NEJM2020
絕經(jīng)后女性的激素治療
方法和選擇
CK編譯
絕經(jīng)后婦女的激素治療要點：
60歲以下或絕經(jīng)后10年內(nèi)有癥狀的更年期潮熱或盜汗的婦女最有可能從激素治療中受益。
對于沒有禁忌癥的絕經(jīng)早期婦女，建議可至少在自然絕經(jīng)的平均年齡之前進(jìn)行激素治療。
觀察性研究表明，經(jīng)皮治療的血栓栓塞和中風(fēng)風(fēng)險低于口服激素治療。
出于安全考慮，不建議使用未經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的復(fù)合生物等效激素治療。
不推薦將激素治療用于冠心病或癡呆的一級或二級預(yù)防。
已顯示可減少潮熱的非激素治療包括低劑量選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、加巴噴丁類藥物、減重、催眠（hypnosis）和認(rèn)知行為療法。
對于只有泌尿生殖系統(tǒng)癥狀的女性，建議使用局部陰道激素治療。
相關(guān)鏈接：
劑量、劑型和給藥途徑
劑量：
標(biāo)準(zhǔn)劑量的口服和經(jīng)皮雌激素療法可緩解潮熱和盜汗，且一般在2周內(nèi)即可觀察到獲益。
采用較小劑量可能能夠避免VTE、乳腺壓痛和意外出血的超額危險度，但可能需要長達(dá)8周才能緩解癥狀。
每日0.014 mg的超小劑量貼劑已被批準(zhǔn)用于預(yù)防骨質(zhì)疏松和減輕潮熱。
劑型：
由于肝臟代謝的首過效應(yīng)，口服雌激素可增加性激素結(jié)合球蛋白、甘油三酯和C-反應(yīng)蛋白的水平；
經(jīng)皮給藥可避免上述這些效應(yīng)。
觀察性研究提示，經(jīng)皮給藥治療的VTE和卒中風(fēng)險低于口服治療。
對于肥胖女性或者患高甘油三酯血癥或性欲低的女性，應(yīng)首選經(jīng)皮給藥（圖1、表2和表S2）。
圖1. 根據(jù)年齡和距離絕經(jīng)開始時間列出的激素治療指南
表2 專業(yè)學(xué)會發(fā)布的激素治療方法指南*
孕激素和黃體制劑
孕激素（合成黃體制劑和孕酮）用于子宮完整的女性，以預(yù)防子宮癌。
觀察性研究提示，與采用黃體制劑相比，采用微?；型獣r，VTE和乳腺癌（可能）風(fēng)險較低，對情緒和血脂水平的負(fù)面作用較小。
聯(lián)合治療制劑（SERM+CEE）:
每日20 mg選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑bazedoxifene+0.45 mg CEE聯(lián)合治療是已被批準(zhǔn)用于治療血管舒縮癥狀和預(yù)防骨質(zhì)疏松的非孕激素療法。
持續(xù)時間長達(dá)2年的隨機試驗已經(jīng)報告，采用此療法時，乳腺X線檢查顯示的乳房密度以及乳房壓痛和陰道出血發(fā)生率與使用安慰劑時報告的情況相似。
FDA批準(zhǔn)的生物同質(zhì)性激素包括：
全身性治療（口服給藥或者以貼劑、環(huán)、噴霧劑、凝膠或洗劑形式給藥）；
陰道用藥的雌二醇（以乳劑、環(huán)、片劑或栓劑形式給藥）；
口服孕酮及口服復(fù)方膠囊（含1 mg雌二醇和100 mg孕酮），該復(fù)方制劑于2019年4月上市。
未獲得FDA批準(zhǔn)的缺乏政府監(jiān)管條件下生產(chǎn)的調(diào)劑制劑（compounded product）的安全性問題：
劑量過大和劑量不足的可能性；
含有雜質(zhì)；
缺乏無菌性、療效和安全性數(shù)據(jù)，
缺少列出風(fēng)險的標(biāo)簽（適應(yīng)癥）。
可能使用此類制劑（調(diào)劑藥物）的情況僅限于：
醫(yī)學(xué)上需要非常規(guī)給藥方案或成分
在患者對已批準(zhǔn)的療法過敏時。
激素治療停藥
有關(guān)激素治療可以安全地使用多長時間，以及何時應(yīng)停藥，目前仍有爭議：
50%的女性在停藥后會再次出現(xiàn)血管舒縮癥狀；
目前并無數(shù)據(jù)直接比較“突然停藥”和3～6個月期間逐漸減量的效果；
對于再次出現(xiàn)煩人的潮熱癥狀的女性，臨床經(jīng)驗支持在6個月至1年期間逐漸減量。
對骨質(zhì)疏松的防護(hù)作用會在停藥后迅速消失。
絕經(jīng)后女性中的特殊人群
過早絕經(jīng)患者
早期手術(shù)絕經(jīng)或原發(fā)性卵巢功能不全的女性心血管疾病、骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險增加。
過早絕經(jīng)者情感障礙、帕金森病、認(rèn)知功能障礙和性功能障礙的風(fēng)險也高于較晚絕經(jīng)的女性。
目前建議通過激素治療降低遠(yuǎn)期健康風(fēng)險，且治療應(yīng)至少持續(xù)至自然絕經(jīng)的預(yù)期年齡（約51歲），但缺乏長期隨機試驗；
可能需要較大劑量的激素治療才能緩解癥狀或預(yù)防骨質(zhì)丟失。
在年輕女性中，如重新開始自發(fā)排卵，口服避孕藥（炔雌醇和黃體制劑）可帶來規(guī)律月經(jīng)周期和避孕方面的益處。
乳腺癌風(fēng)險高患者
一級親屬患乳腺癌，則乳腺癌風(fēng)險為其他女性2倍。
WHI試驗中，不論乳腺癌家族史如何，與聯(lián)合激素療法相關(guān)的乳腺癌相對危險度相似。
在對激素療法及其持續(xù)時間做出決策時，大多數(shù)醫(yī)學(xué)會建議考慮乳腺癌風(fēng)險（表2和表S4）。
薈萃分析（三項隊列研究，1,100名有BRCA突變，乳房完整，且在自然絕經(jīng)之前為了降低風(fēng)險而接受了雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)的女性），結(jié)果表明：對于BRCA1或BRCA2突變的攜帶者，使用激素治療并未增加乳腺癌風(fēng)險。
延長激素治療用藥時間
一般不建議60歲以上女性開始接受全身性激素療法；
一般建議在治療5年之后或60歲之前停止激素療法；美國老年醫(yī)學(xué)會（AGS）提出了不要將激素療法用于65歲以上女性的警告
在絕經(jīng)之后，多達(dá)8%的女性有持續(xù)≥20年的潮熱。
美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會ACOG和北美絕經(jīng)學(xué)會NAMS建議，在做出繼續(xù)或停止激素療法的決策時，應(yīng)評估風(fēng)險和獲益（可能包括緩解潮熱、預(yù)防骨質(zhì)丟失和保持生活質(zhì)量）。
激素治療帶來的風(fēng)險隨著年齡增長和治療時間延長而增加，而且在接受雌激素單藥治療的患者中，風(fēng)險似乎較不明顯。
非激素治療
非激素療法建議用于有絕經(jīng)期癥狀，并且符合以下狀況的女性：
乳腺癌或風(fēng)險增加；
冠心病或風(fēng)險增加；
VTE或卒中病史或風(fēng)險增加；
有激素治療禁忌證（表S1）；
副作用無法接受，或者不愿意接受激素療法（表1）。
其他可選擇的治療方案包括（結(jié)果不太理想的）：
改變生活方式，如使用風(fēng)扇，保持較低的室內(nèi)溫度，穿多層衣服，避免辛辣食物、煙、酒和熱飲。
非處方藥：在關(guān)于血管舒縮癥狀的較高質(zhì)量隨機試驗中，療效未能優(yōu)于安慰劑的非處方療法包括黑升麻（與肝毒性相關(guān)）、當(dāng)歸、月見草油、亞麻籽、瑪卡、ω-3脂肪酸、人參、紅三葉草和維生素E 。
有關(guān)植物雌激素和大豆異黃酮的試驗獲得了不一致的結(jié)果，而且會顧慮其雌激素效應(yīng)。
來自隨機試驗的有限數(shù)據(jù)表明，潮熱減輕與減重、正念減壓治療、催眠和認(rèn)知行為療法相關(guān)。
利用針刺、運動和瑜珈緩解血管舒縮癥狀的試驗獲得了不一致的結(jié)果或陰性結(jié)果。
隨機試驗已證明可降低潮熱發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的非激素藥物療法包括：
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑：帕羅西汀甲磺酸鹽（每日7.5 mg）是FDA批準(zhǔn)用于治療血管舒縮癥狀的唯一非激素療法。帕羅西汀是細(xì)胞色素CYP2D6抑制劑，可減少他莫昔芬轉(zhuǎn)化為活性代謝物endoxifen，這可能增加癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險。因此，不建議將帕羅西汀用于正在接受他莫昔芬治療的女性。
5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑：試驗（安慰劑對照、匯總分析或頭對頭比較）表明，口服雌二醇（每日0.5 mg）、文拉法辛XR（每日75 mg）和艾司西酞普蘭（每日10～20 mg）可以使血管舒縮癥狀有類似程度減少；
加巴噴丁類藥物；
可樂定。
用于緩解潮熱的抗抑郁藥有效劑量低于通常用于治療抑郁癥的劑量，且癥狀通常在2～3周內(nèi)開始緩解。
絕經(jīng)期泌尿生殖系統(tǒng)綜合征
綜合征癥狀：
外陰陰道癥狀：陰道干燥、發(fā)癢、復(fù)發(fā)性陰道炎和性交疼痛）
泌尿系統(tǒng)癥狀：尿急和復(fù)發(fā)性尿路感染；
治療方法：
潤滑劑和陰道濕潤劑；如未能緩解則，
建議采用小劑量陰道用藥治療。
陰道局部制劑和作用：
局部制劑：乳膏劑、片劑、栓劑和小劑量環(huán)
恢復(fù)陰道上皮、菌群、含水量和分泌物，增加表層細(xì)胞數(shù)量，并使酸性陰道pH恢復(fù)正常。
在WHI試驗中，雖然口服全身性CEE治療增加了失禁發(fā)生率，但陰道用藥的雌激素卻減少了尿急，且降低了復(fù)發(fā)性尿路感染的風(fēng)險。
陰道局部制劑的安全性
加框警告：并無證據(jù)表明陰道用藥的雌激素會增加乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌、冠心病、卒中和VTE的風(fēng)險，但此類藥物有與全身性激素療法相同的加框警告。
全身吸收的顧慮：將陰道用藥的雌激素首次用于萎縮的陰道組織時，循環(huán)雌激素水平會短暫增加。
根據(jù)1年期間收集的安全性數(shù)據(jù)，采用陰道用藥的雌激素時，并不需要為了保護(hù)子宮內(nèi)膜而使用孕激素。
應(yīng)對絕經(jīng)后出血進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢、經(jīng)陰道超聲檢查或這兩種檢查。
禁忌癥和謹(jǐn)慎用藥人群：
出于謹(jǐn)慎，如果女性患對雌激素敏感的癌癥，推薦將局部用藥的濕潤劑和潤滑劑作為一線治療；
在決定是否開出陰道用藥的激素時，應(yīng)咨詢腫瘤科醫(yī)師。有人擔(dān)心，患者采用陰道用藥的雌激素后可能出現(xiàn)循環(huán)雌二醇水平小幅升高，進(jìn)而可能降低芳香化酶抑制劑的療效。
選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑奧培米芬和每日陰道內(nèi)用藥的脫氫表雄酮栓劑已被批準(zhǔn)用于治療性交疼痛。但需要在有乳腺癌病史的女性和服用芳香化酶抑制劑的女性中開展進(jìn)一步研究。
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