CK注：世界骨質(zhì)疏松日是在1996年最早由英國國家骨質(zhì)疏松學(xué)會創(chuàng)辦，從1997年由國際骨質(zhì)疏松基金會(IOF)贊助和支持，當時定于每年6月24日為世界骨質(zhì)疏松日。其宗旨是為那些對骨質(zhì)疏松癥防治缺乏足夠重視的政府和人民大眾進行普及教育和信息傳遞提供了一個非常重要的焦點信息。隨著參與國和組織活動逐年穩(wěn)定地增長，世界骨質(zhì)疏松日的影響日益擴大，到了1998年世界衛(wèi)生組織(WHO)開始參與并作為聯(lián)合主辦人，擔(dān)當了一個非常重要的角色，并將世界骨質(zhì)疏松日改定為每年10月20日。為迎接2022骨質(zhì)疏松日，陸續(xù)更新公眾號內(nèi)部分鈣磷代謝相關(guān)內(nèi)容:
控制慢性腎病(CKD)G4-G5D期患者過度的骨折負擔(dān)仍是一項艱巨的任務(wù)。原因有二：
首先，CKD G4-G5D患者骨脆性的病理生理學(xué)是復(fù)雜和多方面的，包括年齡相關(guān)(原發(fā)性男性/絕經(jīng)后)、藥物誘導(dǎo)和CKD相關(guān)的骨異常。第二，目前的骨質(zhì)疏松癥藥物、醫(yī)療設(shè)備尚未針對CKD G4-G5D患者開發(fā)或進行充分研究，部分原因是在這種特定環(huán)境下診斷骨質(zhì)疏松癥存在困難以及擔(dān)心并發(fā)癥。對最佳診斷和治療方法的質(zhì)疑加劇了日常臨床實踐中的惰性。本共識文件的范圍旨在回顧和更新CKD G4-G5D患者骨質(zhì)疏松癥的評估和診斷，并討論可用的治療干預(yù)措施及其用于制定脆性骨折預(yù)防管理策略的方式。因此，本文旨在激發(fā)凝聚力以進一步理清CKD G4-G5D患者骨質(zhì)疏松癥治療方法，取代當前護理和治療中的變異虛無主義。
指南共識｜2021歐洲共識聲明
慢性腎病G4–G5D期
骨質(zhì)疏松癥診斷和治療
編譯：陳康
關(guān)于慢性腎病G4–G5D中骨質(zhì)疏松癥診斷和治療的主要建議推薦
慢性腎臟病中骨質(zhì)疏松的診斷
- 骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少以及導(dǎo)致骨脆性和骨折易感性的骨微結(jié)構(gòu)和質(zhì)量退化為特征的疾病。
- 骨質(zhì)疏松癥的手術(shù)定義是基于通過雙能X射線骨密度儀(DXA)評估的年輕女性成人脊柱或髖部的面積骨礦物質(zhì)密度(BMD)-與BMD的-2.5標準偏差評分)。
脆性骨折的危險因素
- 慢性腎臟病(CKD)患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的臨床風(fēng)險因素包括傳統(tǒng)風(fēng)險因素(包括老年、女性、低體重指數(shù)、脆性骨折史、糖皮質(zhì)激素治療)和CKD特異性風(fēng)險因素(如透析時間長)。
- DXA評估的BMD可預(yù)測CKD G4–G5D患者的骨折。然而，DXA可能低估了CKD G4–G5D患者的實際骨折風(fēng)險，因為它沒有考慮到骨質(zhì)（而非量）受損?？缂膊‰A段的風(fēng)險預(yù)測與甲狀旁腺激素(PTH)控制程度的一致性仍有待研究。
骨折風(fēng)險評估
- 在CKD G4–G5D患者中，DXA可考慮用于絕經(jīng)后婦女或> 50歲的男性。當前證據(jù)不支持對所有CKD G4–G5D患者進行常規(guī)DXA檢測(篩查)。
- 髖關(guān)節(jié)和腰椎是DXA評估BMD的主要骨骼部位。
- 前臂可能包括在骨骼部位面板的DXA評估中，但應(yīng)注意動靜脈瘺引起的操作者依賴性可變性和潛在偏倚。
- 在臨床實施前，需要對骨小梁評分和替代成像技術(shù)進行進一步的臨床評估。
- 在接受DXA評估的所有患者以及有≥4 cm身高喪失、駝背或近期或當前長期口服糖皮質(zhì)激素治療史的患者中，建議進行椎體骨折評估(VFA/ Vertebral fracture assessment)和/或脊柱側(cè)彎成像。成像應(yīng)包括腹主動脈，以確定血管鈣化。
- FRAX預(yù)測所有CKD階段的骨折概率。需要額外的證據(jù)來定義是否必須在了解晚期CKD的情況下對常規(guī)FRAX估計進行進一步的算法/流程調(diào)整。
- 非腎臟保留骨轉(zhuǎn)換標志物(BTMs/
bone turnover markers)，尤其是骨特異性堿性磷酸酶，可能有助于CKD G4-G5D的骨折風(fēng)險預(yù)測，但有待進一步證實。
藥物治療的干預(yù)閾值
- 年齡> 50歲且既往有脆性骨折[(嚴重骨質(zhì)疏松性骨折(MOF)]]的CKD患者可考慮接受治療，無需進一步的BMD評估。
- 在沒有MOF的情況下，建議腰椎或髖部的DXA T評分閾值≤-2.5，因為較高的閾值-2.0或-1.5可能更合適。
- FRAX國別特定干預(yù)閾值適用于CKD患者。
非藥物干預(yù)
- 應(yīng)保證充足的鈣供應(yīng)(800-1200mg/天，優(yōu)選通過飲食)，并應(yīng)根據(jù)骨質(zhì)疏松癥和CKD-MBD指南補充維生素D儲備。
- 應(yīng)建議定期進行負重鍛煉，并根據(jù)患者個人的需求和能力進行定制。
藥物干預(yù)
- 在考慮具體的骨質(zhì)疏松治療之前，應(yīng)根據(jù)當前指南優(yōu)化CKD-MBD治療。
- 應(yīng)始終控制與骨脆性相關(guān)的代謝紊亂(酸堿性、尿毒癥毒性)。
- 需要在個體水平上平衡可用藥物干預(yù)的風(fēng)險和獲益，并與患者進行討論。當考慮非標簽使用時，可能需要正式的知情同意。
- 不斷積累的證據(jù)表明，抗再吸收藥物可能對晚期CKD有效，血管和骨骼風(fēng)險并不太高。
- 在CKD G4–G5D患者中，雙膦酸鹽的腎臟風(fēng)險探索不足，需要謹慎。
- 地舒單抗不會導(dǎo)致腎功能下降，但CKD患者發(fā)生嚴重低鈣血癥的風(fēng)險增加，需要通過聯(lián)合補充維生素D和鈣來解決。
- 停用地舒單抗治療可能與椎體骨折風(fēng)險增加有關(guān)。
監(jiān)測
- 在CKD患者中，應(yīng)優(yōu)先監(jiān)測非腎臟保留的BTMs，如骨特異性堿性磷酸酶、完整的前膠原I型N-前肽和抗酒石酸酸性磷酸酶5b。
- 監(jiān)測BTMs可為早期治療反應(yīng)提供信息。
- 停藥后監(jiān)測BTMs(效應(yīng)抵消/ offset of effect)可能會提示需要重新引入（藥物治療）。
- 重復(fù)DXA可提示對BMD的長期治療效果。檢測治療效果的時間間隔可能因腎性骨營養(yǎng)不良的治療方式和潛在類型而異。
診治系統(tǒng)
- 應(yīng)考慮協(xié)調(diào)人骨折聯(lián)絡(luò)服務(wù)(FLSs/ Coordinator-based
fracture liaison services)，以便與腎病專家密切合作，系統(tǒng)地識別和指導(dǎo)CKD脆性骨折患者。已在一般人群中確定了FLS的成本效益。
介紹
慢性腎臟疾病(CKD)根據(jù)《腎臟疾病:改善全球結(jié)局(KDIGO) CKD指南（Kidney Disease:
Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD guideline）》定義為腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常，持續(xù)> 3個月，對健康有影響。全世界多達10-15%的成年人受到影響。
美國國家腎臟基金會/腎病結(jié)果質(zhì)量倡議(NKF/KDOQI)使用腎小球濾過率估計值(eGFR)將CKD分為五個階段。晚期CKD的患病率定義為CKD G4–G5D(相當于eGFR <30 mL/min/1.73 m2)，估計為0.5–1%[1,2]。2010年，全球每百萬人口中估計有284人在接受維持性透析(CKD G5D)。這一數(shù)字預(yù)計將增加，與全球慢性心臟代謝疾病的快速增加并行[3]。礦物質(zhì)和骨代謝紊亂發(fā)生在CKD病程的早期，在晚期疾病患者中幾乎普遍存在。CKD-礦物質(zhì)和骨疾病(CKD-MBD/ CKD–mineral and bone disorder)一詞目前用于描述一種更廣泛的臨床綜合征，表現(xiàn)為骨和礦物質(zhì)代謝異常和/或骨骼外鈣化。CKD-MBD與骨折和心血管疾病發(fā)病率和死亡率相關(guān)[4]。骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少和/或骨質(zhì)量惡化為特征的疾病，會導(dǎo)致骨脆性和骨折易感性[5]。脆性骨折的經(jīng)濟和社會負擔(dān)是巨大的，先前僅在27個歐洲國家就估計為每年370億€，而且由于向老年人口的傾斜日益加劇，這一負擔(dān)還將增加。在過去的三十年里，通過使用骨折預(yù)測工具和增加對掃描方式的理解，如雙能X線吸收法(DXA)，預(yù)測高危人群的能力有了長足進步。此外，治療骨質(zhì)疏松癥的醫(yī)療設(shè)備也在不斷拓展。在此背景下，觀察到有骨折風(fēng)險的患者與接受脆性骨折預(yù)防治療的患者之間存在巨大的治療缺口，這一點非常顯著[6]。CKD和骨質(zhì)疏松癥均可在數(shù)年內(nèi)亞臨床演變，腎衰竭(迫切需要透析)和骨折分別是各自的就診表現(xiàn)。CKD與骨質(zhì)疏松癥是老年人的常見病，且常并存。CKD G4–G5D中包含骨量受損狀態(tài)[7–13]和質(zhì)量[14]與骨折風(fēng)險增加相關(guān)[15]。例如，CKD G5D患者的非椎體骨折風(fēng)險比年齡和性別匹配的對照組高4-6倍[16,17]。骨折是致殘的主要原因，與無骨折的CKD患者相比，骨折患者的死亡率風(fēng)險增加了多倍[18,19]。雖然CKD G1-G3患者的骨質(zhì)疏松癥診治與普通人群并無不同，但只要沒有生化異常提示存在CKD-MBD，CKD G4-G5D患者的骨質(zhì)疏松癥診治仍是一大挑戰(zhàn)。這些患者骨脆性病理生理學(xué)的復(fù)雜性，以及缺乏CKD G4-G5D患者骨質(zhì)疏松藥物療效和安全性的數(shù)據(jù)[20]助長了診斷和治療惰性[21,22]。因此，可以假設(shè)CKD G4–G5D患者的上述治療缺口甚至更大。本共識文件的范圍是回顧和更新CKD G4-G5患者骨質(zhì)疏松癥的評估和診斷，并討論可用的治療干預(yù)措施以及如何將其用于制定脆性骨折預(yù)防的管理策略。因此，本研究旨在激發(fā)CKD G4-G5D患者骨質(zhì)疏松癥治療的凝聚力方法，以取代當前診斷評估和治療中的變異虛無主義。本共識文件基于已發(fā)布的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥診斷和治療指南[23,24]。鑒于CKD G4-G5D中專門針對骨質(zhì)疏松癥主題的系統(tǒng)綜述、薈萃分析和隨機對照試驗很少，主要使用原始文獻來提供證據(jù)基礎(chǔ)。在本共識文件的編寫過程中，向國際骨質(zhì)疏松基金會(IOF)的科學(xué)顧問委員會(CSA)和國家學(xué)會委員會(CNS)成員以及歐洲腎臟協(xié)會-歐洲透析和移植協(xié)會(ERA-EDTA) CKD-MBD工作組成員發(fā)送了一份關(guān)于該主題的調(diào)查問卷。由腎病學(xué)家和代謝骨專家組成的專家小組在面對面會議上討論了調(diào)查結(jié)果。該共識文件獲得了IOF CSA和CNS以及歐洲腎性骨營養(yǎng)不良癥(EUROD)工作組的認可[25]。CKD G4–G5D骨脆性的病理生理學(xué)
在CKD G4–G5D的情況下，正確理解骨脆性的病理生理學(xué)可能有助于確定最佳的診斷和治療方法。然而，關(guān)于這一主題的詳細討論超出了本共識文件的范圍，可在其他地方的出色評論中找到[26,27]。重要的是要認識到，CKD G4–G5D中的骨脆性是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥以及藥物誘導(dǎo)和CKD相關(guān)骨異常的綜合結(jié)果。- 首先，年齡相關(guān)和絕經(jīng)后原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥可能在CKD患者中以較年輕的年齡出現(xiàn)，這與CKD在骨和其他組織中是加速/過早衰老狀態(tài)的觀點一致。
- 其次，CKD患者通常使用多種藥物進行治療，其中許多藥物都具有經(jīng)證實或推定的有害骨作用。實例包括皮質(zhì)類固醇、袢利尿劑、肝素、質(zhì)子泵抑制劑[28]和維生素K拮抗劑[29]。
- 第三，尿毒癥環(huán)境，特征為(微)炎癥、代謝性酸中毒、尿毒癥毒素積聚[27,30]以及鈣、磷、甲狀旁腺激素(PTH)和維生素D代謝的紊亂，引起腎性骨病，通常稱為腎性骨營養(yǎng)不良(ROD)。
ROD包括骨轉(zhuǎn)換(重塑)、礦化和體積異常，單獨或聯(lián)合作用可能會削弱骨強度。高轉(zhuǎn)換性骨病本質(zhì)上是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)的組織學(xué)表現(xiàn)，長期以來一直是ROD的主要類型，但在過去二十年中，低轉(zhuǎn)換性骨病(主要為動力型)在透析患者中變得越來越突出[31–33]。礦化缺陷隨著時間的推移而減弱，在當代成人透析患者中相當罕見[31–33]。尿毒癥環(huán)境會傾向于改變骨的生化組成，包括基質(zhì)組成、礦物質(zhì):基質(zhì)比率和結(jié)晶度，從而對骨質(zhì)量產(chǎn)生負面影響[30]。此外，可影響腎功能的全身性疾病(如糖尿病[34]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡[35])和原發(fā)性腎臟疾病(例如常染色體顯性多囊腎病[36])可能傾向于骨折的特定骨表型相關(guān)。各種旁分泌和內(nèi)分泌信號參與骨重建，其中Wnt/β-catenin通路和PTH發(fā)揮核心作用[37,38]。PTH對成骨細胞和骨細胞的直接作用，以及對破骨細胞的間接作用，促進骨形成和骨吸收。對骨量的最終影響(合成代謝或分解代謝)取決于PTH暴露的持續(xù)時間、強度和周期。持續(xù)暴露于高循環(huán)PTH水平時，骨吸收占主導(dǎo)地位，而間歇PTH給藥會導(dǎo)致骨量凈增加。與間歇性PTH暴露相比，持續(xù)性PTH暴露可調(diào)節(jié)骨細胞中的不同基因組，或者以持續(xù)與短暫的方式影響相同的基因，首先有利于骨吸收，其次有利于骨形成。成骨細胞和骨細胞中的PTH受體1型信號可增加核因子B配體的受體激活劑:骨保護素(RANKL:OPG)比率。OPG-RANKL-RANK通路似乎是PTH分解代謝作用的主要介質(zhì)。此外，持續(xù)暴露于PTH導(dǎo)致單核細胞趨化蛋白-1(骨吸收的另一種介質(zhì))持續(xù)上調(diào)。相反，PTH對骨的合成代謝作用似乎主要是通過規(guī)范的Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)介導(dǎo)的。PTH可以直接或間接增加Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)，例如通過抑制分泌的Wnt拮抗劑硬化素的骨分解表達[39]。相反，Wnt抑制劑表達的增加可對抗早期CKD中的PTH作用[38,40]。人們越來越認識到，PTH低反應(yīng)性與循環(huán)PTH水平升高一樣，是CKD-MBD的一個組成部分[41]。向骨發(fā)出的機械或化學(xué)(包括治療)信號會對皮質(zhì)骨和骨小梁骨區(qū)室產(chǎn)生不同的影響[42]。實驗和臨床證據(jù)表明，高PTH信號主要通過皮質(zhì)孔隙率增加和皮質(zhì)內(nèi)小梁化導(dǎo)致的骨變薄導(dǎo)致皮質(zhì)骨丟失[43,44]。這也可以解釋為什么外周骨折在CKD患者中尤為常見。CKD G4–G5D骨質(zhì)疏松癥的診斷
世界衛(wèi)生組織(世衛(wèi)組織)自1994年起以及美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)先后對骨質(zhì)疏松癥進行了描述，骨質(zhì)疏松癥是一種以低骨量和微結(jié)構(gòu)骨退化為特征的疾病，會導(dǎo)致骨脆性和骨折易感性[5]。其操作定義基于DXA評估的年輕女性成人脊柱或髖部骨礦物質(zhì)密度(BMD)與BMD的≤-2.5標準差(SD)。CKD G4–G5D通常被視為該定義的除外情況之一。我們主張骨質(zhì)疏松癥的包容性定義，納入CKD G4-G5D患者，盡管ROD對該人群骨強度下降有貢獻。由于CKD是一種加速衰老狀態(tài)，因此原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥在CKD G4-G5D患者骨脆性中的作用也可能比以往認識到的更為突出，并最終可能超越ROD本身的影響。CKD G4–G5D脆性骨折的危險因素
臨床危險因素
臨床風(fēng)險因素導(dǎo)致的骨折風(fēng)險高于BMD所提供的風(fēng)險。骨折的典型臨床風(fēng)險因素包括年齡、性別、低體重指數(shù)(BMI)、髖部骨折的父母病史、當前吸煙、每日酒精攝入量≥3個單位以及繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的原因(如2型糖尿病)，最重要的可能是既往脆性骨折。這些風(fēng)險因素也適用于CKD G4–G5D患者[45]。此外，長期透析已被確定為CKD G5D患者骨折的危險因素[16]。BMD
BMD評估是非CKD人群中骨折風(fēng)險的關(guān)鍵決定因素。一般而言，所有密度測定技術(shù)都具有高特異性，但靈敏度較低。DXA可供廣泛使用，是測量BMD和估計骨折風(fēng)險的臨床標準。DXA沒有足夠的分辨率來區(qū)分皮質(zhì)骨和骨小梁骨，或骨體積缺陷與礦化。幾個偏差來源可能會妨礙腰椎DXA數(shù)據(jù)的解釋。其中包括壓縮性骨折、腹主動脈鈣化、矯形畸形(脊柱側(cè)凸、肥大性退行性疾病、局灶性硬化性骨病)以及胃腸道內(nèi)的鈣、鋇或鑭。許多橫斷面和前瞻性人群研究表明，BMD每降低1 SD，骨折風(fēng)險就會增加1.5–3.0倍。BMD與骨折風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)是持續(xù)的。因此，鑒于骨量減少比骨質(zhì)疏松更常見，大多數(shù)脆性骨折發(fā)生在骨量減少的個體中。此外，治療后BMD的增加占骨折風(fēng)險降低的80%[46,47]，確認了BMD降低作為骨折風(fēng)險因素和非CKD人群治療目標的關(guān)鍵作用。越來越多的證據(jù)表明，DXA可預(yù)測CKD以及非CKD人群中的骨折[10,48–51]，盡管對于DXA對CKD各階段骨折風(fēng)險預(yù)測的一致性和PTH控制程度仍有一些疑問[10,48]?？紤]到這些數(shù)據(jù)，KDIGO現(xiàn)在支持在有CKD-MBD和/或骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險因素證據(jù)的CKD G3a-G5D患者中進行BMD檢測。一個重要的限定條件是，BMD檢測應(yīng)僅在“結(jié)果將影響治療決定”的情況下進行(該指南3.2.1；2017年更新)[52]。重要的是，由于DXA未告知晚期CKD中通常受損的骨質(zhì)量，因此可能低估了這些患者的實際骨折風(fēng)險。在CKD臨床實踐中實施BMD檢測提出了以下實際問題:骨折風(fēng)險評估
DXA評估的骨密度
BMD監(jiān)測在骨折風(fēng)險評估中的作用取決于獲得骨密度測定的難易程度和總體骨折風(fēng)險概況，在伴和不伴(晚期)CKD的個體中不應(yīng)存在差異。目前，歐洲尚無公認的人群篩查(常規(guī)檢測)政策來識別骨質(zhì)疏松癥患者或骨折高?；颊?。采用病例發(fā)現(xiàn)策略（case-finding strategy），即在發(fā)現(xiàn)既往脆性骨折或存在顯著風(fēng)險因素的情況下，對患者進行機會性識別[23]。隨著有效藥物的不斷開發(fā)和價格的降低以及光密度測定方法的改進，篩查政策可能會發(fā)生變化，尤其是對于高危人群，包括CKD患者?；仡櫼话闳巳褐改?，一些骨學(xué)會建議分別對> 65歲和> 70歲的女性和男性進行BMD篩查。對于較年輕的患者，如果絕經(jīng)后或> 50歲且被視為高風(fēng)險，則建議進行BMD篩查[53,54](國際臨床光密度測定學(xué)會（International Society
of Clinical Densitometry-2015
ISCD官方立場-成人-2015，http://www.iscd.org/official-positions/2015-iscd-official-positions-adult/)?？紤]到CKD患者的高風(fēng)險，因此可考慮在絕經(jīng)后婦女和> 50歲的患者中對CKD G4-G5D患者進行DXA檢測。本建議以（專家）意見為基礎(chǔ)，需要通過大規(guī)模篩選研究進行確認。我們還認識到，在患有晚期腎病的絕經(jīng)前婦女中，臨床上很難將絕經(jīng)與常見的閉經(jīng)區(qū)分開來。要選擇哪個骨骼部位？
與普通人群一樣，在CKD G4–G5D患者中，髖關(guān)節(jié)和腰椎是DXA評估BMD的主要骨骼部位。由于SHPT主要影響皮質(zhì)骨，DXA數(shù)據(jù)在富含皮質(zhì)的骨骼部位(如中軸半徑，90%皮質(zhì)骨；股骨頸，75%皮質(zhì)骨)可被假設(shè)為允許更好的骨折辨別，但迄今為止臨床研究在很大程度上未能支持該假設(shè)[10,55,56]。在當下CKD G4–G5D患者中甲狀旁腺骨病患病率相對較低[31,32]，對于前臂(半徑)測量的高操作員可變性和由功能正常的動靜脈瘺引起的偏差[57,58]可能導(dǎo)致了有限的統(tǒng)計能力。重復(fù)（復(fù)查）DXA采用什么時間間隔？
重復(fù)DXA掃描的最佳間隔時間不確定，但因為BMD在短間隔時間內(nèi)的變化通常小于大多數(shù)DXA掃描儀的測量誤差(至少在一般人群中)，所以大多數(shù)患者無需進行頻繁檢測(如< 2年)，除非丟失率預(yù)計會超過該DXA機的最低顯著變化(如>
2–3%)。即使在接受骨質(zhì)疏松癥藥物治療的高?；颊咧?，個體水平的DXA BMD變化與測量誤差相比也很小，且變化可能需要> 3年才能顯著[59]。因此，只有當結(jié)果將影響臨床管理或預(yù)期BMD會發(fā)生快速變化時，才應(yīng)重復(fù)進行DXA試驗。關(guān)于CKD G4–G5D患者(皮質(zhì)骨和骨小梁)骨量長期變化的信息很少。與腎功能正常的個體相比，CKD老年女性的BMD下降速度加快[13,60]。最近對89例血液透析(HD)患者進行的一項為期2年的前瞻性研究報告，1年和2年后全髖關(guān)節(jié)BMD分別下降1.2%和3.1%；脊柱BMD在研究期間沒有變化[61]。椎體骨折評估
脊椎骨折常見于CKD患者，與一般人群一樣[17,62]。大多數(shù)椎骨骨折未得到醫(yī)療處理，因此仍未診斷。絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥診斷和治療的許多指南強調(diào)了識別椎骨骨折的重要性，并提倡更頻繁地使用椎骨成像進行骨折風(fēng)險評估和確定藥物治療的必要性[63]。對于CKD G4–G5D患者的椎體骨折評估，采用國際臨床密度測定學(xué)會(ISCD)指南(VFA)是合理的。當T評分<- 1.0且存在以下一項或多項情況時，ISCD建議采用標準射線照相術(shù)或VFA密度計進行脊柱側(cè)彎成像:女性≥70歲或男性≥80歲，歷史身高下降> 4 cm (>1.5英寸)，自述但未記錄的既往椎體骨折，或接受相當于每天≥5 mg潑尼松或同等藥物治療≥3個月的糖皮質(zhì)激素治療。(腰椎)的側(cè)位X光檢查或DXA檢查也可用于評估腹主動脈鈣化[64]；并因此可用于伴隨地對心血管風(fēng)險進行分層[65]。骨小梁評分(TBS/ Trabecular bone score)和替代成像技術(shù)
TBS是一種最近開發(fā)的分析工具，可對腰椎DXA圖像執(zhí)行新穎的灰度紋理測量，從而捕獲與小梁微結(jié)構(gòu)相關(guān)的信息。在一般人群中，TBS已被證明是一種獨立于BMD和臨床風(fēng)險因素(如FRAX評分)的骨折預(yù)測因子[66]。最近的證據(jù)表明，TBS也可能是BMD的一種有用的輔助手段，用于區(qū)分透析人群中的非椎骨骨折狀態(tài)[67]和預(yù)測輕度腎功能損害患者和腎移植后的骨折[68]。然而，TBS和其他基于DXA的骨紋理測量需要進一步評估，然后才能在臨床實踐中推廣應(yīng)用。能夠區(qū)分皮質(zhì)骨和小梁骨的替代成像技術(shù)，如高分辨率外周定量計算機斷層掃描(HR-pQCT/ high-resolution peripheral quantitative computed tomography)和磁共振成像，已被假定在鑒別CKD骨折方面優(yōu)于DXA，但迄今為止產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果[43,69–72]。QCT可能比DXA更敏感地監(jiān)測CKD患者的髖部骨丟失[61]。跌倒風(fēng)險
跌倒史是普通人群骨折的獨立危險因素[73]。CKD患者中，跌倒史也與骨折有關(guān)[74]。在評估是否開始骨質(zhì)疏松癥藥物治療時，應(yīng)考慮跌倒風(fēng)險，還應(yīng)提醒醫(yī)生有機會直接針對跌倒風(fēng)險(見下文)。根據(jù)2014年行為風(fēng)險因素監(jiān)測系統(tǒng)收集的數(shù)據(jù)的二級分析，與未患有CKD的同齡成人相比，年齡≥65歲且患有CKD的成人跌倒的風(fēng)險更高，且因跌倒而受傷的風(fēng)險也更高[75]。透析患者的跌倒風(fēng)險也高于非CKD患者[76–78]。降低跌倒風(fēng)險的關(guān)鍵是評估繼發(fā)性原因，包括(體位性)低血壓、心動過緩、精神藥物、少肌癥、神經(jīng)病和視力下降。通過各種簡單的問卷調(diào)查，可以對跌倒風(fēng)險進行估計。神經(jīng)肌肉功能測試(包括定時起身走和6分鐘步行測試)的不良表現(xiàn)也可能確定CKD中骨折風(fēng)險較高的人群[74]。這可能反映了他們因肌肉力量受損而跌倒的風(fēng)險更高。骨折風(fēng)險評估工具
DXA BMD在風(fēng)險評估方面的局限性刺激了風(fēng)險預(yù)測算法的發(fā)展，該算法集成了多種骨折風(fēng)險因素（表1）。其中包括Garvan骨折風(fēng)險計算器、QFracture和FRAX。其中，F(xiàn)RAX(https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx)是使用最廣泛的[23]。FRAX是一種基于計算機的算法，用于計算嚴重骨折(髖關(guān)節(jié)、臨床脊柱、肱骨或腕關(guān)節(jié)骨折)的10年概率和髖關(guān)節(jié)骨折的10年概率。FRAX的一個獨特之處在于其在骨折風(fēng)險評估程序中考慮了競爭性死亡率。不同國家完善了各種FRAX工具，以考慮骨折風(fēng)險的遺傳學(xué)因素。在FRAX，骨折的風(fēng)險因素很多，包括年齡、性別、BMI、家族史、飲酒、吸煙、糖皮質(zhì)激素和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。對于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，包括糖尿病、成骨不全癥、長期存在的甲狀腺功能亢進癥、性腺功能減退、更年期提前、慢性營養(yǎng)不良或吸收不良以及慢性肝病，也可以選擇是或否。FRAX是一個簡單且經(jīng)驗證的工具，但也有一些局限性，例如，它沒有考慮幾個關(guān)鍵風(fēng)險因素的劑量反應(yīng)或時間依賴性，也沒有納入跌倒風(fēng)險。骨質(zhì)疏松癥的繼發(fā)原因列表中明顯缺失的是CKD的存在。盡管存在這一限制，但越來越多的證據(jù)證實，F(xiàn)RAX在CKD患者中的骨折鑒別和骨折風(fēng)險預(yù)測方面的表現(xiàn)與一般人群一樣好[50,76,79,80]。直覺上，人們會認為FRAX低估了CKD的骨折風(fēng)險，正如它低估了糖尿病的骨折風(fēng)險一樣。但是，也有報告低估或高估絕對骨折風(fēng)險的情況[50,80]。如前所述，F(xiàn)RAX風(fēng)險引擎在骨折風(fēng)險估計程序中考慮了競爭性死亡率。CKD患者不僅骨折風(fēng)險增加，預(yù)期壽命也有限。因此，CKD對FRAX評分的影響可能是中性的。需要進行額外的大型流行病學(xué)研究，以確定是否必須在了解CKD G4–G5D的情況下對常規(guī)FRAX估計值進行進一步的算術(shù)調(diào)整。至少在一般人群中，F(xiàn)RAX與BMD能更好地識別骨折比FRAX單獨[81]。表1 用于評估骨折概率的臨床風(fēng)險因素
骨轉(zhuǎn)換的生化標記物
在一般人群中，骨特異性堿性磷酸酶(BALP)、I型前膠原N前肽(PINP)和I型膠原C-末端交聯(lián)端肽(CTX)與未來骨折風(fēng)險相關(guān)，但充其量只是輕度相關(guān)[82–84];CTX和PINP預(yù)測絕經(jīng)后婦女發(fā)生髖部骨折的能力最近受到了挑戰(zhàn)[85]。在CKD患者中，BTMs與骨折風(fēng)險之間的關(guān)系甚至更不明確。為了避免與腎臟潴留相關(guān)的偏倚，在CKD的設(shè)置中應(yīng)考慮未被腎臟清除的BTMs，如BALP、三聚體PINP和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b (TRAP-5b)。CKD患者中常規(guī)監(jiān)測的總堿性磷酸酶是無肝功能異常時BALP的有效替代物。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，CKD患者的總堿性磷酸酶水平與骨折風(fēng)險之間存在簡單的線性關(guān)系[86]。在HD患者中，BALP在預(yù)測骨折發(fā)生率方面優(yōu)于DXA和PTH48]。腎移植后，BALP病、PINP和TRAP5b與骨折風(fēng)險的關(guān)系不太明確[10]。研究PTH與骨折風(fēng)險之間關(guān)系的研究表明，存在復(fù)雜的J型或U型關(guān)系，PTH水平過高和過低都會增加骨折風(fēng)險[16,87,88]。該觀察結(jié)果與臨床和實驗數(shù)據(jù)一致，表明低和高PTH水平以及相應(yīng)的低或高骨轉(zhuǎn)換均可損害骨質(zhì)量[14]。藥物治療的干預(yù)閾值
DXA評估的骨密度
雖然BMD是診斷骨質(zhì)疏松癥的基石，但使用固定的BMD界限值作為干預(yù)閾值并不理想。骨折概率可能根據(jù)原籍國和年齡類別而有所不同[23]。髖部或腰椎T評分≤-2.5已被用作大多數(shù)注冊研究的納入標準，評估用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的抗骨質(zhì)疏松藥物，并被廣泛用作骨質(zhì)疏松癥文獻中的干預(yù)閾值。應(yīng)當承認，對這一干預(yù)閾值的選擇純粹是人為的。干預(yù)閾值的范圍為T評分-3.0至-1.5，具體取決于臨床背景、國家或健康經(jīng)濟因素。對于糖尿病患者，干預(yù)閾值設(shè)置為-2.0，這是因為糖尿病患者-2.0的骨折風(fēng)險與非糖尿病患者-2.5的風(fēng)險相似[89]。不幸的是，缺乏CKD患者的可比數(shù)據(jù)。因此，建議腰椎或髖部的T評分干預(yù)閾值≤2.5，因為更高的閾值-2.0或-1.5可能更合適。FRAX評估的骨折風(fēng)險
在等待確定是否必須在了解CKD G4-G5D的情況下對常規(guī)FRAX估計值進行算術(shù)調(diào)整的其他大型流行病學(xué)研究的結(jié)果之前，針對絕經(jīng)后婦女定義的常規(guī)國別干預(yù)閾值可用作CKD G4-G5D患者的粗略指導(dǎo)[23]。干預(yù)閾值最常設(shè)定在與既往有脆性骨折的個體相當?shù)哪挲g特異性骨折概率，因此會隨年齡增加。換句話說，干預(yù)閾值被設(shè)置在“骨折閾值”。所用的閾值各不相同，因為它們主要取決于當?shù)匾蛩?，如醫(yī)保報銷問題、健康經(jīng)濟評估以及支付骨質(zhì)疏松癥醫(yī)療保健費用的意愿和獲得DXA服務(wù)的機會。脆性骨折病史
如前所述，長骨(手臂、腿)、脊柱和骨盆的脆性骨折與未來骨折風(fēng)險增加有關(guān)[19,90]，尤其是在事件發(fā)生后的12個月[91]。年齡> 50歲且有脆性骨折史的個體可考慮進行干預(yù)，無需進行BMD檢測(監(jiān)測治療除外)。管理
CKD G1-G3患者的骨質(zhì)疏松癥處理與一般人群相同，只要沒有生化異常提示存在CKD-MBD。處理此類患者的臨床醫(yī)生請參閱幾個骨/內(nèi)分泌學(xué)會發(fā)布的指南和指南[23]。CKD G4–G5D患者的骨質(zhì)疏松癥管理更具挑戰(zhàn)性?？紤]到CKD G4-G5D治療中可用的非藥理學(xué)和藥理學(xué)方法的有效性和安全性，臨床醫(yī)生會產(chǎn)生猶豫和惰性。最近一項針對CKD患者的關(guān)于常用骨質(zhì)疏松癥藥物(包括雙膦酸鹽、特立帕肽、雷洛昔芬和地舒單抗)療效和安全性的系統(tǒng)審查(更新證據(jù))得出結(jié)論:對BMD、骨折風(fēng)險和安全性的影響尚未明確確定[20]。也就是說，缺乏證據(jù)并不等同于缺乏效果的證據(jù)。許多新骨質(zhì)疏松藥物的大型注冊試驗排除了明顯腎衰竭(CKD G4-G5D)患者，主要有兩個原因:腎臟安全性問題和ROD的不可預(yù)測偏倚。本共識文件旨在為晚期CKD患者的骨質(zhì)疏松癥管理提供一些指導(dǎo)，但我們正在等待更多高質(zhì)量的數(shù)據(jù)[92]。CKD G4–G5D中骨質(zhì)疏松癥的治療應(yīng)反映復(fù)雜的病理生理學(xué)，應(yīng)是多方面的，包括控制CKD-MBD、控制尿毒癥和特定的骨質(zhì)疏松癥管理。CKD-MBD的控制
控制CKD G4–G5D患者骨折風(fēng)險的第一步是優(yōu)化CKD-MBD治療。有關(guān)CKD-MBD最佳治療方法的詳細討論超出了本立場文件的范圍，可在最近的指南和綜述文件中找到[52]。我們在此簡要闡述了骨活檢和BTMs在骨質(zhì)疏松癥和晚期CKD患者檢查中的作用。四環(huán)素雙標記髂嵴骨活檢的組織形態(tài)計量學(xué)分析仍然是診斷CKD骨轉(zhuǎn)換和礦化障礙的金標準，這兩種障礙均可影響骨強度，與骨量無關(guān)。臨床醫(yī)生對骨活檢的利用不足，主要是因為該手術(shù)具有侵襲性，但也因為在全球范圍內(nèi)只有少數(shù)中心能夠?qū)腔顧z進行組織學(xué)和組織形態(tài)計量學(xué)分析，并且這方面的專業(yè)知識正在逐漸消失。目前使用內(nèi)徑< 4 mm的Yamshidi型針頭、局部麻醉和輕度鎮(zhèn)靜(咪達唑侖)的手術(shù)耐受性更好，可在門診輕松實施[25]。此外，在同一患者中同時從不同部位采集的活檢之間存在相當大的可變性[93]。已經(jīng)提出幾種循環(huán)生物標志物用于CKD中高骨轉(zhuǎn)換和低骨轉(zhuǎn)換的臨床區(qū)分，其中最成熟的是PTH和BALP(見上文)。尋找最佳BTM(小組)的工作正在進行中，但是到目前為止，還沒有單一的生物標志物或生物標志物的組合接近骨活檢的診斷準確性[94]。成纖維細胞生長因子23、硬化素和循環(huán)microRNA特征與CKD患者骨健康的關(guān)系仍然是正在進行的研究的主題[95–97]。單個治療決定應(yīng)基于BTMs的趨勢，而非單個時間點水平[52]。重要的是，盡管骨活檢在檢查中可能仍然相關(guān)，但KDIGO強調(diào)，不能進行骨活檢不能證明對骨折高?；颊咄Ｖ构琴|(zhì)疏松治療是合理的[52]。尿毒癥控制
應(yīng)努力糾正代謝性酸中毒[98]，避免慢性輕度低鈉血癥[99]，以減少CKD-和年齡相關(guān)的炎癥[100]，并清除具有已證實或推定的骨骼毒性的尿毒癥毒素[27,30]。非藥物骨質(zhì)疏松管理
活動性和跌倒
制動會導(dǎo)致骨質(zhì)流失。固定不動的患者在一周內(nèi)丟失的骨量可能與他們在一年內(nèi)丟失的骨量相同。負重鍛煉是骨質(zhì)疏松癥治療的重要組成部分。這可能與HD患者高度相關(guān)，因為這些患者通常表現(xiàn)出較差且迅速惡化的身體表現(xiàn)。研究身體活動與HD中BMD之間關(guān)系的研究很少，到目前為止都是負面的[28]。提高肌肉力量和平衡的鍛煉可以降低跌倒的可能性，并可能證明能有效降低骨折率。營養(yǎng)
飲食中攝入足夠的鈣和維生素D等關(guān)鍵骨營養(yǎng)素有助于骨骼健康，降低骨質(zhì)疏松癥和骨折的風(fēng)險。對于> 50歲的男性和女性，推薦的營養(yǎng)素攝入量(RNI/ Recommended Nutrient
Intakes)為每天1000-1200mg鈣和600-800
IU維生素D[101,102]?？紤]到這種特定環(huán)境下鈣穩(wěn)態(tài)的復(fù)雜性，尚不清楚這些數(shù)字在CKD G4–G5D患者中的有效性。小型隊列研究的數(shù)據(jù)表明，在美國[103,104]和和歐洲[28,105]，CKD患者的膳食鈣攝入量均低于RNI水平?？梢灶A(yù)期區(qū)域可變性，反映飲食異質(zhì)性[106,107]。一般而言，應(yīng)考慮不使用鈣補充劑的CKD患者存在鈣負平衡的風(fēng)險[103,108]，這又可能是低骨量的被忽視的罪魁禍首[28,109]。建議評估有骨質(zhì)疏松癥和骨折風(fēng)險的CKD患者的鈣攝入量(例如通過用戶友好的在線計算器)，并相應(yīng)調(diào)整膳食攝入量和/或鈣補充劑。認識到潛在的心血管風(fēng)險，外源性元素鈣的總供應(yīng)量不應(yīng)超過1200mg/天。對于透析患者，在估計膳食鈣需求時，還應(yīng)考慮透析液中的鈣轉(zhuǎn)運[108]。KDIGO認識到CKD G4-G5D患者通常維生素D缺乏，建議監(jiān)測25-羥基維生素D[25(OH)D；鈣二醇]水平，并使用針對一般人群推薦的營養(yǎng)維生素D治療方案糾正維生素D不足和缺乏[110]。最佳補充方案仍有待確定，但目標至少應(yīng)與非CKD患者相同，即最佳25(OH)D水平為20–30 ng/mL(50–75 nmol/L)[102]。應(yīng)避免大劑量間歇使用營養(yǎng)性維生素D，因為這類治療方案增加了骨折和跌倒的風(fēng)險。維生素K缺乏癥在CKD G4–G5D患者中很常見[29,111]。越來越多的流行病學(xué)證據(jù)顯示，CKD G4–G5D患者的維生素K狀態(tài)與骨折風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián)[29,112]。然而，支持對這些患者進行維生素K狀態(tài)或補充維生素K的常規(guī)監(jiān)測為時尚早。生活方式的改變
證據(jù)有限，但多模式鍛煉計劃、適量飲酒和戒煙與改善一般人群的骨健康有關(guān)[113]，因此還應(yīng)考慮在CKD G4–G5D患者中實施這些方案。骨質(zhì)疏松癥藥物管理
歐洲最常用的骨質(zhì)疏松癥藥物是雙膦酸鹽、地舒單抗和PTH衍生藥物。最近，romososumab（羅莫索珠單抗）已被批準用于治療骨質(zhì)疏松癥。研究顯示，這些藥物均可降低絕經(jīng)后婦女椎骨和非椎骨骨折的風(fēng)險，在某些情況下，研究顯示，藥物可特別降低髖部骨折的風(fēng)險。在對男性的研究中，大多數(shù)結(jié)果測量包括BMD和BTMs作為療效替代物，無骨折終點[114]。骨質(zhì)疏松治療藥物的骨折預(yù)防試驗包括一些肌酐在正常實驗室檢測范圍內(nèi)，但根據(jù)eGFR測定腎功能下降的患者。因此，注冊研究能夠評估腎功能損害低至CKD G4的(女性)患者中常用骨質(zhì)疏松藥物的療效和安全性。需要注意的是，所有這些研究都是對其他方面健康的個體進行的事后分析，沒有發(fā)現(xiàn)礦物質(zhì)代謝標記物的顯著異常，隨訪時間相當短(最多3年)。本共識文件中的治療建議(表2)主要針對絕經(jīng)后婦女和> 50歲的男性。骨折風(fēng)險增加的晚期CKD年輕患者的評估和治療很復(fù)雜，應(yīng)個體化。表2 CKD背景下常用骨質(zhì)疏松藥物
療效和安全性
雙膦酸鹽
作用方式。雙膦酸鹽是無機化合物焦磷酸鹽的穩(wěn)定類似物。它們在體外和體內(nèi)對骨磷灰石具有很強的親和力，這是它們臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)。雙膦酸鹽是骨吸收的強效抑制劑，通過減少破骨細胞的募集和活性來發(fā)揮作用。作用的效力和機制取決于側(cè)鏈的長度和結(jié)構(gòu)。目前最常用的是含氮雙膦酸鹽阿侖膦酸鹽、伊班膦酸鹽、利塞膦酸鹽和唑來膦酸[115,116]。藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。雙膦酸鹽的口服生物利用度較低，約為攝入劑量的1%，且會受到食物、鈣、鐵、咖啡、茶和橙汁的影響。雙膦酸鹽不進行代謝。27%至62%的藥物與骨礦物質(zhì)結(jié)合，其余通過腎臟排泄，主要是在給藥后數(shù)小時內(nèi)。值得注意的是，皮質(zhì)骨中的雙膦酸鹽濃度低于小梁骨[117]。骨轉(zhuǎn)換在二膦酸鹽骨骼蓄積中的作用尚不清楚；最近的臨床前數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)了在高骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)下骨骼累積增加的假設(shè)[117]。雙膦酸鹽在骨中存在時間較長，在骨重建周期中緩慢釋放，可重新進入體循環(huán)和腎臟，且未觀察到其分子結(jié)構(gòu)或代謝活性發(fā)生變化。腎臟排泄是通過被動腎小球過濾和腎近端腎小管細胞的主動轉(zhuǎn)運實現(xiàn)的。實驗和臨床證據(jù)顯示，在CKD情況下，血清半衰期和腎臟蓄積增加[118]。雙膦酸鹽可通過透析清除[119]。雙膦酸鹽之間透析清除的療效不同，可能是由于蛋白結(jié)合不同。CKD的替代給藥方案(較低劑量，較低頻率)雖然在理論上是合理的，但迄今尚未使用臨床終點進行驗證。療效。評估雙膦酸鹽的關(guān)鍵臨床試驗的事后分析發(fā)現(xiàn)，與eGFR正常的受試者相比，這些藥物在eGFR輕度或中度降低(高達CKD G4)的受試者中具有相似的療效、改善的BMD和減少的骨折[120–122]。研究CKD G5患者(包括透析患者)或表現(xiàn)為礦物質(zhì)代謝生化紊亂的早期CKD患者的雙膦酸鹽療效的研究很少，受樣本量小的限制，且得出的結(jié)果不一致[123–127]?；€時骨轉(zhuǎn)換較高的患者可能會出現(xiàn)最高的BMD增加[128]。安全性。有人認為雙膦酸鹽會損害骨骼、血管和腎臟健康。這些風(fēng)險需要謹慎對待，但需要一些細微辨別。抑制骨轉(zhuǎn)換是雙膦酸鹽類藥物的固有特性，大多數(shù)接受雙膦酸鹽治療的骨質(zhì)疏松癥患者的骨形成率較低。然而，沒有證據(jù)表明CKD中的重構(gòu)抑制水平高于非CKD相應(yīng)人群[129]。藥物誘導(dǎo)的骨轉(zhuǎn)換抑制對骨強度的影響存在激烈的爭論。骨吸收和形成的減少會導(dǎo)致骨中更多的二次礦化，從而使骨變得更硬。這可能有助于提高骨強度和降低骨折風(fēng)險[130]。另一方面，骨重建抑制也可能通過晚期糖基化終產(chǎn)物增加膠原交聯(lián)，從而損害骨質(zhì)量。此外，根據(jù)最近的骨活檢研究，過度礦化(通常稱為脆性骨)可能會削弱皮質(zhì)骨的增韌機制，進而增加非典型骨折的風(fēng)險[131]。相反，2015年阿侖膦酸鈉在絕經(jīng)后婦女中的研究數(shù)據(jù)表明，即使骨轉(zhuǎn)換的持續(xù)減少也不太可能與對骨材料性質(zhì)的不利影響相關(guān)[132]。在CKD患者中，低PTH水平作為骨轉(zhuǎn)換低的代表，與骨折風(fēng)險增加有關(guān)[87,133]。這些發(fā)現(xiàn)有待正式的骨活檢研究證實。此外，低骨轉(zhuǎn)換本身或?qū)е碌凸寝D(zhuǎn)換的疾病是否是骨折風(fēng)險增加的原因，仍是一個有爭議的問題。值得注意的是，2017年KDIGO更新不再認為在開始雙膦酸鹽治療前必須進行骨活檢[52]。理論上，雙膦酸鹽可以加速和減弱血管鈣化。一方面，雙膦酸鹽減少骨形成，從而降低骨緩沖外源性鈣內(nèi)流的能力。緩沖能力下降可能會增加短暫性高鈣血癥的風(fēng)險，從而促進血管鈣化。然而，在接受抗再吸收治療的絕經(jīng)后婦女中，尚未報告加速的血管鈣化[134]。另一方面，可以假設(shè)雙膦酸鹽可以抑制血管鈣化。這種機制可能是多因素的。首先，雙膦酸鹽是焦磷酸鹽的類似物，焦磷酸鹽是一種有效的血管鈣化抑制劑。然而，至少在腎功能良好的患者中，常規(guī)劑量的含氮雙膦酸鹽未能產(chǎn)生足以發(fā)揮直接抗鈣化作用的循環(huán)濃度。第二，通過減少骨轉(zhuǎn)換，雙膦酸鹽減少了磷酸鹽和鈣的骨外排。在臨床研究中，第一代藥物依替膦酸鈉顯著降低了CKD患者的血管鈣化進展[135]，而新一代含氮雙膦酸鹽(阿侖膦酸鹽、伊班膦酸鹽)產(chǎn)生的血管結(jié)果不一致[124,126,134]。歷史上，雙膦酸鹽與急性腎損傷(急性腎小管壞死、局灶性節(jié)段性腎小球硬化)的風(fēng)險相關(guān)。然而，根據(jù)2003年的一項審查，如果謹慎使用并遵循處方信息，這些藥物可用于患有不同程度腎功能損害的患者，且腎功能不會長期下降。這適用于口服和靜脈內(nèi)(IV)雙膦酸鹽。然而，由于腎臟不良事件發(fā)生率較低，因此在所有雙膦酸鹽的處方信息中納入了關(guān)于嚴重腎功能損害(肌酐清除率< 30或<
35 mL/min)患者使用這些藥物的警告。對于靜脈唑來膦酸，此警告構(gòu)成eGFR <35 mL/min患者的注冊標簽中的禁忌癥[136]。在確定骨質(zhì)疏松癥和CKD患者(即使是CKD G5D患者)的個體“風(fēng)險:受益比”時，應(yīng)考慮腎臟風(fēng)險，只要存在殘余腎功能。CKD G4–G5D患者開始雙膦酸鹽治療后，無需進行補充腎功能檢測。雙膦酸鹽的其他安全性問題包括急性期反應(yīng)(僅靜脈注射雙膦酸鹽)、食管炎、房顫、低鈣血癥、頜骨壞死(ONJ)和非典型轉(zhuǎn)子下骨折。骨質(zhì)疏松癥患者群體中ONJ骨折和非典型骨折的發(fā)生率非常低，估計分別為每100，000患者年1–90和7–9[137–139]。換句話說，預(yù)防> 1200例骨折，包括135例髖部骨折，出現(xiàn)一例非典型股骨骨折[137]。據(jù)報告，對于ONJ骨折和非典型轉(zhuǎn)子下骨折，雙膦酸鹽治療時間越長，風(fēng)險越高。已有牙科疾病和既往拔牙是ONJ的最高風(fēng)險因素。任何需要干預(yù)的牙科疾病和不良的口腔衛(wèi)生應(yīng)在進行抗再吸收治療之前解決[138,139]。總之，需要進一步明確雙膦酸鹽在CKD
G4-G5D患者中的療效和安全性。然而，目前沒有明確的理由假設(shè)CKD G4–G5D患者接受雙膦酸鹽治療的總體風(fēng)險:獲益比不如普通人群。當考慮非標簽使用時，應(yīng)適當告知患者潛在的風(fēng)險、獲益和替代方案，并在患者檔案中注明[140]。對于CKD G4-G5D患者，是否需要不同的給藥方案以及治療時間是否應(yīng)該更短仍有待研究。尚未獲得證據(jù)的情況下，經(jīng)典給藥方案可用于CKD G4–G5D患者，但使用較低劑量或較長間隔時間的方案可能同樣有效。在無殘余腎功能(無腎臟風(fēng)險)的患者中，為了限制藥物負擔(dān)、避免與磷酸鹽結(jié)合劑的干擾(較低的生物利用度)并排除非依從情況，可首選靜脈制劑。與一般人群一樣，在治療3年后或使用FRAX股骨頸BMD進行新骨折治療后，重新評估CKD患者是合理的。地舒單抗
作用方式。Denosumab是一種完全人源性的抗RANKL單克隆抗體，該抗體是破骨細胞形成、功能和存活所必需的細胞因子。通過結(jié)合RANKL，denosumab可防止RANKL與其受體RANK在破骨細胞和破骨細胞前體上的相互作用，并可逆地抑制破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收[115,116]。藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。與雙膦酸鹽相比，腎功能對地舒單抗藥代動力學(xué)和藥效學(xué)沒有顯著影響[141]。療效。在對每6個月一次的denosumab治療骨質(zhì)疏松癥(FREEDOM)注冊試驗進行的大骨折復(fù)位評估的事后分析[142]和小型開放標簽試點研究[126,143,144]中，每6個月一次的IV denosumab給藥已顯示可改善CKD G4–G5D患者的BMD。至于雙膦酸鹽，可以推測基線骨轉(zhuǎn)換低的患者BMD增加量會更少，但沒有確鑿的證據(jù)支持這一觀點。動物數(shù)據(jù)表明，除通過抑制骨吸收外，denosumab還可能通過維持或輕微刺激(骨膜)基于模型的骨形成，來影響骨[145]。在接受地舒單抗治療的患者中，基于骨膜模型的骨形成對總體BMD增加的貢獻仍有待確定?；诠悄そ５墓切纬煽梢越忉尀槭裁丛谝话闳巳褐虚L時間的重塑抑制期間觀察到穩(wěn)定的BMD增加[146]，也可能導(dǎo)致了在接受地舒單抗治療的新腎移植受者中報告的腰椎骨量增加5%[147]，其中許多可能在基線時骨轉(zhuǎn)換較低-正常。安全性。在CKD中使用denosumab的一個主要問題是嚴重和有癥狀的低血鈣癥的風(fēng)險增加。在基線骨轉(zhuǎn)換增加的患者中，denosumab誘導(dǎo)的低鈣血癥風(fēng)險似乎最高。根據(jù)最近的一項薈萃分析，鈣水平在給藥后的前2周至2個月內(nèi)達到最低點[143]。這種并發(fā)癥類似于饑餓骨綜合征，如在強效PTH抑制治療后觀察到的[148]。通過在透析受試者中預(yù)先補充鈣和維生素D并使用高鈣可以減輕低鈣血癥[143,149]。另一個主要問題是效果的抵消（offset of effect）。雖然雙膦酸鹽被骨骼保留，治療停止與骨釋放緩慢有關(guān)，但對于地舒單抗來說，骨損失很快。髖關(guān)節(jié)治療的所有骨增益在6個月內(nèi)喪失，停止治療與椎骨骨折增加30%相關(guān)(4.2% vs. 3.2%) [150]。因此，denosumab應(yīng)持續(xù)（間斷）給藥，或在給藥后進行其他抗再吸收治療。BTMs可能有助于監(jiān)測患者效應(yīng)抵消(見下文)[151]。從腎病學(xué)的角度來看，就骨轉(zhuǎn)換減少對骨強度的潛在影響而言，二膦酸鹽類藥物與地舒單抗相似。如前所述，在普通人群中，使用地舒單抗的長期重塑抑制期間觀察到穩(wěn)定的BMD增加，同時骨強度得以保持[146]。需要再次強調(diào)的是，(醫(yī)源性)低骨轉(zhuǎn)換不等于低骨轉(zhuǎn)換疾病/動態(tài)骨病。導(dǎo)致后者的機制，可能是低骨轉(zhuǎn)換疾病/動態(tài)骨疾病與不良結(jié)局相關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)，而不是低骨轉(zhuǎn)換本身。低骨轉(zhuǎn)換疾病/動態(tài)骨病(通過組織形態(tài)計量學(xué)測定)與偶發(fā)骨折之間的相關(guān)性仍有待證明。RANKL和OPG在骨筋膜室中的作用已有明確定義，而在血管筋膜室中更具爭議性，這是臨床前的發(fā)現(xiàn)[152]，與人類流行病學(xué)觀察結(jié)果不一致[153,154]。令人欣慰的是，在FREEDOM試驗的事后分析中，安慰劑組(22%)和地舒單抗組(22%)絕經(jīng)后婦女之間主動脈鈣化(AC)進展> 3年的頻率沒有差異(P = 0.98)。值得注意的是，通過基線eGFR或基線AC評分分析時，AC進展在治療組之間也沒有差異[155]。除了這些發(fā)現(xiàn)外，使用阿侖膦酸鈉或地舒單抗治療1年對透析患者的血管健康指數(shù)(包括血管鈣化評分)沒有影響[126,156]。與雙膦酸鹽一樣，denosumab治療與ONJ和非典型骨折有關(guān)，但絕對風(fēng)險非常低[138]。在雙膦酸鹽治療期間，甚至在治療后(長骨t1/2)，骨轉(zhuǎn)換會受到永久抑制，而在接受地舒單抗治療的患者中，骨轉(zhuǎn)換會在早期出現(xiàn)顯著降低，此后會部分恢復(fù)，直至下次給藥。藥效學(xué)的這些差異是否轉(zhuǎn)化為非典型骨折的不同風(fēng)險還有待觀察。來自近期試驗的證據(jù)表明，當停止使用雙膦酸鹽或地舒單抗治療時，新的臨床和椎骨骨折的風(fēng)險增加。這些數(shù)據(jù)對長期接受雙膦酸鹽或地舒單抗治療的患者應(yīng)始終獲得藥物假期的觀點提出了質(zhì)疑。不同治療和目標人群的不同藥代動力學(xué)特性需要不同的策略來管理藥物間歇[139]。最后，需要注意的是，抗再吸收藥物不會損害骨折愈合。PTH類似物
作用方式。特立帕肽(PTH 1–34)是由人PTH的前34個氨基酸組成的重組肽。特立帕肽可調(diào)節(jié)骨形成和吸收，因此間歇性暴露可通過增加骨小梁的數(shù)量和厚度以及加速礦化來恢復(fù)骨微結(jié)構(gòu)。它也可能增加皮質(zhì)厚度，主要是通過皮質(zhì)內(nèi)附著；然而，由于皮質(zhì)內(nèi)重塑和皮質(zhì)孔隙率增加，皮質(zhì)骨密度降低。Abaloparatide（阿巴洛帕肽）是PTH相關(guān)肽的類似物，旨在對PTH1受體的瞬時狀態(tài)具有相對較大的親和力，因此可能具有更強的合成代謝性[116]。藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。對以甲狀旁腺功能亢進為顯著特征的CKD-MBD患者給予PTH似乎違反直覺。然而，高水平的循環(huán)PTH并不等同于高PTH信號。PTH低反應(yīng)性或抵抗是CKD G4–G5D的一個主要問題[41]，并可解釋為什么骨轉(zhuǎn)換較低-在大多數(shù)透析患者中是正常的，盡管這些患者的PTH水平較高[31,32]。對于絕對或相對甲狀旁腺功能減退患者，間歇性PTH脈沖可能被假設(shè)為引發(fā)合成代謝性骨反應(yīng)并改善骨強度。CKD對PTH類似物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的影響仍有待研究。最近的動物數(shù)據(jù)表明，即使存在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，間歇性特立帕肽治療也可能引起骨合成代謝反應(yīng)[157]。療效。證明特立帕肽治療CKD療效的數(shù)據(jù)很少。一項針對1637名接受特立帕肽治療的絕經(jīng)后非臥床婦女的雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，在輕度至中度與無腎功能損害的患者中，椎骨和非椎骨骨折以及治療引發(fā)的和腎臟相關(guān)的不良事件的風(fēng)險降低相似[158]。日本上市后研究的事后分析也顯示，尚未透析的CKD G4-G5D女性患者的結(jié)果令人鼓舞[159]。針對透析患者的試點研究側(cè)重于甲狀旁腺功能減退患者[160]或已證實的動態(tài)骨病[123,161]。在這些患者中，特立帕肽增加了(腰椎)BMD和骨形成的生物標志物?？傊亓⑴岭目赡苁荂KD G4–G5D患者的一種有效選擇，其中高骨轉(zhuǎn)換已被排除在外。最佳給藥方案(劑量、頻率)仍有待確定。患有不可逆動力性骨病(例如，因甲狀旁腺切除術(shù)后甲狀旁腺功能減退所致)的患者可能特別適合接受特立帕肽治療。實驗和臨床證據(jù)表明，阿巴拉地能夠增加骨量和骨形成，同時降低高鈣血癥的風(fēng)險。缺乏CKD-MBD患者的數(shù)據(jù)。安全性。36%接受每周一次特立帕肽治療的HD患者報告有短暫性低血壓[160]。由于臨床前模型中存在骨肉瘤的長期風(fēng)險，PTH的治療期限不應(yīng)超過2年。Romosozumab
作用方式。羅莫索珠單抗單抗（Romosozumab）是一種抗硬化素的全人源單克隆抗體。硬化素是一種幾乎完全由骨細胞分泌的糖蛋白。它抑制Wnt信號傳導(dǎo)，Wnt信號傳導(dǎo)是骨形成的關(guān)鍵負調(diào)節(jié)因子[37,116]。由于抑制硬化素有利于骨形成而非吸收，鑒于CKD G4-G5D患者中低骨轉(zhuǎn)換的高患病率，其在治療該類患者的骨質(zhì)疏松癥方面具有很大效用。值得注意的是，只有當PTH水平較低時，晚期CKD動物中的抗硬化素抗體治療才能改善骨特性[162]。這些數(shù)據(jù)提出了一個假設(shè)，即抗硬化素抗體在高PTH的情況下可能不起作用。然而，該假設(shè)與其他顯示PTH類似物和硬化素抗體協(xié)同作用的實驗研究相沖突[163]。藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。關(guān)于CKD G4–G5D對Romosozumab藥代動力學(xué)和藥效學(xué)影響的數(shù)據(jù)有限。在一項針對16例CKD G4-G5D患者的210mg劑量的Romosozumab臨床研究中，嚴重腎功能損害患者與健康受試者的平均最大血清濃度和曲線下面積分別高出29%和44%，需要HD的終末期腎病患者與健康受試者之間的Romosozumab暴露量相似(UCB存檔數(shù)據(jù):2.7.2Romosozumab臨床藥理學(xué)研究總結(jié)；第3.3節(jié)。腎功能損害受試者；第83頁)。群體藥代動力學(xué)分析表明，隨著腎功能損害的嚴重程度增加，Romosozumab暴露量增加。然而，由于腎功能嚴重受損患者的暴露量低于耐受的臨床劑量，因此認為這種增加沒有臨床意義，無需對這些患者進行劑量調(diào)整。療效。在臨床試驗中，與阿侖膦酸鈉和特立帕肽相比，Romosozumab能更大程度地增加BMD，并降低絕經(jīng)后婦女發(fā)生椎骨和非椎骨骨折的風(fēng)險[164–166]。與安慰劑相比，在患有骨質(zhì)疏松癥的男性中，Romosozumab還可增加脊柱和髖部BMD114]。此外，CKD患者對此非常感興趣，這與PTH作用導(dǎo)致的皮質(zhì)丟失有關(guān)，Langdahl等人[167]報告在從雙膦酸鹽轉(zhuǎn)換為Romosozumab的患者中，相對于小梁BMD增加，皮質(zhì)BMD增加的比例更大，并>
12個月。此外，比較組(其中受試者改用特立帕肽)的皮質(zhì)BMD下降。值得注意的是，這些試驗的BTM數(shù)據(jù)表明，骨重建的解偶聯(lián)有利于骨形成，這可能是CKD患者的一個有利藥理學(xué)特性。例如，骨形成標記物在羅莫索珠單抗給藥一周內(nèi)增加，并在14天至1個月達到峰值，然后向基線水平或低于基線水平下降，而骨吸收標記物在給藥一周內(nèi)從基線下降，并保持低于基線至少12個月[164–166]。最近的隨訪數(shù)據(jù)表明，romosozumab序列后跟denosumab序列可能是治療骨質(zhì)疏松癥的一種有前景的方案[168]。2019年4月9日，美國美國食品藥品監(jiān)督管理局批準romosozumab用于治療絕經(jīng)后婦女，無eGFR界限值。目前尚無有關(guān)Romosozumab對CKD患者療效的數(shù)據(jù)。與denosumab相似，在使用romosozumab后，觀察到骨轉(zhuǎn)換反彈和快速骨丟失。因此，停用Romosozumab的患者應(yīng)迅速轉(zhuǎn)入抗再吸收治療。安全性。一些大型注冊試驗引起了對Romosozumab心血管安全性的一些關(guān)注。Saag等[165]顯示患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女使用12個月的Romosozumab，隨后使用12個月的阿侖膦酸鈉，與連續(xù)使用24個月的阿侖膦酸鈉相比，嚴重心血管不良事件增加[比值比1.31 (95%置信區(qū)間0.85–2.00)][165]。值得注意的是，其他研究中未報告心血管事件[166,167]。這些結(jié)果是否表明Romosozumab會增加心臟風(fēng)險，或者阿侖膦酸鈉具有心臟保護作用尚不清楚。在最近一項針對骨質(zhì)疏松癥男性的3期隨機安慰劑對照雙盲研究中，Liewicki等[168]還注意到，在接受羅莫索珠單抗治療的患者中，裁定的心血管嚴重不良事件數(shù)量較高(4.9%
vs. 安慰劑2.5%)。硬化素在動脈血管系統(tǒng)中組成型表達，在血管鈣化病灶中上調(diào)。在使用dickkopf相關(guān)蛋白1 (DKK1)和分泌型卷曲相關(guān)蛋白(Srfp)等其他Wnt抑制劑的實驗?zāi)Ｐ椭幸诧@示了類似的發(fā)現(xiàn)[38]。血管硬化素可能為romosozumab治療個體中推定的心血管風(fēng)險增加提供病理生理學(xué)線索。實驗和臨床數(shù)據(jù)表明，硬化素可能作為一種旁分泌鈣化抑制劑，類似于OPG [169,170]。需要進行額外的實驗和臨床研究，以研究硬化素的血管作用，并確定硬化素的全身阻斷是否會增加心血管風(fēng)險，如果會，這是否是條件依賴性的[171]。監(jiān)測
依從性
藥物治療依從性差是一個普遍的公共衛(wèi)生問題，在CKD患者(包括透析患者)中尤為常見。一些患者、疾病和治療相關(guān)因素可導(dǎo)致CKD患者出現(xiàn)依從性差[172]。一般而言，克服不依從性在無癥狀骨疾病和其他慢性無癥狀疾病中面臨特殊挑戰(zhàn)?？垢哐獕核幍囊荒暌缽男詾?0-70%，他汀類藥物為25-40%。同樣，骨質(zhì)疏松治療依從性差，1年時從< 25%-75%不等，平均持續(xù)時間約為245天[173]。在這種情況下，感知的健康威脅水平不會促使患者堅持治療。此外，任何治療不依從的風(fēng)險隨著治療時間的延長而增加。藥物治療依從性差與對結(jié)果的不良影響有關(guān)。患者對藥物的信任有助于更好地依從藥物，強調(diào)了患者教育和咨詢的重要作用。治療監(jiān)測的方法
監(jiān)測抗骨質(zhì)疏松藥物反應(yīng)的不同方法包括患者報告的結(jié)果、臨床醫(yī)生訪談、患者問卷、BTMs、BMD和其他成像方式。DXA評估的骨密度
治療期≥3年對于顯示絕經(jīng)后婦女口服雙膦酸鹽治療的可測量和可再現(xiàn)的BMD應(yīng)答是必要的[59]。因此，BMD的早期監(jiān)測在預(yù)測治療反應(yīng)(至少在使用骨吸收抑制劑的情況下)方面的價值有限，因此給出生物反饋的價值很小[23]。另一方面，對已批準的骨質(zhì)疏松癥治療藥物的隨機安慰劑對照試驗的分析通常表明，BMD的較大增加與骨折風(fēng)險的較大降低相關(guān)，至少在絕經(jīng)后婦女中是如此。“以治療為導(dǎo)向”的范式旨在加強對骨質(zhì)疏松癥患者的診治并使其個性化。根據(jù)現(xiàn)有的最佳數(shù)據(jù)，最有希望的目標是T評分> -2.5。需要更多的數(shù)據(jù)來了解該目標是否與CKD相關(guān)。BTMs
治療誘導(dǎo)的BTMs變化更快，可指示BMD變化，也可指示CKD的情況[174]。開始抗再吸收治療后3-6個月左右BTMs未受到抑制，應(yīng)觸發(fā)對治療依從性和藥物的其他潛在問題(如給藥不當)的重新評估[23,175]。鑒于BTMs的高生物可變性，在評估治療應(yīng)答時應(yīng)考慮最低顯著性變化(LSC)。BTMs的生物反饋只能在那些表現(xiàn)出積極反應(yīng)的人身上對治療產(chǎn)生有益的反應(yīng)[173]。停止骨質(zhì)疏松治療后的BTMs測量也可能有助于評估暫停治療的患者。BTMs的增加超過LSC反映了治療效果的喪失，并可確定可能降低BMD的患者。這種變化可能為重新引入治療提供一個指征[151]。如前所述，非腎臟保留的BTMs(BALP，三聚體P1NP，TRAP5b)優(yōu)先用于CKD的臨床情況，尤其是在腎功能不穩(wěn)定的患者中[94]。此外，脆性骨折后，PINP和CTX顯著且不同程度增加，限制了其在骨折后環(huán)境中的應(yīng)用[84]。骨折聯(lián)絡(luò)服務(wù)
(FRACTURE LIAISON SERVICES)
再骨折的風(fēng)險與時間有關(guān)，指數(shù)骨折后的前2年骨折風(fēng)險更高。這種所謂的即將發(fā)生的骨折風(fēng)險要求使用起效時間短的藥劑快速開始治療[176]。由于大多數(shù)表現(xiàn)為脆性骨折的患者未接受適當?shù)脑u估和治療，骨折聯(lián)絡(luò)服務(wù)(FLS)通過系統(tǒng)的方法滿足了這一需求，以確定病例并評估進一步骨折的風(fēng)險(包括跌倒風(fēng)險)和治療需求[177]。多學(xué)科團隊應(yīng)包括一名腎病專家，以確保CKD G4-5D患者獲得最佳骨質(zhì)疏松診治。FLS在確保骨折后無晚期CKD患者的適當管理方面的優(yōu)勢已得到充分確立:骨質(zhì)疏松藥物依從性提高，預(yù)計骨折發(fā)生率降低，骨折后死亡率降低[23,178]。研究問題/觀點
- 確定是否必須在了解CKD G4–G5D的情況下對傳統(tǒng)FRAX估計進行算術(shù)調(diào)整。
- 確定ROD亞型是否與骨折風(fēng)險相關(guān)。
- 確定抗骨質(zhì)疏松劑(雙膦酸鹽、地舒單抗、PTH類似物、雷洛昔芬、Romosozumab)在CKD G4–G5D患者中的療效和安全性。
- 研究原發(fā)和繼發(fā)礦化在ROD中的作用。
- 比較醫(yī)源性(如雙膦酸鹽)與特發(fā)性(如CKD相關(guān))低骨轉(zhuǎn)換的骨強度。
- 定義對動態(tài)骨病(ABD)或低骨轉(zhuǎn)換患者的抗再吸收治療是否會造成傷害。換句話說，給予ABD或低骨轉(zhuǎn)換患者抗再吸收藥物的危害是真實的還是僅僅是理論上的？
結(jié)論
在發(fā)生脆性骨折的所有患者中，只有不到20%的患者在骨折后一年內(nèi)接受治療以減少未來的骨折[179]。造成這種護理缺口的主要原因是，骨質(zhì)疏松癥和骨折后管理仍然被視為臨床醫(yī)生的低優(yōu)先事項。CKD G4–G5D患者的脆性骨折和骨質(zhì)疏松護理缺口可能更大。在這些患者中，ROD被認為起主導(dǎo)作用，且可用治療的獲益成本比被認為較低。遵循希波克拉底誓言中“首先，不要造成傷害”，許多臨床醫(yī)生采用了觀望的方法。最近的見解質(zhì)疑這種方法的適當性，并可能促進CKD骨質(zhì)疏松癥治療的范式轉(zhuǎn)變。首先，由于CKD是一種早衰狀態(tài)，因此CKD患者的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥特征可能較為突出。相反，ROD對骨脆性的作用在過去可能被過分強調(diào)了。第二，缺乏關(guān)于CKD G4–G5D患者中可用骨質(zhì)疏松藥物療效的高水平證據(jù)。然而，缺乏證據(jù)并不等于缺乏效力的證據(jù)。大型注冊試驗的事后分析以及小型和非對照試驗的數(shù)據(jù)表明，CKD G4-G5D患者中常用骨質(zhì)疏松藥物的療效與普通人群相似。第三，沒有有強力理由假設(shè)CKD
G4-G5患者接受抗再吸收藥物治療的風(fēng)險:獲益比不同(這在一般人群中是極好的)。在個體化醫(yī)療時代，骨質(zhì)疏松癥藥物的風(fēng)險:獲益比應(yīng)在開始治療前與患者進行討論，并逐一進行評估。最近的KDIGO CKD-MBD指南允許CKD G4–G5D患者更自由地使用抗再吸收藥物[52]，幾個專家小組已經(jīng)提出了CKD患者骨折風(fēng)險篩查和抗骨折策略啟動的算法/流程[15,26,180]。盡管這些流程都沒有經(jīng)過結(jié)果數(shù)據(jù)的驗證，但它們可能——連同本共識文件——提供了務(wù)實的指導(dǎo)，等待進一步的證據(jù)(圖1)。圖1 G4–G5D和骨質(zhì)疏松癥患者的實用方法
全文約20000字
陳康 2022-10
1. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL et al. Global prevalence of chronic kidney disease – a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2016; 11: e01587652. Coresh J, Selvin E, Stevens LA et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA 2007; 298: 2038–20473. Thomas B, Wulf S, Bikbov B et al. Maintenance dialysis throughout the world in years 1990 and 2010. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 2621–26334. Moe S, Drueke T, Cunningham J et al. De?nition, evaluation, and classi?-cation of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2006; 69: 1945–19535. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001; 285: 785–7956. Hernlund E, Svedbom A, Ivergard M et al. Osteoporosis in the European Union: medical management, epidemiology and economic burden. A re-port prepared in collaboration with the International Osteoporosis Foundation (IOF) and the European Federation of Pharmaceutical Industry Associations (EFPIA). Arch Osteoporos 2013; 8: 1367. Stein MS, Packham DK, Ebeling PR et al. Prevalence and risk factors for osteopenia in dialysis patients. Am J Kidney Dis 1996; 28: 515–5228. Rix M, Andreassen H, Eskildsen P et al. Bone mineral density and bio-chemical markers of bone turnover in patients with predialysis chronic re-nal failure. Kidney Int 1999; 56: 1084–10939. Urena P, Bernard PO, Ostertag A et al. Bone mineral density, biochemical markers and skeletal fractures in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 2325–233110. Evenepoel P, Claes K, Meijers B et al. Bone mineral density, bone turnover markers, and incident fractures in de novo kidney transplant recipients. Kidney Int 2019; 95: 1461–147011. Chen H, Lips P, Vervloet MG et al. Association of renal function with bone mineral density and fracture risk in the Longitudinal Aging Study Amsterdam. Osteoporos Int 2018; 29: 2129–213812. Klawansky S, Komaroff E, Cavanaugh PF , Jr et al. Relationship between age, renal function and bone mineral density in the US population. Osteoporos Int 2003; 14: 570–576.13. Ishani A, Blackwell T, Jamal SA et al. The effect of raloxifene treatment in postmenopausal women with CKD. JAmSoc Nephrol2008; 19: 1430–143814. Malluche HH, Porter DS, Monier-Faugere MC et al. Differences in bone quality in low- and high-turnover renal osteodystrophy. JAmSoc Nephrol 2012; 23: 525–53215. Pimentel A, Urena-Torres P, Zillikens MC et al. Fractures in patients with CKD-diagnosis, treatment, and prevention: a review by members of the European Calci?ed Tissue Society and the European Renal Association of Nephrology Dialysis and Transplantation. Kidney Int 2017; 92: 1343–135516. Jadoul M, Albert JM, Akiba T et al. Incidence and risk factors for hip or other bone fractures among hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Int 2006; 70: 1358–136617. Rodriguez GM, Naves DM, Cannata Andia JB. Bone metabolism, vascular calci?cations and mortality: associations beyond mere coincidence. J Nephrol 2005; 18: 458–46318. Tentori F, McCullough K, Kilpatrick RD et al. High rates of death and hos-pitalization follow bone fracture among hemodialysis patients. Kidney Int 2014; 85: 166–17319. Naves M, D?′az-Lo′pez JB, Go′mez C et al. The effect of vertebral fracture as a risk factor for osteoporotic fracture and mortality in a Spanish popula-tion. Osteoporos Int 2003; 14: 520–52420. Wilson LM, Rebholz CM, Jirru E et al. Bene?ts and harms of osteoporosis medications in patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2017; 166: 649–658.21. Bover J, Urena-Torres P, Laiz Alonso AM et al. Osteoporosis, bone min-eral density and CKD-MBD (II): therapeutic implications. Nefrologia 2019; 39: 227–24222. Bover J, Urena-Torres P, Torregrosa JV et al. Osteoporosis, bone mineral density and CKD-MBD complex (I): diagnostic considerations. Nefrologia 2018; 38: 476–49023. Kanis JA, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2019; 30: 3–4424. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2013; 24: 23–5725. Evenepoel P, D’Haese P, Bacchetta J et al. Bone biopsy practice patterns across Europe: the European renal osteodystrophy initiative–a position pa-per. NephrolDialTransplant2017; 32: 1608–161326. Salam SN, Eastell R, Khwaja A. Fragility fractures and osteoporosis in CKD: pathophysiology and diagnostic methods. Am J Kidney Dis 2014; 63: 1049–105927. Kazama JJ, Iwasaki Y, Fukagawa M. Uremic osteoporosis. Kidney Int Suppl 2013; 3: 446–45028. Taal MW, Masud T, Green D et al. Risk factors for reduced bone density in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 1922–192829. Evenepoel P, Claes K, Meijers B et al. Poor vitamin K status is associated with low bone mineral density and increased fracture risk in end-stage re-nal disease. J Bone Miner Res 2019; 34: 262–26930. Yamamoto S, Fukagawa M. Uremic toxicity and bone in CKD. JNephrol 2017; 30: 623–62731. Sprague SM, Bellorin-Font E, Jorgetti V et al. Diagnostic accuracy of bone turnover markers and bone histology in patients with CKD treated by dial-ysis. Am J Kidney Dis 2016; 67: 559–56632. Malluche HH, Mawad HW, Monier-Faugere MC. Renal osteodystrophy in the ?rst decade of the new millennium: analysis of 630 bone biopsies in black and white patients. J Bone Miner Res 2011; 26: 1368–137633. Evenepoel P, Behets GJ, Viaene L et al. Bone histomorphometry in de novo renal transplant recipients indicates a further decline in bone resorp-tion 1 year posttransplantation. Kidney Int 2017; 91: 469–47634. Rasmussen NH, Dal J. Falls and fractures in diabetes–more than bone fra-gility. Curr Osteoporos Rep 2019; 17: 147–15635. Mendoza-Pinto C, Rojas-Villarraga A, Molano-Gonzalez N et al. Bone mineral density and vertebral fractures in patients with systemic lupus ery-thematosus: a systematic review and meta-regression. PLoS One 2018; 13: e019611336. Evenepoel P, Claes K, Cavalier E et al. A distinct bone phenotype in ADPKD patients with end-stage renal disease. Kidney Int 2019; 95: 412–41937. Baron R, Rawadi G. Targeting the Wnt/b-catenin pathway to regulate bone formation in the adult skeleton. Endocrinology 2007; 148: 2635–264338. Carrillo-Lopez N, Panizo S, Alonso-Montes C et al. Direct inhibition of os-teoblastic Wnt pathway by ?broblast growth factor 23 contributes to bone loss in chronic kidney disease. Kidney Int 2016; 90: 77–8939. Silva BC, Bilezikian JP. Parathyroid hormone: anabolic and catabolic actions on the skeleton. Curr Opin Pharmacol 2015; 22: 41–5040. Sabbagh Y, Graciolli FG, O’Brien S et al. Repression of osteocyte Wnt/b-catenin signaling is an early event in the progression of renal osteodystro-phy. J Bone Miner Res 2012; 27: 1757–177241. Evenepoel P, Bover J, Urena TP. Parathyroid hormone metabolism and signaling in health and chronic kidney disease. Kidney Int 2016; 90: 1184–119042. Ott SM. Cortical or trabecular bone: what’s the difference? Am J Nephrol 2018; 47: 373–37543. Nickolas TL, Stein EM, Dworakowski E et al. Rapid cortical bone loss in patients with chronic kidney disease. J Bone Miner Res 2013; 28: 1811–182044. Carrillo-Lopez N, Panizo S, Alonso-Montes C et al. High-serum phosphate and parathyroid hormone distinctly regulate bone loss and vascular calci?-cation in experimental chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2018; 34: 934–94145. Stehman-Breen CO, Sherrard DJ, Alem AM et al. Risk factors for hip frac-ture among patients with end-stage renal disease. Kidney Int 2000; 58: 2200–220546. Jacques RM, Boonen S, Cosman F et al. Relationship of changes in total hip bone mineral density to vertebral and nonvertebral fracture risk in women with postmenopausal osteoporosis treated with once-yearly zole-dronic acid 5 mg: the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). JBone Miner Res 2012; 27: 1627–163447. Austin M, Yang YC, Vittinghoff E et al. Relationship between bone min-eral density changes with denosumab treatment and risk reduction for ver-tebral and nonvertebral fractures. J Bone Miner Res 2012; 27: 687–69348. Iimori S, Mori Y, Akita W et al. Diagnostic usefulness of bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in predicting fracture in CKD stage 5D patients–a single-center cohort study. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 345–35149. Yenchek RH, Ix JH, Shlipak MG et al. Bone mineral density and fracture risk in older individuals with CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 1130–113650. Naylor KL, Garg AX, Zou G et al. Comparison of fracture risk prediction among individuals with reduced and normal kidney function. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10: 646–65351. West SL, Lok CE, Langsetmo L et al. Bone mineral density predicts frac-tures in chronic kidney disease. J Bone Miner Res 2015; 30: 913–91952. Ketteler M, Block GA, Evenepoel P et al. Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update: what’s changed and why it matters. Kidney Int 2017; 92: 26–3653. Curry SJ, Krist AH, Owens DK et al. Screening for osteoporosis to prevent fractures: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA 2018;319:2521–2531.54. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS et al. Clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int 2014; 25: 2359–238155. Yamaguchi T, Kanno E, Tsubota J et al. Retrospective study on the useful-ness of radius and lumbar bone density in the separation of hemodialysis patients with fractures from those without fractures. Bone 1996; 19: 549–55556. Nakanishi K, Shishido K, Kumata C et al. Bone density of the femoral neck in patients on maintenance dialysis. PLoS One 2018; 13: e019796557. Muxi A, Torregrosa JV, Fuster D et al. Arteriovenous ?stula affects bone mineral density measurements in end-stage renal failure patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 1494–149958. WalderA, MullerM,DahdalS et al. The effect of a previous created distal arteriovenous-?stula on radial bone DXA measurements in prevalent renal transplant recipients. PLoS One 2018; 13: e020070859. Bell KJ, Hayen A, Macaskill P et al. Value of routine monitoring of bone mineral density after starting bisphosphonate treatment: secondary analy-sis of trial data. BMJ 2009; 338: b2266–b226660. MalmgrenL,McGuiganF,ChristenssonA et al. Reduced kidney function is associated with BMD, bone loss and markers of mineral homeostasis in older women: a 10-year longitudinal study. Osteoporos Int 2017; 28: 3463–347361. Malluche HH, Monier-Faugere MC, Blomquist G et al. Two-year cortical and trabecular bone loss in CKD-5D: biochemical and clinical predictors. Osteoporos Int 2018; 29: 125–13462. Fusaro M, Tripepi G, Noale M et al. High prevalence of vertebral fractures assessed by quantitative morphometry in hemodialysis patients, strongly associated with vascular calci?cations. Calcif Tissue Int 2013; 93: 39–4763. Kendler DL, Bauer DC, Davison KS et al. Vertebral fractures: clinical im-portance and management. Am J Med 2016; 129: 221–21064. Toussaint ND, Lau KK, Strauss BJ et al. Determination and validation of aortic calci?cation measurement from lateral bone densitometry in dialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 119–12765. Lewis JR, Schousboe JT, Lim WH et al. Long-term atherosclerotic vascular disease risk and prognosis in elderly women with abdominal aortic calci?-cation on lateral spine images captured during bone density testing: a pro-spective study. J Bone Miner Res 2018; 33: 1001–101066. Fuggle NR, Curtis EM, Ward KA et al. Fracture prediction, imaging and screening in osteoporosis. Nat Rev Endocrinol 2019; 15: 535–54767. Aleksova J, Kurniawan S, Elder GJ. The trabecular bone score is associated with bone mineral density, markers of bone turnover and prevalent frac-ture in patients with end stage kidney disease. Osteoporos Int 2018; 29: 1447–145568. Naylor KL, Prior J, Garg AX et al. Trabecular bone score and incident fra-gility fracture risk in adults with reduced kidney function. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11: 2032–204069. Jamal SA, Gilbert J, Gordon C et al. Cortical pQCT measures are associ-ated with fractures in dialysis patients. J Bone Miner Res 2006; 21: 543–54870. Bielesz B, Patsch JM, Fischer L et al. Cortical porosity not superior to con-ventional densitometry in identifying hemodialysis patients with fragility fracture. PLoS One 2017; 12: e017187371. Samelson EJ, Broe KE, Xu H et al. Cortical and trabecular bone microarch-itecture as an independent predictor of incident fracture risk in older women and men in the Bone Microarchitecture International Consortium (BoMIC): a prospective study. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 34–4372. Cejka D, Patsch JM, Weber M et al. Bone microarchitecture in hemodialy-sis patients assessed by HR-pQCT. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2264–227173. Edwards MH, Jameson K, Denison H et al. Clinical risk factors, bone den-sity and fall history in the prediction of incident fracture among men and women. Bone 2013; 52: 541–54774. West SL, Jamal SA, Lok CE. Tests of neuromuscular function are associ-ated with fractures in patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 2384–238875. Kistler BM, Khubchandani J, Jakubowicz G et al. Falls and fall-related inju-ries among US adults aged 65 or older with chronic kidney disease. Prev Chronic Dis 2018; 15: E8276. Przedlacki J, Buczy??nska-Chyl J, Ko??zmi??nski P et al. The utility of FRAXRV in predicting bone fractures in patients with chronic kidney disease on he-modialysis: a two-year prospective multicenter cohort study. Osteoporos Int 2018; 29: 1105–1115.77. Desmet C, Beguin C, Swine C et al. Falls in hemodialysis patients: prospec-tive study of incidence, risk factors, and complications. Am J Kidney Dis 2005; 45: 148–15378. Kutner NG, Zhang R, Huang Y, Wasse H. Falls among hemodialysis patients: potential opportunities for prevention? Clin Kidney J 2014; 7: 257–26379. Jamal SA, West SL, Nickolas TL. The clinical utility of FRAX to discrimi-nate fracture status in men and women with chronic kidney disease. Osteoporos Int 2014; 25: 71–7680. Whitlock RH, Leslie WD, Shaw J et al. The Fracture Risk Assessment Tool (FRAXRVpredicts fracture risk in patients with chronic kidney disease. Kidney Int 2018; 95: 447–45481. Jiang X, Gruner M, Tremollieres F et al. Diagnostic accuracy of FRAX in predicting the 10-year risk of osteoporotic fractures using the USA treatment thresholds: a systematic review and meta-analysis. Bone 2017; 99: 20–2582. Tamaki J, Iki M, Kadowaki E et al. Biochemical markers for bone turnover predict risk of vertebral fractures in postmenopausal women over 10 years: the Japanese Population-based Osteoporosis (JPOS) Cohort Study. Osteoporos Int 2013; 24: 887–89783. Garnero P, Hausherr E, Chapuy MC et al. Markers of bone resorption pre-dict hip fracture in elderly women: the EPIDOS Prospective Study. J Bone Miner Res 2009; 11: 1531–153884. Eastell R, Szulc P. Use of bone turnover markers in postmenopausal osteo-porosis. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 908–92385. Crandall CJ, Vasan S, LaCroix A et al. Bone turnover markers are not asso-ciated with hip fracture risk: a case-control study in the Women’s Health Initiative. J Bone Miner Res 2018; 33: 1199–120886. Maruyama Y, Taniguchi M, Kazama JJ et al. A higher serum alkaline phos-phatase is associated with the incidence of hip fracture and mortality among patients receiving hemodialysis in Japan. Nephrol Dial Transplant 2014; 29: 1532–153887. Coco M, Rush H. Increased incidence of hip fractures in dialysis patients with low serum parathyroid hormone. Am J Kidney Dis 2000; 36: 1115–112188. Danese MD, Kim J, Doan OV et al. PTH and the risks for hip, vertebral, and pelvic fractures among patients on dialysis. Am J Kidney Dis 2006; 47: 149–15689. Ferrari SL, Abrahamsen B, Napoli N et al. Diagnosis and management of bone fragility in diabetes: an emerging challenge. Osteoporos Int 2018; 29: 2585–259690. Klotzbuecher CM, Ross PD, Landsman PB et al. M. Patients with prior fractures have an increased risk of future fractures: a summary of the litera-ture and statistical synthesis. J Bone Miner Res 2010; 15: 721–73991. Johansson H, Siggeirsdottir K, Harvey NC et al. Imminent risk of fracture after fracture. Osteoporos Int 2017; 28: 775–78092. Palmer SC, Sciancalepore M, Strippoli GF. Trial quality in nephrology: how are we measuring up? Am J Kidney Dis 2011; 58: 335–33793. Thomsen JS, Ebbesen EN, Mosekilde L. Static histomorphometry of hu-man iliac crest and vertebral trabecular bone: a comparative study. Bone 2002; 30: 267–27494. Evenepoel P, Cavalier E, D’Haese PC. Biomarkers predicting bone turn-over in the setting of CKD. Curr Osteoporos Rep 2017; 15: 178–18695. Evenepoel P, D’Haese P, Brandenburg V. Sclerostin and DKK1: new play-ers in renal bone and vascular disease. Kidney Int 2015; 88: 235–24096. Torres PU, Friedlander G, de Vernejoul MC et al. Bone mass does not cor-relate with the serum ?broblast growth factor 23 in hemodialysis patients. Kidney Int 2008; 73: 102–10797. Nickolas TL, Chen N, McMahon DJ et al. A microRNA approach to dis-criminate cortical low boneturnover in renal osteodystrophy. JBMR Plus 2020; 4: e1035398. Domrongkitchaiporn S, Pongskul C, Sirikulchayanonta V et al. Bone his-tology and bone mineral density after correction of acidosis in distal renal tubular acidosis. Kidney Int 2002; 62: 2160–216699. Kinsella S, Moran S, Sullivan MO et al. Hyponatremia independent of os-teoporosis is associated with fracture occurrence. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 275–280100. Viaene L, Behets GJ, Heye S et al. In?ammation and the bone-vascular axis in end-stage renal disease. Osteoporos Int 2016; 27: 489–497101. Ross AC, Manson JE, Abrams SA et al. The 2011 report on dietary refer-ence intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 53–58102. Bouillon R. Comparative analysis of nutritional guidelines for vitamin D. Nat Rev Endocrinol 2017; 13: 466–479103. Hill KM, Martin BR, Wastney ME et al. Oral calcium carbonate affects cal-cium but not phosphorus balance in stage 3-4 chronic kidney disease. Kidney Int 2013; 83: 959–966104. Isakova T, Wahl P, Vargas GS et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int 2011; 79: 1370–1378.105. Viaene L, Meijers BK, Vanrenterghem Y et al. Evidence in favor of a se-verely impaired net intestinal calcium absorption in patients with (early-stage) chronic kidney disease. Am J Nephrol 2012; 35: 434–441106. Bruyere O, De CC, Mottet C et al. Low dietary calcium in European post-menopausal osteoporotic women. Public Health Nutr 2009; 12: 111–114107. Balk EM, Adam GP, Langberg VN et al. Global dietary calcium intake among adults: a systematic review. Osteoporos Int 2017; 28: 3315–3324108. Bushinsky DA. Contribution of intestine, bone, kidney, and dialysis to ex-tracellular ?uid calcium content. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(Suppl 1): S12–S22109. Evenepoel P, Viaene L, Meijers B. Calcium balance in chronic kidney dis-ease: walking the tightrope. Kidney Int 2012; 81: 1057–1059110. Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, preven-tion, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int 2009; 76(Suppl 113): S1–S130111. Holden RM, Morton AR, Garland JS et al. Vitamins K and D status in stages 3-5 chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 590–597112. Fusaro M, Noale M, Viola V et al. Vitamin K, vertebral fractures, vascular calci?cations, and mortality: VItamin K Italian (VIKI) dialysis study. J Bone Miner Res 2012; 27: 2271–2278113. Jones G, Winzenberg TM, Callisaya ML et al. Lifestyle modi?cations to im-prove musculoskeletal and bone health and reduce disability – a life-course approach. Best Pract Res Clin Rheumatol 2014; 28: 461–478114. Lewiecki EM, Blicharski T, Goemaere S et al. A phase III random-ized placebo-controlled trial to evaluate ef?cacy and safety of romo-sozumab in men with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 3183–3193115. Baron R, Ferrari S, Russell RG. Denosumab and bisphosphonates: different mechanisms of action and effects. Bone 2011; 48: 677–692116. Seeman E, Martin TJ. Antiresorptive and anabolic agents in the prevention and reversal of bone fragility. Nat Rev Rheumatol 2019; 15: 225–236117. Swallow EA, Aref MW, Metzger CE et al. Skeletal levels of bisphosphonate in the setting of chronic kidney disease are independent of remodeling rate and lower with fractionated dosing. Bone 2019;127:419–426118. Ott SM. Pharmacology of bisphosphonates in patients with chronic kidney disease. Semin Dial 2015; 28: 363–369119. Saha HH, Ala-Houhala IO, Liukko-Sipi SH et al. Pharmacokinetics of clodronate in peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int 1998; 18: 204–209120. Miller PD, Roux C, Boonen S et al. Safety and ef?cacy of risedronate in patients with age-related reduced renal function as estimated by the Cockcroft and Gault method: a pooled analysis of nine clinical trials. J Bone Miner Res 2005; 20: 2105–2115121. Jamal SA, Bauer DC, Ensrud KE et al. Alendronate treatment in women with normal to severely impaired renal function: an analysis of the fracture intervention trial. J Bone Miner Res 2007; 22: 503–508122. Shigematsu T, Muraoka R, Sugimoto T et al. Risedronate therapy in patients with mild-to-moderate chronic kidney disease with osteoporosis: post-hoc analysis of data from the risedronate phase III clinical trials. BMC Nephrol 2017; 18: 66123. Mitsopoulos E, Ginikopoulou E, Economidou D et al. Impact of long-term cinacalcet, ibandronate or teriparatide therapy on bone mineral density of hemodialysis patients: a pilot study. Am J Nephrol 2012; 36: 238–244124. Toussaint ND, Lau KK, Strauss BJ et al. Effect of alendronate on vascular calci?cation in CKD stages 3 and 4: a pilot randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2010; 56: 57–68125. Bergner R, Henrich D, Hoffmann M et al. Treatment of reduced bone den-sity with ibandronate in dialysis patients. J Nephrol 2008; 21: 510–516126. Iseri K, Watanabe M, Yoshikawa H et al. Effects of denosumab and alendr-onate on bone health and vascular function in hemodialysis patients: a ran-domized, controlled trial. J Bone Miner Res 2019; 34: 1014–1024.127. Wetmore JB, Benet LZ, Kleinstuck D et al. Effects of short-term alendro-nate on bone mineral density in haemodialysis patients. Nephrology (Carlton)2005; 10: 393–399128. EastellR,BoonenS,CosmanF et al. Relationship between pretreatment rate of bone loss and bone density response to once-yearly ZOL: HORIZON-PFT extension study. J Bone Miner Res 2015; 30: 570–574129. Allen MR, Aref MW. What animal models have taught us about the safety and ef?cacy of bisphosphonates in chronic kidney disease. Curr Osteoporos Rep 2017; 15: 171–177130. Eastell R, Barton I, Hannon RA et al. Relationship of early changes in bone resorption to the reduction in fracture risk with risedronate. J Bone Miner Res 2003; 18: 1051–1056131. Lloyd AA, Gludovatz B, Riedel C et al. Atypical fracture with long-term bisphosphonate therapy is associated with altered cortical composition and reduced fracture resistance. Proc Natl Acad Sci USA 2017; 114: 8722–8727132. Hassler N, Gamsjaeger S, Hofstetter B et al. Effects of long-term alendro-nate treatment on postmenopausal osteoporosis bone material properties. Osteoporos Int 2015; 26: 339–352133. Fishbane S, Hazzan AD, Jhaveri KD et al. Bone parameters and risk of hip and femur fractures in patients on hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11: 1063–1072134. Tanko′LB,QinG,AlexandersenPet al. Effective doses of ibandronate do not in?uence the 3-year progression of aortic calci?cation in elderly osteo-porotic women. Osteoporos Int 2005; 16: 184–190135. Nitta K, Akiba T, Suzuki K et al. Effects of cyclic intermittent etidronate therapy on coronary artery calci?cation in patients receiving long-term he-modialysis. Am J Kidney Dis 2004; 44: 680–688136. Miller PD, Jamal SA, Evenepoel P et al. Renal safety in patients treated with bisphosphonates for osteoporosis: a review. J Bone Miner Res 2013; 28: 2049–2059137. Black DM, Abrahamsen B, Bouxsein ML et al. Atypical femur fractures: re-view of epidemiology, relationship to bisphosphonates, prevention, and clinical management. Endocr Rev 2019; 40: 333–368138. Khan A, Morrison A, Cheung A et al. Osteonecrosis of the jaw (ONJ): di-agnosis and management in 2015. Osteoporos Int 2016; 27: 853–859139. Dennison EM, Cooper C, Kanis JA et al. Fracture risk following intermis-sion of osteoporosis therapy. Osteoporos Int 2019; 30: 1733–1743.140. Vrancken I. Off-label prescription of medication. Eur J Health Law 2015; 22: 165–186141. Block GA, Bone HG, Fang L et al. A single-dose study of denosumab in patients with various degrees of renal impairment. J Bone Miner Res 2012; 27: 1471–1479142. Jamal SA, Ljunggren O, Stehman-Breen C et al. Effects of denosumab on fracture and bone mineral density by level of kidney function. JBone Miner Res 2011; 26: 1829–1835143. Thongprayoon C, Acharya P, Acharya C et al. Hypocalcemia and bone mineral density changes following denosumab treatment in end-stage re-nal disease patients: a meta-analysis of observational studies. Osteoporos Int 2018; 29: 1737–1745144. Chen CL, Chen NC, Hsu CY et al. An open-label, prospective pilot clinical study of denosumab for severe hyperparathyroidism in patients with low bone mass undergoing dialysis. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 2426–2432145. Ominsky MS, Libanati C, Niu QT et al. Sustained modeling-based bone formation during adulthood in cynomolgus monkeys may contribute to continuous BMD gains with denosumab. J Bone Miner Res 2015; 30: 1280–1289146. Dempster DW, Brown JP, Fahrleitner-Pammer A et al. Effects of long-term denosumab on bone histomorphometry and mineralization in women with postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 2498–2509147. Bonani M, Frey D, Brockmann J et al. Effect of twice-yearly denosumab on prevention of bone mineral density loss in de novo kidney transplant recip-ients: a randomized controlled trial. Am J Transplant 2016; 16: 1882–1891148. Evenepoel P, Shroff R. Facing cinacalcet-induced hypocalcemia: sit back and relax? Kidney Int 2018; 93: 1275–1277149. Festuccia F, Jafari MT, Moioli A et al. Safety and ef?cacy of denosumab in osteoporotic hemodialysed patients. JNephrol 2017; 30: 271–279150. Cummings SR, Ferrari S, Eastell R et al. Vertebral fractures after discontin-uation of denosumab: a post hoc analysis of the randomized placebo-controlled FREEDOM Trial and its extension. JBoneMiner Res2018; 33: 190–198151. Naylor KE,McCloskeyEV,JacquesRMet al. Clinical utility of bone turnover markers in monitoring the withdrawal of treatment with oral bisphosphonates in postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2019; 30: 917–922152. Morony S, Tintut Y, Zhang Z et al. Osteoprotegerin inhibits vascular calci-?cation without affecting atherosclerosis in ldlr(-/-) mice. Circulation 2008; 117: 411–420153. Kim CS, Bae EH, Ma SK et al. Association of serum osteoprotegerin levels with bone loss in chronic kidney disease: insights from the KNOW-CKD study. PLoS One 2016; 11: e0166792.154. Morena M, Jaussent I, Dupuy AM et al. Osteoprotegerin and sclerostin in chronic kidney disease prior to dialysis: potential partners in vascular calci-?cations. NephrolDialTransplant2015; 30: 1345–1356155. Samelson EJ, Miller PD, Christiansen C et al. RANKL inhibition with denosumab does not in?uence 3-year progression of aortic calci?cation or incidence of adverse cardiovascular events in postmenopausal women with osteoporosis and high cardiovascular risk. J Bone Miner Res 2014; 29: 450–457156. Chen CL, Chen NC, Wu FZ et al. Impact of denosumab on cardiovascular calci?cation in patients with secondary hyperparathyroidism undergoing dialysis: a pilot study. Osteoporos Int 2020;157. Ota M, Takahata M, Shimizu T et al. Ef?cacy and safety of osteoporosis medications in a rat model of late-stage chronic kidney disease accompa-nied by secondary hyperparathyroidism and hyperphosphatemia. Osteoporos Int 2017; 28: 1481–1490158. Miller PD, Schwartz EN, Chen P et al. Teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis and mild or moderate renal impairment. Osteoporos Int 2007; 18: 59–68159. Nishikawa A, Yoshiki F, Taketsuna M et al. Safety and effectiveness of daily teriparatide for osteoporosis in patients with severe stages of chronic kidney disease: post hoc analysis of a postmarketing observational study. Clin Interv Aging 2016; 11: 1653–1659160. Sumida K, Ubara Y, Hoshino J et al. Once-weekly teriparatide in hemodi-alysis patients with hypoparathyroidism and low bone mass: a prospective study. Osteoporos Int 2016; 27: 1441–1450161. Cejka D, Kodras K, Bader T et al. Treatment of hemodialysis-associated adynamic bone disease with teriparatide (PTH1–34): a pilot study. Kidney Blood Press Res 2010; 33: 221–226162. Moe SM, Chen NX, Newman CL et al. Anti-sclerostin antibody treatment in a rat model of progressive renal osteodystrophy. J Bone Miner Res 2015; 30: 499–509163. Bonnet N, Conway SJ, Ferrari SL. Regulation of beta catenin signaling and parathyroid hormone anabolic effects in bone by the matricellular protein periostin. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109: 15048–15053164. McClung MR, Grauer A, Boonen S et al. Romosozumab in postmeno-pausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2014; 370: 412–420165. Saag KG, Petersen J, Brandi ML et al. Romosozumab or alendronate for fracture prevention in women with osteoporosis. NEnglJ Med2017; 377: 1417–1427166. Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD et al. Romosozumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis. NEnglJ Med2016; 375: 1532–1543167. Langdahl BL, Libanati C, Crittenden DB et al. Romosozumab (sclerostin monoclonal antibody) versus teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis transitioning from oral bisphosphonate therapy: a rando-mised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2017; 390: 1585–1594168. Lewiecki EM, Dinavahi RV, Lazaretti-Castro M et al. One year of romoso-zumab followed by two years of denosumab maintains fracture risk reduc-tions: results of the FRAME Extension Study. J Bone Miner Res 2019; 34: 419–428169. Claes KJ, Viaene L, Heye S et al. Sclerostin: another vascular calci?cation inhibitor? J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 3221–3228170. Zhu D, Mackenzie NC, Millan JL et al. The appearance and modulation of osteocyte marker expression during calci?cation of vascular smooth mus-cle cells. PLoS One 2011; 6: e19595171. Evenepoel P, D’Haese P, Brandenburg V. Romosozumab in postmeno-pausal women with osteopenia. NEnglJ Med2014; 370: 1664172. Ghimire S, Castelino RL, Lioufas NM et al. Nonadherence to medication therapy in haemodialysis patients: a systematic review. PLoS One 2015; 10: e0144119173. Delmas PD, Vrijens B, Eastell R et al. Effect of monitoring bone turnover markers on persistence with risedronate treatment of postmenopausal os-teoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1296–1304174. Evenepoel P, Claes K, Meijers B et al. Bone mineral density, bone turnover markers, and incident fractures in de novo kidney transplant recipients. Kidney Int 2019; 95: 1461–1470175. Naylor K, Eastell R. Bone turnover markers: use in osteoporosis. Nat Rev Rheumatol 2012; 8: 379–389176. Pinedo-Villanueva R, Charokopou M, Toth E et al. Imminent fracture risk assessments in the UK FLS setting: implications and challenges. Arch Osteoporos 2019; 14: 12177. Akesson K, Marsh D, Mitchell PJ et al. Capture the fracture: a best practice framework and global campaign to break the fragility fracture cycle. Osteoporos Int 2013; 24: 2135–2152178. Briot K. Fracture liaison services. Curr Opin Rheumatol 2017; 29: 416–421179. Elliot-Gibson V, Bogoch ER, Jamal SA et al. Practice patterns in the diag-nosis and treatment of osteoporosis after a fragility fracture: a systematic review. Osteoporos Int 2004; 15: 767–778180. Khairallah P, Nickolas TL. Management of Osteoporosis in CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13: 962–969
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