目前，美國FDA沒有批準(zhǔn)任何針對TP53的靶向藥物，針對TP53突變的基因療法、靶向腫瘤疫苗和抗癌藥物正處于臨床試驗早期，這些藥物包含APR-246、MK-1775、ALT-801、Kevetrin。
也有研究攜帶TP53突變的癌細(xì)胞對Aurora A激酶抑制劑Alisertib敏感，該藥用于治療非小細(xì)胞肺癌的研究正處于臨床II期研究當(dāng)中。
另外，研究表明TP53基因突變可能會影響放射治療的效果。在腫瘤細(xì)胞里導(dǎo)入野生型的TP53基因，重建P53蛋白功能，有助于增加腫瘤對傳統(tǒng)放射治療、化療的敏感性，這也比較好理解，傳統(tǒng)治療破壞DNA，但是DNA損傷的癌細(xì)胞會被P53蛋白阻斷，進(jìn)入凋亡程序，如果P53蛋白失活了，癌細(xì)胞就失去了一個檢查點，這也可能是為何這么多腫瘤都存在TP53的突變，部分也是一種腫瘤在進(jìn)化上的選擇。
針對TP53的藥物作用機理主要有以下幾種：
1、突變P53蛋白功能再激活，如APR-246可以使突變型P53蛋白重新折疊為和野生型P53蛋白相同的構(gòu)象，有效激活下游信號分子。
另外PRIMA-1還可誘導(dǎo)HSP90的表達(dá)，HSP90和突變型的P53蛋白形成復(fù)合物，具有與野生型P53類似的轉(zhuǎn)錄激活功能。也有研究表明，PRIMA-1還可以增加腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性。需要注意的是PRIMA-1主要是針對TP53基因的點突變，如果是截斷突變就不適合這類藥物。
2、特異性阻斷MDM2/MDM4與P53的相互作用，人體內(nèi)的P53蛋白活性是被負(fù)調(diào)控的，MDM2/MDM4就是這樣的負(fù)調(diào)控蛋白，也有藥物研發(fā)的思路是開發(fā)針對MDM2/MDM4的抑制劑，將P53蛋白的功能給釋放出來。臨床研究表明Nutlins-3單獨使用，或與化療聯(lián)用可有較好的臨床效果。類似的藥物還有MI-63、Kevetrin等。
其他的治療措施包含野生型TP53基因?qū)氲幕蛑委煟约袄肨P53基因的突變，進(jìn)行協(xié)同致死療法。所謂的協(xié)同致死是既然TP53這么重要的基因在腫瘤細(xì)胞里失活了，那么就干脆再敲掉一個關(guān)鍵的基因，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，這個與卵巢癌的靶向藥物奧拉帕尼思路是一樣的。
藥物名稱
作用的靶點
審批或臨床試驗狀態(tài)
ARP-246
P53蛋白激活劑，能夠p53蛋白的正常功能，對p53失活或突變患者有效，主要靶向R273、R175和R248
臨床I期實驗效果良好，體外實驗表明ARP-246可以重新激活NSCLC中突變的p53，使得癌細(xì)胞對順鉑治療敏感。聯(lián)合ARP-246和順鉑處p53突變的肺癌細(xì)胞系，也展示出療效。
MK-1775
Weel酪氨酸激酶抑制劑，抑制G2期DNA損傷檢查點，對于TP53基因的無義突變可能敏感
美國II期臨床試驗，針對非小細(xì)胞肺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、卵巢癌、腹膜癌、腹膜乳頭狀漿液性癌。該藥對于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在美國也有I期臨床試驗。MK-1775聯(lián)合吉西他濱抑制腫瘤細(xì)胞具有協(xié)同性、良好的持久性。
ALT-801
靶向于p53蛋白的T細(xì)胞受體-白細(xì)胞介素2融合物
該藥處于美國II期臨床試驗中，試驗所覆蓋的癌種包括黑色素瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、多發(fā)性骨髓瘤。
Kevetrin
干擾p53-MDM2蛋白相互作用，并重新激活野生型P53
美國I期臨床試驗，試驗是針對實體腫瘤。
SGT-53
TP53的基因治療，通過靶向轉(zhuǎn)蛋白的納米顆粒進(jìn)行藥物傳遞
美國II期臨床試驗，包含的癌種有胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
Alisertib(MLN8237)
極光激酶A小分子激酶抑制劑
美國針對肺癌的有臨床II期試驗，針對淋巴瘤的有臨床III期試驗。針對結(jié)直腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胰腺癌的再美國有I期臨床。
AT9283
極光激酶A抑制劑,B/Jak2/Jak3/BCR-ABL激酶抑制劑
美國II期臨床試驗，所覆蓋的癌種包含急性髓性白血病、多發(fā)骨髓瘤、慢性隨性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征。
ENMD-2076
極光激酶A小分子激酶抑制劑
美國II期臨床試驗，針對纖維板層肝細(xì)胞癌、卵巢癌、乳腺癌、輸卵管腺癌、軟組織肉瘤。
AMG 900
極光激酶A和B，C/p38a/Tyk2/Jnk2/Met/Tie2小分子激酶抑制劑
美國I期臨床試驗，針對實體腫瘤。
圖5 TP53基因相關(guān)的靶向藥物
需要指出的是，目前FDA沒有批準(zhǔn)針對TP53突變的任何靶向藥物，即便是臨床藥物，也是針對不同的位點。如APR-246是針對TP53基因的三個熱點突變R273、R175和R248，如果是一個失活突變，或者不是這三個位點，那么選擇參加這種藥物的臨床試驗收益可能會打折扣。
MK1775（后來被AZ購買，于是改名AZD1775）是Wee1抑制劑，它針對的就是Wee1關(guān)卡。科學(xué)家們設(shè)想把Wee1干掉，然后讓腫瘤細(xì)胞沒得修復(fù)，自生自滅，而正常細(xì)胞由于還有TP53在G1關(guān)卡起作用，仍然不受影響?？紤]到自生自滅的效率可能有點低，所以，又想出一招：Wee1抑制劑聯(lián)用損傷DNA的化療藥物，讓損傷來得更猛烈些！
圖6 AZD1775抑制機制示意圖
Wee1抑制劑聯(lián)合卡鉑的II期臨床試驗，在特別難治的鉑類耐藥的卵巢癌中取得了不錯的效果—在24位入組的患者中21位完成了臨床試驗，其中1例患者達(dá)到了完全緩解（CR，青色），8位患者部分緩解（PR，黃色），7位患者病情穩(wěn)定（SD，灰色）。其中2例患者的良好反應(yīng)持續(xù)31~42個月。
圖7 AZD1775聯(lián)合卡鉑的II期臨床試驗結(jié)果
癌度需要提醒大家的是，AZD1775聯(lián)合卡鉑在卵巢癌II期臨床試驗中取得了不錯的效果，并不代表在其他癌種中也能取得良好的療效，比如肺癌、肝癌，情況是不同的。目前正在進(jìn)行AZD1775在這些癌種中的臨床試驗。
6、一些TP53基因突變的最新研究成果
Laura Attardi教授團隊在TP53基因上發(fā)現(xiàn)了一組“神突變”，竟然表現(xiàn)出來超級強大的抑癌效果，可以讓“癌中之王”—胰腺癌在易感小鼠400天內(nèi)的患癌率從40%降至0！400天算是小鼠的半輩子了，能預(yù)防五年生存率只有8%的胰腺癌！Attardi教授團隊的這一重要發(fā)現(xiàn)，發(fā)表在2017年10月9日的《細(xì)胞》子刊《癌細(xì)胞》上。
Attardi教授的團隊一直在努力攻克P53究竟是如何抑癌的這個謎題。在2011年，團隊就發(fā)現(xiàn)P53蛋白兩個轉(zhuǎn)錄激活功能域（TAD）中分別存在兩組有趣的突變，她們把TAD1區(qū)的第25和第26個氨基酸分別換成谷氨酰胺和絲氨酸，把TAD2區(qū)的第53號和54號氨基酸換成谷氨酰胺和絲氨酸（簡稱TAD1區(qū)突變和TAD2區(qū)突變）。
圖8 小鼠TP53基因兩個TAD區(qū)突變的位置示意圖
研究人員利用胰腺癌易感小鼠模型對比了TAD2區(qū)突變、P53野生型以及存在其他位點突變的5種小鼠的發(fā)病率。結(jié)果讓人吃驚—只存在TAD2區(qū)突變的小鼠，在400天的隨訪期內(nèi)無一患癌，存活率100%，而TAD2區(qū)未出現(xiàn)突變的小鼠患癌率已達(dá)40%。
Attardi教授表示：“并不是說有這種突變的小鼠就永遠(yuǎn)不會患癌，但這一實驗證明這種突變存在相當(dāng)強的限制腫瘤生長能力?！?進(jìn)一步分析后，研究人員推斷TAD2區(qū)突變的P53→Ptpn14→Yap這條信號通路可能就是這種突變發(fā)揮強力抑癌作用的關(guān)鍵。
再經(jīng)過驗證分析，這樣的現(xiàn)象還可以在多種胃腸道癌癥中被觀察到。如果因突變出現(xiàn)了Ptpn14的表達(dá)水平升高，患者整體生存期還可改善，因此TAD2區(qū)突變的p53→Ptpn14→Yap通路的價值可能不限于胰腺癌治療。
本次研究的實際價值是什么呢？
第一，相較此前被發(fā)現(xiàn)的P53突變，TAD2區(qū)突變不僅可以抑癌，還不會對小鼠產(chǎn)生影響壽命等副作用。因此如果開發(fā)一種模仿“超級抑癌突變”的藥物，理論上可以達(dá)到同樣的強力抑癌效果。
第二，在TAD2區(qū)突變的P53→Ptpn14→Yap通路中，P53失活，會導(dǎo)致Yap過度激活，促進(jìn)癌癥的生長，因此可以考慮利用Yap抑制劑治療攜帶TP53突變的癌癥患者。這一塊兒更大的優(yōu)勢是，現(xiàn)在已經(jīng)有FDA批準(zhǔn)的Yap活性抑制藥物，或許從這個角度出發(fā)，我們可以更快的找到治療P53失活的癌癥患者的藥物。
德國德累斯頓工學(xué)院科學(xué)家開發(fā)出一種 “P53報警器”，能夠監(jiān)測細(xì)胞中P53的正常功能，一旦P53發(fā)生突變，它將立刻啟動“自毀程序”，炸掉這個要“叛變”的細(xì)胞，這一成果發(fā)表在2017年11月13日的《自然通訊》上。
作者的研究思路是從源頭上消滅這種突變，利用合成生物學(xué)的思路，設(shè)計一個“報警器”，讓它感應(yīng)P53蛋白，只要P53不正常在崗，細(xì)胞立馬完蛋，從源頭上就遏制了它們叛變的心。
這個“報警器”選擇了單純皰疹病毒胸苷激酶基因/更昔洛韋（HSV-TK/GCV）系統(tǒng)，研究者給TP53突變了的癌細(xì)胞和沒突變的癌細(xì)胞都安上報警器，給同一只小鼠種上，再給小鼠打點GCV，結(jié)果就是TP53沒突變那邊腫瘤巋然不動，突變的腫瘤全死光了。
圖9 小鼠實驗結(jié)果
左：對照組小鼠77天/56天
右：注射GCV的小鼠86天/82天，可見敲除P53基因的腫瘤（L）停止生長、體積縮小；P53正常的腫瘤（R）繼續(xù)生長
7、誘發(fā)TP53基因突變的因素
假如TP53基因可比作人體的衛(wèi)士，那么一定要多加注意不能讓其突變，或者說減少刺激其突變的因素。這其實就是一種防癌或預(yù)防。有研究表明，一些環(huán)境和飲食等會直接導(dǎo)致TP53基因的突變：
食物中的黃曲霉素B1，所以一定要注意不要使用發(fā)霉的食物，這些食物里可能有黃曲霉素。
乙型肝炎病毒感染，這會導(dǎo)致肝細(xì)胞癌，其中也涉及到TP53的變化。
非黑色素瘤皮膚癌的TP53基因突變與太陽的紫外線接觸有關(guān)。
吸煙可引起TP53突變，與肺癌的發(fā)生相關(guān)。
未來十年，科學(xué)家們將對P53蛋白在代謝、生殖、生育、生殖細(xì)胞基因組失穩(wěn)、腫瘤、生物壽命等眾多領(lǐng)域里的作用進(jìn)行更深入的研究，同時也將利用TP53基因的突變情況來判斷患者的預(yù)后情況，開發(fā)新的治療藥物，以及選擇合適的治療方案等。除了腫瘤之外，P53蛋白可能還在其它的疾病中發(fā)揮重要作用，一定會有更多更大的驚喜在等著我們。群”。
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