2017年6月世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了最新的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤分類系統(tǒng)，對于垂體腺瘤和非垂體腺瘤的內(nèi)容都有擴展和變更。在垂體腺瘤方面，以往關(guān)于“產(chǎn)生激素的垂體腺瘤”的概念在垂體腺瘤的分類（第四版）中已經(jīng)被拋棄，而是采用與垂體細胞來源和發(fā)育密切相關(guān)“腺垂體細胞譜系”（表2）來命名，然后結(jié)合個體激素分泌和特定組織學免疫組化特征進行分類。臨床醫(yī)生尤其是內(nèi)分泌醫(yī)生和神經(jīng)外科醫(yī)生應(yīng)對目前的病理分類有所了解：
首先，可以印證臨床情況尤其是功能性分泌的影響
其次，尤其需要對病理所提示的腫瘤侵襲性有清晰的認識，以協(xié)助合理的隨訪方式和臨床預(yù)后的判斷。
最后，一些特殊的病理標志可能提示內(nèi)科治療的反應(yīng)性，比如替莫唑胺對難治性垂體瘤和垂體癌的治療。
總體內(nèi)容：
第一部分 垂體腫瘤和腺垂體腫瘤總論
第二部分 垂體腺瘤各論
第三部分 垂體腺瘤分級、侵襲性和預(yù)后
第四部分 非腺垂體（非垂體前葉）腫瘤
2017年WHO垂體腫瘤最新分類
第一部分
垂體腫瘤和腺垂體腫瘤
一、垂體腫瘤的分類
垂體和鞍區(qū)腫瘤腫瘤包括垂體前葉/腺垂體腫瘤和垂體非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（表1），約占所有顱腦腫瘤的15%。最常見的是垂體腺瘤（垂體前葉/腺垂體腫瘤），即局限于鞍區(qū)的良性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。2016 年11 月在法國舉行的國際垂體病理學會第14 次會議的專家和與會者提出了“垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤( pituitary neuroendocrine tumour，PitNET) ”的術(shù)語，這樣能更好地反映一些非轉(zhuǎn)移性垂體腺瘤的生物學侵襲性。目前，雖然Pit-NET 的概念沒有成為WHO( 2017) 垂體腫瘤分類的一部分，但進行了相關(guān)的討論。
對于內(nèi)分泌科醫(yī)生更感興趣的重點是垂體前葉/腺垂體細胞的各類腫瘤，尤其是功能性腫瘤，但很多非垂體前葉細胞來源的腫瘤也需要在臨床中進行鑒別診斷。垂體腫瘤的病理分類復(fù)雜，臨床中進行判斷對腫瘤的細胞來源、侵襲性、預(yù)后、臨床病理符合情況、手術(shù)或其他治療效果判斷等都具有重要的意義，某些特殊情況下進行的垂體活檢對于治療的決策有決定性的影響。另外，臨床醫(yī)生需要注意垂體或鞍區(qū)的病變除了上述神經(jīng)內(nèi)分泌/非神經(jīng)內(nèi)分泌的腫瘤之外，可能還存在如炎癥（垂體炎，如IgG4相關(guān)性或淋巴細胞性）、膿腫、卒中或垂體增生（青少年甲減）等病變。此處主要聚焦腫瘤性病變。
表1 WHO2017和2014版垂體腫瘤的分類對照
注：a具體分類同2016版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》；b包括軟骨瘤、纖維瘤、血管球瘤、血管母細胞瘤、脂肪瘤、黏液瘤、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、骨肉瘤和橫紋肌肉瘤
二、垂體前葉/腺垂體腫瘤分類
具體而言，新版本中垂體前葉/腺垂體腫瘤分類的重大變化如下：
（1）以往根據(jù)腫瘤細胞分泌激素功能進行分類，轉(zhuǎn)變?yōu)榇贵w腺瘤細胞分化（來源）譜系（表2）對其進行新分類;
（2）改變垂體腺瘤的組織學分級，取消“非典型垂體腺瘤”（（atypical pituitary adenoma））這一術(shù)語;
（3）對垂體非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進行更詳細描述；引入新概念，例如垂體母細胞瘤；重新定義舊概念，例如零細胞腺瘤。
以往垂體腺瘤的分類主要依據(jù)：
組織病理學特征
垂體激素
腫瘤細胞的超微結(jié)構(gòu)特征來。
2017年WHO新分類主要依據(jù)垂體腺瘤細胞分化譜系（表2），命名上以細胞譜系來源替代激素分泌情況，例如將“分泌生長激素的腺瘤（growth hormone producing adenoma）”變更為“生長激素細胞腺瘤（somatotroph adenoma）”。
如下圖（圖1）中涉及的轉(zhuǎn)錄因子和其他分化驅(qū)動因子對神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的分化和成熟置管重要，因此成為譜系分類中嗜酸性細胞譜系、促性腺激素細胞譜系和促腎上腺皮質(zhì)激素細胞譜系的重要標志。具有重要意義的轉(zhuǎn)錄因子主要包括：
PIT-1：即垂體特異性POU-同源結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子，可以誘導(dǎo)生長激素、泌乳素和促甲狀腺激素細胞分化；
SF-1：即類固醇生成因子1，調(diào)節(jié)促性腺激素細胞分化的，
T-PIT：即T-box家族成員TBX19轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)阿片-促黑素細胞皮質(zhì)激素（POMC）譜系與促腎上腺皮質(zhì)激素細胞的分化。
表1 垂體腺瘤細胞譜系和垂體腺瘤分類
注：PIT1為垂體特異轉(zhuǎn)錄因子1(pituitary specific tranion factor 1)；ERα為雌激素受體α（estrogen receptor α）；GATA2為鋅指轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白GATA家族2；TPIT為T-box轉(zhuǎn)錄因子19； SF1為類固醇生成因子1(steroidogenic factor 1)；GH為生長激素；PRL為催乳素；TSH為促甲狀腺激素；ACTH為促腎上腺皮質(zhì)激素
三、垂體腺瘤新分類指標、手段和實用性
表3以可操作的免疫表型和轉(zhuǎn)錄因子來表征垂體腺瘤的免疫組化特征、腫瘤的分化以及類型，其中某些高危亞型的識別（見“關(guān)于垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤侵襲性和分級”）對其預(yù)后及治療具有指導(dǎo)意義。
表3 2017版WHO垂體腺瘤的病理分類
LMWCK：低分子量CK
轉(zhuǎn)錄因子，在此新分類中對于垂體腺瘤分化譜系的判斷有重要價值：
PIT-1陽性，即定義為PIT陽性多激素腺瘤；
缺乏轉(zhuǎn)錄因子，即零細胞腺瘤；
僅局灶或弱表達促性腺激素的腺瘤，SF-1強陽性提示促性腺激素細胞譜系分化。
LMWCK，即低分子量細胞角蛋白（如Cam5.2，CK8或CK18等），在某些腺瘤亞型的識別中具有重要意義：
在稀疏顆粒型生長激素細胞腺瘤和嗜酸性干細胞腺瘤的纖維小體中呈點狀表達；
在促腎上腺皮質(zhì)激素細胞腺瘤中呈彌漫陽性，在Crooke細胞腺瘤中呈環(huán)狀表達。
雌激素受體α（ERα），是在泌乳激素和促性腺激素細胞中表達的一種類固醇受體：
泌乳生長激素細胞腺瘤（mammosomatotroph adenoma）是一類同時伴有生長激素和泌乳素分泌的腫瘤，在超微結(jié)構(gòu)中可見分泌顆粒排出，ERα免疫染色陽性。
伴有灶性PRL表達的生長激素細胞腺瘤，ERα免疫染色則不表達，此類腫瘤的預(yù)后比致密顆粒型生長激素細胞腺瘤預(yù)后要差。
新分類實用強，在形態(tài)學基礎(chǔ)上，很大程度上是基于激素免疫組化和垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子。免疫組化作為垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類的主要輔助診斷工具，垂體激素、垂體轉(zhuǎn)錄因子的免疫組化染色以及其他的免疫標記物（例如細胞角蛋白）是新分類的基礎(chǔ)。通常，在垂體激素免疫染色呈弱陽性、可疑或完全陰性的情況下，轉(zhuǎn)錄因子的分析對于確定垂體細胞譜系分化至關(guān)重要。工作中使用的主要轉(zhuǎn)錄因子是PIT-1和SF-1，尚沒有可靠T-PIT商業(yè)抗體可用。絕大多數(shù)垂體腺瘤便可分類，一般不需要常規(guī)進行超微結(jié)構(gòu)分析。
垂體腫瘤評估過程中的輔助檢查（病理）
組織化學
是垂體腫瘤診斷必不可少的輔助檢查。PAS 和網(wǎng)狀纖維染色是最主要的組織化學染色。PAS 通常用來顯示促腎上腺皮質(zhì)激素陽性的分泌顆粒。網(wǎng)狀纖維組織化學在腺瘤的診斷中是有參考價值的，尤其是小腺瘤樣本，與正常腺體相比，腫瘤的腺泡細胞網(wǎng)狀纖維破壞加重。此外，在鑒別診斷中，增生性病變存在完整但擴大的腺泡網(wǎng)狀纖維結(jié)構(gòu)，與腺瘤中腺泡的網(wǎng)狀纖維斷裂不同。
常用免疫組化
WHO( 2017) 垂體腫瘤分類的主要輔助技術(shù)手段是免疫組化（表3）：
利用垂體激素（GH，PRL，ACTH，β-TSH，β-LH，β-FSH和糖蛋白的α亞基）染色進行分類；
必要時加做垂體轉(zhuǎn)錄因子（PIT-1，SF-1，T-PIT）及輔助因子ERα染色，另外還包括GATA-2和LMWCK。某些類型的腫瘤現(xiàn)在以他們的轉(zhuǎn)錄因子的光譜分布定義( 如零細胞腺瘤和Pit-1 陽性的多激素腺瘤) ( 表) 。轉(zhuǎn)錄因子Pit-1 調(diào)控腫瘤表達GH、PＲL、促甲狀腺激素( TSH) ，而Tpit 調(diào)控ACTH 的表達。SF-1 是腺垂體中促性腺激素細胞譜系的特異性轉(zhuǎn)錄因子。促性腺激素腺瘤和促甲狀腺激素腺瘤同時表達GATA-2。在任何表達PＲL 的細胞中可以檢測到EＲα 的表達，同時也表達促性腺激素。低分子量角蛋白( LMWCK) ( 如CAM5. 2、CK18) 是一種重要的免疫組化標志物，可用于密顆粒型生長激素腺瘤和疏顆粒型生長激素腺瘤的鑒別診斷，以及促腎上腺皮質(zhì)激素細胞腺瘤，包括Crooke 細胞腺瘤以及非腫瘤性腎上腺皮質(zhì)激素細胞中Crooke 細胞的玻璃樣變。
應(yīng)用免疫組化標記Ki-67 評估腫瘤的增殖也被推薦為常規(guī)檢查。評價內(nèi)容包括Ki-67 增殖指數(shù)和核分裂計數(shù)。
在組織形態(tài)學基礎(chǔ)上，IHC對超微結(jié)構(gòu)具有很好的替代作用，絕大多數(shù)腫瘤無需進一步進行超微結(jié)構(gòu)分析。
其他免疫組化
抗線粒體抗體可以作為嗜酸細胞變化的輔助標記，然而，這種抗體的臨床應(yīng)用具有局限性，大家公認嗜酸細胞變化往往是在HE 染色切片中觀察。
生長抑素受體( SSTR) ( SSTR-2、SSTR-5) 、甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT) 、MutS同系物6( MSH6) ，以及p53 的免疫組化染色在WHO( 2017) 垂體腫瘤分類中的作用尚未確定，但它們可以在個別病例中進行染色。SSTR的表達可以鑒別生長激素腺瘤、促甲狀腺激素腺瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤。具有胞質(zhì)內(nèi)空泡的腫瘤可能表達琥珀酸脫氫酶B( SDHB) 。
待續(xù).......
參考：
2017年WHO內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤分類系. 張夏玲,杜尊國,熊佶(復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院病理科)
WHO2017版垂體腫瘤分類解讀, 丁妍等. (河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院病理科)
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