)試驗中出現(xiàn)了相似結(jié)果【24】。Ib期KEYNOTE-01臨床試驗結(jié)果顯示，32例PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性TNBC患者接受抗PD-1抗體培布羅珠單抗（pembrolizumab）靶向治療（10mg/kg，每2周1次），27例患者中1例完全緩解，4例部分緩解，總緩解率達18.5%，7例（25.9%）達到病態(tài)穩(wěn)定，平均緩解時間17.9周（7.3～32.4周），中位緩解持續(xù)時間尚未達到（15～40周），6個月時PFS達23.3%【25】。另一項關(guān)于單藥培布羅珠單抗療效的Ⅱ期臨床試驗正在進行中。研究顯示，抗PD-1/PD-L1靶向治療在晚期轉(zhuǎn)移性TNBC中是有效的，而且出現(xiàn)緩解的患者表現(xiàn)出持續(xù)免疫應(yīng)答趨勢。

　　乳腺癌治療方法多種多樣，目前相關(guān)的新靶向藥物開發(fā)研究更是層出不窮，乳腺癌尤其晚期乳腺癌的靶向治療研究有單一靶向朝多靶向聯(lián)合治療的趨勢。如何篩選合適的靶向治療藥物和給藥方式，以及針對不同分子分型的乳腺癌亞型優(yōu)化靶向治療藥物組合，如何將靶向藥物與化療藥物組合，是乳腺癌治療領(lǐng)域有待進一步解決的難題。靶向治療的精準化將進一步實現(xiàn)乳腺癌的個體化治療，使治療有的放矢，患者臨床獲益最大化。

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原文參見：臨床外科雜志. 2016;24(9):656-659.