CK：近期更新近年在糖尿病分類領(lǐng)域中具有爭(zhēng)議的“成人起病自身免疫糖尿病”，臨床實(shí)踐中，此類患者并非少見；本次內(nèi)容所涉及和參考的本公眾號(hào)內(nèi)權(quán)威文獻(xiàn)內(nèi)容包括：
成人起病自身免疫性(AOA/ Adult-onset autoimmune)糖尿病的病理生理學(xué)始于免疫變化，其后是血糖異常和顯性疾病。當(dāng)AOA糖尿病與胰島素分泌嚴(yán)重喪失相關(guān)時(shí)，可作為典型的1型糖尿病發(fā)生。但更常見的情況是診斷為成人隱匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults），這是一種進(jìn)展緩慢、發(fā)病晚、不需要胰島素的長(zhǎng)期疾病，常被誤診為2型糖尿病。由于其臨床表現(xiàn)差異顯著，免疫標(biāo)志物往往缺乏特異性，因此很難對(duì)每個(gè)病例進(jìn)行特殊分類，尤其是在診斷時(shí)不需要胰島素治療的情況下。AOA糖尿病的適當(dāng)診治旨在預(yù)防并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。為了實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)，應(yīng)關(guān)注生活方式因素，并輔之以適合每個(gè)個(gè)體臨床情況的藥物治療。鑒于疾病異質(zhì)性，為AOA糖尿病選擇正確的治療方法具有挑戰(zhàn)性。檢驗(yàn)自身免疫性糖尿病改善治療的大多數(shù)試驗(yàn)是在兒童期發(fā)病的人群中進(jìn)行的，而糖尿病非胰島素治療主要是在2型糖尿病的較大人群中進(jìn)行的。需要對(duì)AOA糖尿病的治療藥物進(jìn)行更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。
疾病導(dǎo)論系列 l 2022 l NRDP10.1038/s41572-022-00390-6
概述
糖尿病是一種以高血糖為特征的疾病。在以往的分類中，當(dāng)疾病與胰島素分泌嚴(yán)重喪失相關(guān)時(shí)，可稱為胰島素依賴型，因?yàn)槭苡绊懙膫€(gè)體需要胰島素治療才能存活。相反，如果疾病是由不太嚴(yán)重的胰島素缺乏引起的，則受影響的患者不依賴胰島素。此種胰島素依賴性的討論在自身免疫相關(guān)糖尿病的臨床實(shí)踐中可能是有價(jià)值的。糖尿病中，存在某些免疫特征的疾病形式，例如外周血胰島特異性自身抗體，被分類為自身免疫性糖尿病，即1型糖尿病(T1DM)，或更準(zhǔn)確地說，1A型糖尿病，以將其與特發(fā)性1B型糖尿病區(qū)分【Diabetes Care 45 (Suppl. 1), S17–S38 (2021)】。廣義而言，兒童期出現(xiàn)的個(gè)體通常為胰島素依賴型T1DM，但也可能受單基因糖尿病/MODY或甚至2型糖尿病/T2DM的影響。相反，成年患者通常非胰島素依賴型T2DM，但成人自身免疫性(AOA)糖尿病病例實(shí)際上也很常見。已有建議成人起病的糖尿病包括五種不同的表型組，其中伴有胰島特異性自身抗體的表型被歸為嚴(yán)重自身免疫性糖尿病(SAID/ severe autoimmune diabetes)【Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 361–369 (2018)】。需要胰島素治療的嚴(yán)重胰島素缺乏與可通過其他方法治療的較中度胰島素缺乏之間的區(qū)別并不總是明確的，尤其是在成人發(fā)生的糖尿病中【Diabetes Care 44, 2449–2456 (2021)；關(guān)于AOA糖尿病發(fā)病機(jī)制、特征、臨床和心理社會(huì)影響以及管理的最新權(quán)威綜述；中文譯文可見公眾號(hào)內(nèi)鏈接：臨床難題 l 2021成人起病1型糖尿病:當(dāng)前認(rèn)知和挑戰(zhàn)**】。圍繞成人起病糖尿病的許多問題涉及T1DM和T2DM之間在發(fā)病年齡、血糖水平和胰島素缺乏方面的關(guān)系，缺乏明確界定這些主要類型糖尿病的界限(圖1)。例如，盡管大多數(shù)兒童期發(fā)病的糖尿病病例為自身免疫性糖尿病，但從實(shí)際數(shù)量（絕對(duì)數(shù)量）上，大多數(shù)自身免疫性糖尿病病例發(fā)生在成年期。由于β細(xì)胞破壞率具有高度可變性，可能是由于遺傳因素的不同存在和個(gè)體自身免疫過程的不同嚴(yán)重性，因此AOA糖尿病比年輕起病的自身免疫糖尿病異質(zhì)性更大【Diabetes Care 43, 418–425 (2020)】。在成人起病的自身免疫性(AOA)糖尿病患者中，典型胰島素依賴型1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)的臨床和致病特征經(jīng)常重疊，因此很難區(qū)分這兩種類型的糖尿病。在這方面，大多數(shù)AOA糖尿病患者在診斷時(shí)不需要胰島素，通常被定義為成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA/ latent autoimmune diabetes in adults)。LADA的幾個(gè)特征介于經(jīng)典T1DM和T2DM之間，例如：. 糖尿病酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)、. 進(jìn)展為胰島素依賴狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)、. 相關(guān)合并癥(如肥胖、血脂異常和高血壓)的患病率。此外，LADA具有臨床和病原學(xué)異質(zhì)性；出現(xiàn)高谷氨酸脫羧酶血清自身抗體(GADA)濃度和/或多胰島自身抗體(AABs/ autoantibodies)的患者與典型T1DM患者相似，而出現(xiàn)低GADA濃度和/或單胰島AABs的患者與T2DM患者相似。值得注意的是，也可在成年期診斷的 MODY未包括在此圖內(nèi)，因?yàn)樗畛０l(fā)生在年輕時(shí)，其本身是一組具有單基因病因的異質(zhì)性糖尿病亞型，臨床特征不同。流行病學(xué)研究強(qiáng)調(diào)，大多數(shù)AOA糖尿病患者在診斷時(shí)不需要胰島素治療【Diabetes Care 36, 908–913 (2013)：來自大型歐洲行動(dòng)-LADA隊(duì)列的報(bào)告指出了LADA和T2DM相關(guān)臨床表型之間的主要重疊；PLoS ONE 10, e0131837 (2015)】，并且這些患者通常被定義為成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)。2022年，LADA（終于）被納入美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)提出的糖尿病分類中的T1DM類別，但該術(shù)語保留其自身特性，被定義為日常臨床實(shí)踐中常見且可接受的術(shù)語，提高了對(duì)有進(jìn)展為需要胰島素治療風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體的認(rèn)識(shí)；這一點(diǎn)，我在譯文的注釋中已有簡(jiǎn)要說明，但LADA歸類于T1DM可能會(huì)讓很多非胰島素藥物適應(yīng)證和醫(yī)保支付出現(xiàn)問題（具體中文譯文和注釋可見公眾號(hào)內(nèi)鏈接：指南共識(shí) l 糖尿病的分類和診斷(全文) l 2022ADA糖尿病診治標(biāo)準(zhǔn)**），這一點(diǎn)在后文中還會(huì)有提及。由于AOA糖尿病的大多數(shù)研究都提到了“LADA患者”，因此在適當(dāng)?shù)那闆r下，本文保留術(shù)語LADA。介于兩種主要類型糖尿病(即T1DM和T2DM)之間的此類情況的臨床意義，以及臨床實(shí)踐中應(yīng)如何治療，是固有難題。
本文討論AOA糖尿病的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和治療，為目前對(duì)AOA糖尿病(常被誤診)理解提供視角，并對(duì)其未來的優(yōu)先事項(xiàng)提出建議。
流行病學(xué)
患病率和發(fā)病率
T1DM和T2DM的患病率一直在增加，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計(jì)2021年全球有超過5億的糖尿病患者【IDF. IDF Diabetes Atlas 10th edn】。T1DM的全球患病率為~0.1%8【IDF. IDF Diabetes Atlas 10th edn】；考慮到僅納入經(jīng)典的胰島素依賴型T1DM病例，且患有自身免疫性糖尿病且在診斷時(shí)不需要胰島素的成人(即，患有LADA的成人)可能最初被錯(cuò)誤分類為T2DM，這可能是顯著低估的值。與特征明確的兒童起病T1DM的流行病學(xué)相反，AOA糖尿病的發(fā)病率和患病率數(shù)據(jù)很少。此外，僅有少數(shù)可用數(shù)據(jù)來自人群水平的研究，且這些數(shù)據(jù)往往受到小樣本量的限制，并因T1DM和T2DM之間的高誤分類風(fēng)險(xiǎn)而存在偏差【BMC Public Health 15, 255 (2015)】。盡管如此，目前的預(yù)測(cè)表明，大多數(shù)新的自身免疫性糖尿病病例是在成年期診斷的【Diabetes Care 36, 908–913 (2013)；Diabetes Care 45, 994–1006 (2022)】。中國(guó)的一項(xiàng)研究估計(jì)，診斷時(shí)年齡> 20歲的成人占所有新T1DM病例的65%，中國(guó)可能有超過600萬這樣的病例【Diabetes Obes. Metab. 2, 893–902 (2019)】?？傮w而言，歐洲(尤其是北歐國(guó)家)成人起病的T1DM發(fā)病率高于亞洲或非洲，且男性中T1DM的患病率高于女性?？紤]到北歐高風(fēng)險(xiǎn)疾病變異體的頻率增加，這些差異可能部分是遺傳的。然而，T1DM在國(guó)家內(nèi)分布的異質(zhì)性和來自移民研究的數(shù)據(jù)表明，非遺傳因素，包括與工業(yè)化相關(guān)的因素，如污染和過度擁擠，可能有一定作用【Diabetologia 63, 964–976 (2020).】。在歐洲成人起病糖尿病隊(duì)列中進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，不需要胰島素的T1DM(即LADA)可能比依賴胰島素的T1DM的患病率高三倍:這些患者中有9.7%為自身免疫性糖尿病，其中大多數(shù)(比值比3.3)最初是非胰島素依賴型【Diabetes Care 36, 908–913 (2013)】。流行病學(xué)研究表明，在初步診斷為T2DM的人群外周血中可發(fā)現(xiàn)自身免疫性糖尿病標(biāo)志物胰島特異性自身抗體【Diabetes Care 36, 908–913 (2013)；Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 361–369 (2018)；PLoS ONE 10, e0131837 (2015)】。這些被重新分類為L(zhǎng)ADA的個(gè)體占T2DM總?cè)丝诘?-11%，其頻率因地區(qū)而異(圖2)。橫斷面研究表明，臨床診斷為2型糖尿病的成人胰島特異性自身抗體(主要是谷氨酸脫羧酶/GAD血清自身抗體)檢測(cè)呈陽性的比例存在地理差異。值得注意的是，這些發(fā)現(xiàn)可能是由于研究之間的方法學(xué)差異，如自身抗體檢測(cè)時(shí)的疾病持續(xù)時(shí)間或用于自身抗體測(cè)量的分析。a. 在樣本量< 500名參與者的小型研究中報(bào)告的頻率。有兩個(gè)因素限制可用的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。首先，推測(cè)出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒的患者(BOX 1)有T1DM者可能高達(dá)50%，且尤其可發(fā)生在成人起病病例中【BMJ Open 5, e009088 (2015)；Diabetologia 62, 1167–1172 (2019)】。其次，T1DM免疫標(biāo)志物缺乏特異性。例如，在T1DM的可能性為~10%的成人型糖尿病隊(duì)列中，使用特異性為99%的谷氨酸脫羧酶(GAD)血清自身抗體(GADA)檢測(cè)分析，會(huì)有一定的假陽性率【Diabetes Care 44, 1243–1251 (2021)：此文為更好的分類提供了有力的論據(jù)，有助于改善成人糖尿病患者的預(yù)后和治療分配】。測(cè)定越特異，假陽性率越低，并且各種方法已經(jīng)試圖通過修飾抗原(例如，GAD N-末端截短)或使用高親和力測(cè)定(例如，電化學(xué)發(fā)光和橋接型酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定/ELISA)來降低該假陽性率【Diabetologia 64, 2052–2060 (2021)；J. Diabetes Investig. 10, 990–996 (2019)；J. Diabetes Investig. 11, 1507–1510 (2020)】。臨床醫(yī)生應(yīng)意識(shí)到這些問題，需要額外的生物標(biāo)志物對(duì)病例進(jìn)行分類(另見“分類和診斷”部分)。在這方面，其他器官自身免疫性疾病的存在可能有助于確定糖尿病患者是否更有可能出現(xiàn)胰腺自身免疫。特別是，器官特異性內(nèi)分泌自身免疫(如甲狀腺或腎上腺自身免疫)和其他自身免疫性疾病(如腹腔疾病或自身免疫性胃炎)在T1DM中的發(fā)生頻率高于在T2DM【Autoimmun. Rev. 8, 687–691 (2009)】，這也已在LADA得到證實(shí)【J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 3759–3765 (2012)】。
BOX 1 糖尿病酮癥酸中毒
糖尿病酮癥酸中毒(DKA)是一種可預(yù)防的危及生命的糖尿病急性并發(fā)癥，可發(fā)生在絕對(duì)或相對(duì)胰島素缺乏的情況下【Nat. Rev. Dis. Primers 6, 40 (2020)】。成人自身免疫性(AOA)糖尿病患者中β細(xì)胞丟失的不同程度，轉(zhuǎn)化為成人典型1型糖尿病發(fā)作(DKA高風(fēng)險(xiǎn))和成人潛伏性自身免疫性糖尿病(LADA)患者之間的各種DKA風(fēng)險(xiǎn)【Diabetes Care 42, e34–e36 (2019)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 3411–3419 (2013)】，LADA通過保留一定量的內(nèi)源性胰島素分泌而部分地免受DKA的影響。盡管如此，患者和醫(yī)生都應(yīng)意識(shí)到AOA糖尿病發(fā)生DKA的風(fēng)險(xiǎn)高于2型糖尿病，并應(yīng)準(zhǔn)備好識(shí)別和解決DKA風(fēng)險(xiǎn)因素。盡管對(duì)成年人的研究少于年輕人，但風(fēng)險(xiǎn)因素也可包括【Diabetes Care 42, e34–e36 (2019)；Diabetes Care 44, 2589–2625 (2021)】:
. 社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低、然而，總體而言，DKA的風(fēng)險(xiǎn)隨著起病年齡的增大而降低【BMJ Open 7, e016587 (2017)】。
LADA的風(fēng)險(xiǎn)因素
約有一半可遺傳的兒童期起病T1DM歸因于HLA等位基因變異，但在成人起病病例中，這種遺傳率要低得多，雙胞胎符合率更低，高危HLA II類基因型更低，HLA I類風(fēng)險(xiǎn)更低，保護(hù)性HLA等位基因頻率更高【Diabetes Care 42, 1414–1421 (2019)】。因此，盡管在成人起病的T1DM中已經(jīng)開發(fā)了遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分來幫助區(qū)分T1DM和T2DM【Diabetes Care 39, 337–344 (2016)】，改變和降低的遺傳風(fēng)險(xiǎn)尚未顯示出具有預(yù)測(cè)性【BMC Med. 15, 88 (2017)】。因此，在這種情況下，遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分在臨床實(shí)踐中沒有得到廣泛應(yīng)用。在幾代人的穩(wěn)定人群中，遺傳易感性保持相對(duì)恒定，但T1DM和T2DM的發(fā)病率大幅增加。言下之意，非遺傳因素可能對(duì)兩種形式的糖尿病都是共同的【Curr. Diabetes Rev. 15, 178–187 (2019)；Diabetologia 61, 1333–1343 (2018)】。挪威的一項(xiàng)研究表明，糖尿病家族史是LADA的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素【Curr. Diabetes Rev. 15, 178–187 (2019)】。LADA表現(xiàn)與體重增加、缺乏運(yùn)動(dòng)、吸煙和低出生體重隨后為成人超重等有關(guān)，與T2DM發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素相似。值得注意的是，超重風(fēng)險(xiǎn)在有糖尿病家族史的個(gè)體中最為突出【Diabetes Metab. 43, 536–542 (2017)；Diabetes Res. Clin. Pract. 174, 108760 (2021)/ 此文報(bào)告來自瑞典的基于人群的研究表明，健康的生活方式，尤其是健康的體重，正在降低LADA的風(fēng)險(xiǎn)，包括那些有糖尿病家族史和/或高危HLA基因型的患者 】。代謝綜合征代表的是胰島素不敏感和超重，可在約85%的T2DM患者和約40%的成人T1DM患者中發(fā)現(xiàn)【Diabetes Obes. Metab. 22, 1009–1013 (2020)】。兒童肥胖與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間的潛在聯(lián)系可能反映了維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和葡萄糖分布的胰島素分泌網(wǎng)絡(luò)的壓力，并且可能部分是遺傳性的，甚至對(duì)于T1DM也是如此，因?yàn)閮和逝诌z傳變異與T1DM風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)且因果相關(guān)【PLoS Med. 14, e1002362 (2017)】。還觀察到通過食用脂肪魚和小量飲酒對(duì)自身免疫過程的潛在有益作用【Diabetes Metab. 43, 536–542(2017)；Diabetes Res. Clin. Pract. 174, 108760 (2021)】、以及加工過的紅肉與LADA的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而未加工的紅肉未發(fā)現(xiàn)相關(guān)【Diabetes Res. Clin. Pract. 174, 108760 (2021)；Curr. Diabetes Rev. 15, 178–187 (2019)；Eur. J. Endocrinol. 175, 605–614 (2016)；Eur. J. Nutr. 60, 769–779 (2021)；Eur. J. Endocrinol. 171, 535–543 (2014)】。此外，在一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)健康的生活方式(BMI< 25 kg/ m2，中-重度體力活動(dòng)，健康飲食，不吸煙，適量飲酒)對(duì)LADA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及T2DM表現(xiàn)可能有積極影響；BMI< 25 kg/m對(duì)LADA和T2DM的風(fēng)險(xiǎn)降低幅度最大【Diabetes Res. Clin. Pract. 174, 108760 (2021)】。這些重要的觀察結(jié)果可能為未來介入試驗(yàn)的預(yù)防措施提供潛在指導(dǎo)。
內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學(xué)
內(nèi)分泌代謝病知識(shí)架構(gòu) @CK醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌代謝病分級(jí)診療 @CK醫(yī)學(xué)CK注：本公眾號(hào)為什么重視指南或共識(shí)的推廣？
慢性疾病和常見病會(huì)有大量的臨床研究證據(jù)，臨床決策應(yīng)盡量利用有價(jià)值、高強(qiáng)度的證據(jù)。一個(gè)好的指南或者共識(shí)，會(huì)按照一定的標(biāo)準(zhǔn)匯聚證據(jù)，會(huì)有多個(gè)該領(lǐng)域內(nèi)的專家共同討論，這樣會(huì)極大的避免個(gè)人經(jīng)驗(yàn)中的偏見，得到相對(duì)客觀的、更有利于患者的診治方案。結(jié)合指南或共識(shí)的個(gè)人診治經(jīng)驗(yàn)可能更有效。
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