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李博，陳雪松

哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科

　　肝臟是乳腺癌常見的轉(zhuǎn)移部位。乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的過程包括多個步驟，涉及乳腺癌細胞和肝臟微環(huán)境中的多種因素。在本文中，我們綜述了與乳腺癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子（包括連接蛋白類、蛋白激酶類、miRNA）、信號轉(zhuǎn)導通路（包括CXCL12-CXCR4軸、Wnt/β-聯(lián)蛋白信號通路、AF1q/TCF7/CD44調(diào)節(jié)軸、層黏連蛋白受體/Akt/ERK信號通路、瘦素/ERK/IL-8信號通路）以及肝臟微環(huán)境中的影響因素（包括缺氧誘導因子、腫瘤相關(guān)成纖維細胞、脂肪基質(zhì)干細胞、金屬蛋白酶、選擇性配體、炎性細胞免疫浸潤）。

原文參見：實用腫瘤學雜志. 2017;31(1):48-52.

　　乳腺癌是發(fā)展中國家女性患者癌癥相關(guān)性死亡主要的原因【1】。大約有三分之一的乳腺癌患者伴有遠處臟器轉(zhuǎn)移，肝臟是乳腺癌繼肺、骨之后第3常見的遠處轉(zhuǎn)移部位。乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)影響因素包括【2】：炎性因子；趨化因子及其受體；細胞黏附分子；緊密連接蛋白；與肝微環(huán)境相關(guān)因素。

　　然而，乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的機制是相當復雜的，我們將對乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)影響因素及機制做一綜述。

　　1　影響乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)分子

　　1.1　連接蛋白類與乳腺癌肝轉(zhuǎn)移

　　緊密連接蛋白密封蛋白-2與乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系密切。密封蛋白-2在乳腺癌中是一個獨立的負性預后因子并且提示早期肝轉(zhuǎn)移【3】。Tabariès等【4】研究表明，淋巴細胞可調(diào)節(jié)密封蛋白-2表達并可成為乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的治療靶點【5】，密封蛋白-2主要經(jīng)銜接整合蛋白復合體介導引起乳腺癌肝轉(zhuǎn)移【4,6】。使用泛SFK抑制劑抑制Src家族激酶（SFK）信號通路可以促進乳腺癌細胞中密封蛋白-2表達，增強乳腺癌肝轉(zhuǎn)移【4】。然而，個別SFK的抑制會下調(diào)密封蛋白-2的表達，例如，Lyn選擇性激酶抑制劑，巴非替尼（INNO-406），通過降低密封蛋白-2表達抑制乳腺癌肝轉(zhuǎn)移。

　　此外，跨膜接頭蛋白DAP12參與乳腺癌肝轉(zhuǎn)移過程?？缒そ宇^蛋白DAP12信號轉(zhuǎn)導激活的受體包括：人類信號調(diào)節(jié)蛋白、DAP12相關(guān)凝集素、髓樣細胞表達的觸發(fā)受體、自然殺傷細胞、粒細胞、單核巨噬細胞和樹突狀細胞。Shabo等【7】通過研究乳腺癌細胞中DAP12的表達與其他巨噬細胞和疾病進展之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，DAP12高表達的乳腺癌患者預后差，具有較高的肝、骨轉(zhuǎn)移復發(fā)率以及較短生存期。因此，在乳腺癌細胞中巨噬細胞促進轉(zhuǎn)移過程，DAP12高表達可能促進肝臟轉(zhuǎn)移。

　　腫瘤相關(guān)成纖維蛋白在乳腺癌不同轉(zhuǎn)移部位具有差異性。Kim【8】等通過觀察肝轉(zhuǎn)移灶中腫瘤相關(guān)成纖維蛋白表達譜發(fā)現(xiàn)，在細胞外基質(zhì)中，S100鈣結(jié)合蛋白A4（S100A4）和血小板源性生長因子受體α多肽（PDGFRα）的表達顯著降低；然而，在纖維間質(zhì)中，S100A4蛋白，PDGFRα，和PDGFRβ的表達明顯升高。我們推測，腫瘤相關(guān)成纖維蛋白參與肝臟微環(huán)境改變，影響乳腺癌肝轉(zhuǎn)移。

　　1.2　蛋白激酶類與乳腺癌肝轉(zhuǎn)移

　　腫瘤細胞遷移是腫瘤細胞的傳播和轉(zhuǎn)移的一個關(guān)鍵過程。vanRoosmalen等【9】通過siRNA篩選近1500個基因編碼激酶/磷酸酶和黏附遷移相關(guān)蛋白，發(fā)現(xiàn)有8種與乳腺癌患者轉(zhuǎn)移生存率相關(guān)的蛋白，其中整合素β3結(jié)合蛋白（ITGB3BP），蛋白激酶MAP3K8，中心體相關(guān)激酶（NEK2），和SHC-轉(zhuǎn)化蛋白1（SHC1）是最具有預測性的。剪切因子激酶絲氨酸-精氨酸蛋白激酶（SRPK1）與乳腺癌預后相關(guān)，在乳腺腫瘤轉(zhuǎn)移的2個獨立的小鼠模型中，SRPK1基因敲除抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移至遠處器官，包括肺、肝、脾。因此，SRPK1有可能作為藥物靶點限制乳腺癌轉(zhuǎn)移。

　　原發(fā)性乳腺癌細胞具有廣泛的代謝異質(zhì)性，這取決于他們的轉(zhuǎn)移部位【10】。肝轉(zhuǎn)移性乳腺癌細胞與骨或肺轉(zhuǎn)移細胞相比，表現(xiàn)出獨特的代謝程序，其特征是由葡萄糖衍生的丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，并隨之減少在線粒體中的代謝。較正常細胞相比，在肝轉(zhuǎn)移細胞中HIF-1的表達上調(diào)，導致丙酮酸脫氫酶激酶（PDK1）的活性增加。通過下調(diào)HIF-1α可逆轉(zhuǎn)肝轉(zhuǎn)移細胞糖酵解，抑制PDK1活性可抑制肝轉(zhuǎn)移細胞增殖活動?？傊?，PDK1是乳腺癌轉(zhuǎn)移的一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)者。

　　在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的過程中，腫瘤細胞可以形成具有侵襲特性的偽足，通過產(chǎn)生和釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）降解基底膜及細胞外基質(zhì)。Endres【11】等在MDA-MB-231乳腺癌細胞中發(fā)現(xiàn)，當肌動蛋白支架蛋白（LASP1）降低時會使MMP-1、MMP-3、MMP-9下調(diào)表達。在熒光素酶試驗中，當LASP1敲除后轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1（AP-1）轉(zhuǎn)錄活性降低。因此，LASP1可能通過調(diào)節(jié)AP-1的表達影響MMP的轉(zhuǎn)錄和分泌，使肝細胞外基質(zhì)合成與降解失衡，從而改變了肝臟微環(huán)境，促進腫瘤細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。

　　1.3　miRNA與乳腺癌肝轉(zhuǎn)移

　　微小非編碼RNA（miRNA）在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著十分重要的作用。其中，miR-23a，miR-24-2和miR-27a基因組在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中相較于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者或乳腺正常組織表達更高【12】。miR-23a，miR-24-2和miR-27a基因組通過活化Sprouty2（SPRY2），激活p44/42MAPK促進乳腺癌細胞的遷移、侵襲和肝轉(zhuǎn)移。表皮生長因子誘導轉(zhuǎn)錄因子c-Myc表達，從而促進mi-R-23a，miR-24-2和miR-27a的成熟表達，隨后抑制Sprouty2（SPRY2）表達，激活p44/42MAPK促進乳腺癌細胞的遷移和侵襲。因此，可以對miR-23a，miR-24-2和miR-27a基因組進行基因檢測，為乳腺癌的診斷或治療提供幫助。

　　2　影響乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)信號傳導通路

　　2.1　CXCL12-CXCR4軸

　　CXCR4及其配體CXCL12可促進細胞增殖與腫瘤侵襲。腫瘤細胞中CXCR4以及腫瘤轉(zhuǎn)移靶器官（肺、肝、骨）中配體CXCL12的高水平表達，使腫瘤細胞通過CXCL12-CXCR4軸定向遷移到靶器官【13,14】。Sun等【15】在表達CXCR4的MDA-MB-231細胞中成功轉(zhuǎn)染CXCL12，研究發(fā)現(xiàn)細胞增殖能力減弱，侵襲能力和凋亡均增加，進一步說明CXCL12-CXCR4軸與乳腺癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

　　2.2　Wnt/β-聯(lián)蛋白信號通路

　　β-聯(lián)蛋白是Wnt信號通路中的關(guān)鍵蛋白，Wnt信號通路通過激活β-聯(lián)蛋白，最終導致Snail表達上調(diào)和E-鈣黏著蛋白表達下調(diào)，進而促進EMT的發(fā)生。β-聯(lián)蛋白異常表達是乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中的重要因子。Wnt/β-聯(lián)蛋白的通路可通過上調(diào)相關(guān)靶基因（MMP、VEGFR、CD44、CD146等）或下調(diào)鈣黏著蛋白的活性，促進乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移。Bleckmann等【16】回顧性研究發(fā)現(xiàn)Wnt/β-聯(lián)蛋白信號與乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的不良預后有關(guān)。

　　2.3　AF1q/TCF7/CD44調(diào)節(jié)軸

　　AF1q是MLL融合部分，是急性髓系白血病AML患者t（1;11）（Q21;q23）染色體異常的決定部分。AF1q功能尚未完全清楚，但AF1q表達上調(diào)與多種惡性腫瘤的不良預后相關(guān)。Park等人【17】研究發(fā)現(xiàn)在Wnt信號通路中AF1q特異結(jié)合T細胞因子-7（TCF7）導致CD44以及TCF7/LEF1下游多個靶點的轉(zhuǎn)錄激活。此外，增強AF1q表達促進乳腺癌細胞增殖、遷移、轉(zhuǎn)移灶形成以及化療耐藥。在異種移植模型，AF1q在乳腺癌細胞中的增強表達也促進了肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移。

　　2.4　層黏連蛋白受體/Akt/ERK信號通路

　　色素上皮衍生因子（PEDF）在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移抑制中起著重要的作用。PEDF的表達在乳腺癌中明顯降低，與疾病進展和患者的預后不良有關(guān)。Hong等【18】通過接種穩(wěn)定表達PEDF的MDA-MB-231細胞與對照組細胞的原位腫瘤模型小鼠評估乳腺癌肝臟和肺轉(zhuǎn)移，研究發(fā)現(xiàn)，PEDF顯著抑制體內(nèi)和體外乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。PEDF通過下調(diào)纖維連接蛋白，以及通過ERK1/2、AKT信號通路降低MMP2、MMP9表達，從而抑制乳腺癌細胞遷移和侵襲。然而，PEDF對參與乳腺癌細胞轉(zhuǎn)移的EMT轉(zhuǎn)化無影響。此外，PEDF通過層黏連蛋白受體介導下調(diào)纖連蛋白。這些結(jié)果首次發(fā)現(xiàn)PEDF通過層黏連蛋白受體/Akt/ERK信號通路下調(diào)纖連蛋白抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移。我們的研究結(jié)果表明PEDF在限制乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移方面具有雙重效應，發(fā)現(xiàn)了阻止乳腺癌進展的新途徑。

　　2.5　瘦素/ERK/IL-8信號通路

　　瘦素及瘦素受體與腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)。Cao等【19】通過定量RT-PCR和蛋白質(zhì)印跡法檢測顯示，瘦素可以顯著增加M2巨噬細胞中瘦素受體，刺激M2巨噬細胞中IL8表達；同時，瘦素可以大幅增加p38和ERK1/2磷酸化。因此，瘦素可能通過與瘦素受體的相互作用激活p38和ERK信號通路誘導M2巨噬細胞中IL-8的分泌。進一步通過劃痕和Transwell侵襲實驗表明，瘦素誘導M2巨噬細胞分泌的IL-8促進人乳腺癌細胞MCF7和MDA-MB-231侵襲遷移。在形成乳腺癌移植瘤的裸鼠中注射瘦素可以顯著增加腫瘤的體積和質(zhì)量，并且加劇肝臟及其他臟器轉(zhuǎn)移，在腫瘤組織中IL-8和Ki67的表達也明顯升高。相反，通過耗竭小鼠巨噬細胞，并將抗IL-8的中和抗體注射入移植瘤，明顯抑制瘦素的介導作用。這些結(jié)果表明，瘦素可能通過刺激腫瘤相關(guān)巨噬細胞分泌的IL-8促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

　　3　與肝臟微環(huán)境相關(guān)的因素

　　3.1　缺氧誘導因子

　　缺氧誘導因子（HIF）激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，多方面參與乳腺癌進展，如血管生成、代謝重組，局部組織浸潤和轉(zhuǎn)移【20】。其中，一些缺氧誘導因子調(diào)控基因有助于乳腺癌肝轉(zhuǎn)移【21】。Ghattass等【22】研究發(fā)現(xiàn)，二氮氧化喹喔啉（DCQ）誘導的活性氧（ROS）與DNA損傷，HIF-1a的下調(diào)，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）分泌的抑制相關(guān)。在MCF-7中，HIF-1α部分通過p53的活化而抑制，伴隨著HIF-1p-mTOR蛋白減少，表明受到HIF-1α翻譯干擾。在MDA-MB-231細胞中，DCQ通過蛋白酶體依賴的降解機制降低HIF-1α。在MCF-7細胞中，由DCQ引起的HIF-1α抑制阻斷VEGF分泌和侵襲。DCQ在MDA-MB-231乳腺癌裸鼠移植瘤中體現(xiàn)抗腫瘤活性，延長動物生存時間，并減少肺和肝臟轉(zhuǎn)移。

　　3.2　腫瘤相關(guān)成纖維細胞

　　腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAF）與腫瘤細胞相互作用促進生長和轉(zhuǎn)移。從轉(zhuǎn)移部位提取的基質(zhì)干細胞（MSC）促進CAF標志物表達【21】，如α平滑肌肌動蛋白（α-SMA），肌腱蛋白C，基質(zhì)細胞衍生因子-1α，和纖維特異蛋白（FSP）-1。此外，CAF的表達在肝轉(zhuǎn)移灶中增高。HIF誘導產(chǎn)生的骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是一種分泌蛋白，功能是通過結(jié)合兩種細胞黏附分子（αVβ3整合素和CD44）促進腫瘤細胞黏附，并通過激活MSC中的CCL5、MMP以及CAF，促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。Madsen等【23】研究表明，CAF的激活是可逆的：慢性缺氧激活CAF，介導腫瘤細胞侵襲。缺氧抑制脯氨酰羥化酶域蛋白2（PHD2）的產(chǎn)生，促進HIF-1α穩(wěn)定表達，抑制α-SMA和骨膜蛋白表達，并降低肌球蛋白II的活性。在原發(fā)性乳腺癌模型中，PHD抑制劑DMOG治療顯著降低肺部和肝臟轉(zhuǎn)移，降低成纖維細胞活性。癌相關(guān)成纖維細胞中與腫瘤細胞共注射的PHD2耗盡同樣可以防止CAF誘導轉(zhuǎn)移至肺、肝。因此，逆轉(zhuǎn)CAF向不活躍的狀態(tài)發(fā)展具有重要的臨床意義。

　　3.3　脂肪基質(zhì)干細胞

　　乳腺癌的發(fā)生率隨著成人肥胖的發(fā)病率增高而穩(wěn)步上升。Strong等人【24】研究發(fā)現(xiàn)，與肥胖婦女分離的脂肪基質(zhì)干細胞（ASC）中瘦素共培養(yǎng)的乳腺癌細胞促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因（SERPINE1、MMP-2、IL-6）的表達，而消瘦婦女中分離的ASC中瘦素的shRNA未顯示同樣的基因誘導水平。敲除瘦素降低腫瘤體積，減少肺和肝的轉(zhuǎn)移性病變的數(shù)量。因此，肥胖婦女來源的ASC分離的瘦素有助于肥胖婦女中乳腺癌的發(fā)病率以及增殖和轉(zhuǎn)移。

　　3.4　金屬蛋白酶

　　含凝血酶敏感蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶（ADAMT-S）家族是一類整合于細胞外基質(zhì)或游離于血漿中的基質(zhì)金屬蛋白酶亞家族，參與凝血、血管生成等多種生理過程，并與腫瘤、結(jié)締組織疾病等密切相關(guān)。至少有19個ADAMTS家族酶成員被認為在腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用。其中，降低ADAMTS-1的表達，可提高VEGF的水平，促進乳腺癌的轉(zhuǎn)移和侵襲【25】。ADAMTS－8高表達患者的生存率比低表達患者的生存率低。和ADAMTS－8在乳腺癌中的作用相反的是，ADAMTS－15在乳腺癌中表達下調(diào)使患者的預后很差，ADA-MTS-15表達越高，復發(fā)的情況就越少【26】。Kelwick等【27】發(fā)現(xiàn)在MDAMB-231細胞中高表達ADAMTS-15可降低乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，這表明ADA-MTS－15有轉(zhuǎn)移抑制作用，可作為乳腺癌患者無復發(fā)生存率的預測指標。

　　3.5　選擇性配體

　　由癌細胞異常表達的選擇性配體通過使遠處器官循環(huán)腫瘤細胞和內(nèi)皮細胞之間的相互作用促進轉(zhuǎn)移。這些配體包括糖類分子，如唾液酸化的LewisX抗原（sLex抗原），依附于癌細胞表面的糖蛋白或糖脂。WoodmanN1等人【28】通過分析SLex與兩種糖蛋白（BST-2和lgals3bp）的表達，發(fā)現(xiàn)這兩種糖蛋白具有遠處轉(zhuǎn)移的風險和較差的生存。重要的是，SLeX與BST-2的高表達說明ER陰性腫瘤亞組的患者顯示高風險的肝、腦轉(zhuǎn)移以及3倍的存活率下降。

　　3.6　炎性細胞

　　免疫浸潤炎性細胞免疫浸潤與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Tabariès等【29】發(fā)現(xiàn)，T淋巴細胞（CD3+），髓源細胞（GR-1+）和中性粒細胞（Ly-6G+或NE+）在肺和肝轉(zhuǎn)移灶在大量聚集，而在骨轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)明顯減少。其中，骨髓來源的浸潤細胞對乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的形成是必要的，但對肺和骨轉(zhuǎn)移可有可無。通過Ly-6G+細胞耗竭實驗顯示，固有免疫浸潤中粒細胞促進肝臟轉(zhuǎn)移灶的形成。浸潤及圍繞在肝轉(zhuǎn)移灶周圍的CD11b+/Ly-6G+嗜中性粒細胞及抗體趨向N2表型，能夠促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。因此，乳腺癌細胞的肝轉(zhuǎn)移是依賴于浸潤性Ly-6G+細胞與肝內(nèi)微環(huán)境的相互作用。

　　4　小結(jié)

　　與展望乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的過程是多步驟的，受多種因素的影響。雖然在研究乳腺癌肝轉(zhuǎn)移方面已經(jīng)取得重大的進展，但對于肝轉(zhuǎn)移患者仍沒有有效的治療方法。進一步研究乳腺癌相關(guān)分子和肝臟微環(huán)境在乳腺癌肝轉(zhuǎn)移中的作用將為指導今后的在臨床工作開啟新的視野。

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