無創(chuàng)腦刺激技術(shù) (Noninvasive brain stimulation techniques, NiBS) 在癡呆研究中引起了極大的興趣，因為它們可能幫助定義診斷生物標志物以進行早期疾病檢測，監(jiān)測病理生理過程，同時在增強剩余認知功能方面具有治療潛力。然而，當前的方法存在一些局限性。在這項研究中，我們回顧和討論了實驗性 NiBS 應用，這可能有助于提高未來 NiBS 在阿爾茨海默病 (Alzheimer’s Disease, AD) 中的功效，具體包括用于早期診斷和疾病跟蹤的基于擾動的生物標志物、增強大腦振蕩腦電網(wǎng)絡(luò)活動同步性的解決方案、睡眠相關(guān)記憶鞏固的增強、連接組控制的圖像引導刺激、靶向中間神經(jīng)元病理學和蛋白質(zhì)清除的方案，最后是用于 AD 病理學和個性化靶點選擇的計算機模擬模型的混合腦模型。目前的工作旨在強調(diào)多學科、轉(zhuǎn)化、模型驅(qū)動的干預對 AD 精準醫(yī)學方法的重要性。本文發(fā)表在Ageing Research Reviews雜志。經(jīng)顱電刺激促進睡眠振蕩及其功能耦合增強輕度認知障礙患者的記憶鞏固
Trends in Neurosciences：通過腦振蕩的夾帶調(diào)節(jié)人類記憶
多療程40Hz tACS對阿爾茨海默病患者海馬灌注的影響
經(jīng)顱磁刺激治療老年抑郁癥
相位相關(guān)TMS對腦電皮層運動網(wǎng)絡(luò)的影響
Biological Psychiatry：解析電休克療法的網(wǎng)絡(luò)機制
前庭電刺激（GVS）的數(shù)據(jù)分析及在神經(jīng)康復中的應用
通過腦電圖/腦磁圖觀察到的大腦活動來指導經(jīng)顱腦刺激
TMS-EEG的臨床應用及展望
AJP：斯坦福加速智能神經(jīng)調(diào)控療法治療難治性抑郁癥
斯坦福神經(jīng)調(diào)控療法(Stanford Neuromodulation Therapy, SNT)
Trends in Neurosciences：基于信息的無創(chuàng)經(jīng)顱腦刺激方法
從組水平到個體水平的精神分裂癥譜系障礙無創(chuàng)腦刺激
PNAS：大腦區(qū)域間耦合的增加和減少會相應增加和減少人類大腦中的振蕩活動
亞屬連接預測經(jīng)顱磁刺激位點抗抑郁療效
成癮和重度抑郁癥的無創(chuàng)腦刺激治療
TDCS刺激強度對健康受試者工作記憶的影響
交叉頻率耦合在認知控制不同成分中的因果作用
經(jīng)顱磁刺激與行為
經(jīng)顱電刺激對生理和病理衰老過程中情景記憶的影響
The Neuroscientist：整合TMS、EEG和MRI——研究大腦連接性
皮質(zhì)成對關(guān)聯(lián)刺激決策反應抑制：皮質(zhì)-皮質(zhì)間和皮質(zhì)-皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)
我們是如何感知行動的影響的？—關(guān)于中介感的任務(wù)態(tài)fMRI研究
使用刺激設(shè)備在神經(jīng)回路調(diào)控層面對精神疾病進行治療
AJP：基于環(huán)路神經(jīng)調(diào)節(jié)的癥狀特異性治療靶點
CURRENT BIOLOGY: θ和α振蕩在工作記憶控制中作用的因果證據(jù)
BRAIN：TMS-EEG研究：大腦反應為卒中后的運動恢復提供個體化數(shù)據(jù)
皮質(zhì)運動興奮性不受中央?yún)^(qū)mu節(jié)律相位的調(diào)節(jié)
TMS–EEG聯(lián)合分析在人類大腦皮層連接組探索中的貢獻
人類連接體的個體化擾動揭示了與認知相關(guān)的可復現(xiàn)的網(wǎng)絡(luò)動態(tài)生物標記物
重復經(jīng)顱磁刺激產(chǎn)生抗抑郁效果的基礎(chǔ)：全腦功能連接與與局部興奮度變化
實時EEG觸發(fā)的TMS對抑郁癥患者左背外側(cè)前額葉皮層進行腦振蕩同步刺激
經(jīng)顱直流電刺激對雙相情感障礙患者獎賞回路的影響
運動皮層同步對先兆亨廷頓病患者運動功能節(jié)律性
Nature子刊：卒中的可塑性調(diào)控:一種新的神經(jīng)功能恢復模型
對PTSD和MDD共病患者的TMS臨床治療反應的腦網(wǎng)絡(luò)機制的探索
創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）的功能連接神經(jīng)生物標記
MDD患者rTMS治療與亞屬扣帶回（SGC）亢進的關(guān)系
精神分裂癥在感覺運動控制，皮層興奮性中缺損的注意調(diào)控
AJP:經(jīng)顱磁結(jié)合腦網(wǎng)絡(luò)研究：精神分裂癥的小腦-前額葉網(wǎng)絡(luò)連接
經(jīng)顱交流電刺激（tACS）有助于老年人工作記憶的恢復
深部經(jīng)顱磁刺激促進肥胖癥患者減肥
Biological Psychiatry: 經(jīng)顱磁刺激前額皮層增強人類恐懼記憶的消退
JAMA Psychiatry：經(jīng)顱直流電刺激背外側(cè)前額葉減少特質(zhì)焦慮對威脅刺激的反應
tACS結(jié)合EEG研究:創(chuàng)造力的神經(jīng)機制
AJP:使用ASL灌注導向的經(jīng)顱磁刺激治療強迫癥
NEJM:Waving Hello to Noninvasive Deep-Brain Stimulation
Biological Psychiatry: 利用腦成像改善經(jīng)顱磁刺激治
θ短陣快速脈沖刺激治療青年抑郁癥的神經(jīng)機制
經(jīng)顱交流電刺激(tACS)：使大腦節(jié)律同步以提高認知能力
在高收入和中等收入國家，預期壽命有所增加，老年人口數(shù)量超過了之前的人口普查報告。然而，隨著人們年齡的增長，神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率也在上升，僅在 2021 年，美國就有 620 萬人受到阿爾茨海默病 (Alzheimer’s Disease, AD) 的影響，預計未來幾年這一數(shù)字還會增加。AD 面臨的最大挑戰(zhàn)是其復雜、多因素性質(zhì)，其中多重遺傳、生物和環(huán)境因素之間的非線性病理生理相互作用導致病理生理和臨床動力學的個體間高度可變性。AD 病程多變，需要實施基于早期發(fā)現(xiàn)、預測和個體化干預的新策略，才能完全滿足精準醫(yī)學的標準。精準醫(yī)學是一種新興的轉(zhuǎn)化科學范式，旨在通過考慮個體特定的“臨床-生物構(gòu)成”，將多維數(shù)據(jù)(例如(表觀)遺傳、相互作用、細胞、大型網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng))和醫(yī)學、社會心理信息整合。因此，最終目標是干預護理的個體化(individualization)和個性化(personalization)。近年來，無創(chuàng)腦刺激 (noninvasive brain stimulation, NiBS) 引起了公眾和科學界的極大興趣，人們認為它的潛在應用可能遍及腦生理學、認知神經(jīng)科學和網(wǎng)絡(luò)科學(例如連接組學)等多學科框架。在本文中，我們從精準醫(yī)學的角度討論了在 AD (或可能性AD [probable AD]，即未報告通過腰椎穿刺或正電子發(fā)射斷層掃描進行適當?shù)牡鞍踪|(zhì)病變檢測) 中使用 NiBS 的機會和注意事項。在先前的文獻研究的基礎(chǔ)上，我們將討論NiBS在個性化靶向診斷、疾病跟蹤和 AD 病理生理學機制理解等方面的不同新概念框架。盡管存在多種 NiBS 方法，但目前的工作旨在涵蓋兩種最常用的經(jīng)顱方法，即經(jīng)顱磁刺激 (transcranial magnetic stimulation, TMS) 和低強度經(jīng)顱電刺激 (transcranial electrical stimulation, tES)。2. 阿爾茨海默病中的無創(chuàng)腦刺激方法：邁向精準醫(yī)學NiBS 可用于了解腦網(wǎng)絡(luò)病理生理學，它擴展了自發(fā)或誘發(fā)腦電圖或腦磁圖活動的傳統(tǒng)記錄技術(shù)。事實上，NiBS 提供了以無創(chuàng)、安全、無痛的方式直接與大腦功能交互的機會，具有良好的時間分辨率和相對較高的空間精度。在臨床領(lǐng)域，TMS 是對特定腦回路狀態(tài)和活動進行無創(chuàng)調(diào)節(jié)的最廣泛使用的技術(shù)。 TMS通過頭皮上的銅線線圈提供短時(達 300μs)高強度(高達 2.5 特斯拉)的磁脈沖。根據(jù)法拉第電磁感應定律，這些磁脈沖能夠在皮層的表層感應出電流。這些電流導致神經(jīng)元的直接軸突興奮或跨突觸激活，這取決于神經(jīng)結(jié)構(gòu)的興奮特性及其在感應電場中的方向。 TMS 引起的神經(jīng)元激活可用于表征各種腦網(wǎng)絡(luò)的功能或功能障礙，以提高對病理生理學的理解或用于診斷。在這方面，主要基于條件 TMS 技術(shù)的方法已成功用于研究 AD 病理學的分子和神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙，并突出用于鑒別 AD 和其他形式癡呆癥(例如額顳葉癡呆Frontotemporal Dementia - FTD)的生物標志物(見2.5 節(jié))。此外，這些結(jié)果為更多的治療應用鋪平了道路，通過靶向不同腦區(qū)和功能來提高個人認知能力。實際上，取決于刺激的模式(緊張性[tonic]或時相性[phasic])和頻率(在高頻[≥5 Hz]或低頻[<5 Hz]的重復[repetitive] TMS-rTMS)、脈沖的數(shù)量、受影響的腦網(wǎng)絡(luò)的多重可塑性(metaplasticity)，TMS 可以達到促進或抑制的效果，這種效果比刺激的時間長。表1概述了 TMS治療 AD 的主要隨機、多療程、假刺激對照試驗的方案和結(jié)果。表1 AD 中的 rTMS 研究：研究參與者、rTMS 方案和臨床結(jié)果測量。另一方面，低強度經(jīng)顱電刺激 (transcranial Electric Stimulation, tES) 利用不同極性的表面電極(陽極或陰極)通過完整頭皮傳遞電流，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)元或軸突膜的極化(去極化或超極化低于尖峰閾值)。電極放置在浸泡于鹽溶液或其他導電方式的海綿中，根據(jù)刺激的強度和持續(xù)時間，電極會增加(陽極anodal-atDCS)或降低(陰極cathodal-ctDCS)神經(jīng)元放電的可能性，這與 TMS 不同，TMS直接誘導神經(jīng)放電。輸送電流的不同形式構(gòu)成了 tES 的 3 種形式：經(jīng)顱直流電刺激 (transcranial Direct Current stimulation, tDCS)、經(jīng)顱交流電刺激 (transcranial Alternating Current Stimulation, tACS) 和 tACS 的子形式：經(jīng)顱隨機噪聲刺激 (transcranial Random Noise Stimulation, tRNS)，在tRNS中施加頻率和強度隨機變化的低振蕩電流。大多數(shù)AD 中 tES 的研究都是使用 tDCS。迄今為止，基于動物模型的證據(jù)，且目前還沒有研究將tRNS用于AD。表2概述了tDCS應用于AD的主要隨機、多療程、假刺激對照試驗的方案和結(jié)果。表2 AD的tDCS研究：研究參與者，tES方案和臨床結(jié)果測量。在整個 TMS 和 tES 研究中，傳統(tǒng)上選擇皮層區(qū)域作為刺激靶點是基于兩個原則：ii)它們在命名、記憶或空間定位方面發(fā)揮作用，因為這些是 AD 病理過程中出現(xiàn)的第一批認知缺陷(圖1)。圖1. AD 中過去和現(xiàn)在的 NiBS 應用。過去 10 年 TMS (a) 和 tES (b) 多療程、假刺激對照研究中最常見的刺激部位以餅圖和大腦表面的形式呈現(xiàn)。點的大小與靶向每個區(qū)域的研究數(shù)量成正比。大多數(shù) TMS 研究都采用了高頻刺激方案(模式化 5-20 Hz 刺激)，而很少有 tES 研究比較靶向同一區(qū)域的陽極和陰極刺激的效果?？傮w而言，很少有研究使用基于MRI神經(jīng)導航的刺激方案，也沒有研究利用功能磁共振成像 (functional magnetic resonance imaging, fMRI) 或正電子發(fā)射斷層掃描 (positron emission tomography, PET) 來指導靶點選擇。(c)還報告了 TMS 和 tES 的刺激參數(shù)和不同研究的總療程數(shù)的詳細信息。
最近，基于評估 TMS 和 tES 臨床效果的多項研究定義了基于證據(jù)的安全性和治療指南。這兩種方法都報告了改善 AD 認知癥狀方面有希望的結(jié)果，盡管還需要不斷探索。事實上，TMS 和 tES 研究的一個主要局限性在于難以比較它們的療效，因為在研究方案中觀察到高度可變性。特別是，不同方案在刺激參數(shù)(如頻率、脈沖數(shù)、刺激持續(xù)時間)、療程數(shù)、隨訪期的存在和持續(xù)時間、被刺激的區(qū)域及其數(shù)量(一個或多個刺激靶點)，以及是否存在伴隨的認知訓練方面差異很大。因此，最近的薈萃分析工作集中在各種亞組分析上，試圖確定哪些參數(shù)組合在促進 AD 患者的認知增強方面最成功。例如，在 TMS 研究中，在靶向多個部位、與認知訓練相結(jié)合、在 AD 的輕度至中度而非晚期階段進行刺激干預的研究中，觀察到了更高的改善率。因此，目前在 AD 中使用 NiBS 的結(jié)果令人鼓舞，但仍需要更好地描述刺激的長期益處。此外，其他因素可能會對觀察結(jié)果的強度、持續(xù)時間和一致性產(chǎn)生影響。首先，研究設(shè)計主要集中在針對 AD 認知缺陷的群體層面“萬能(one-fits-all)”刺激方案，未能利用大腦功能和結(jié)構(gòu)連接組織的個體差異。其次，一個重要的問題是根據(jù)大腦狀態(tài)進行刺激的時機。通常根據(jù)空間決定因素對 NiBS 優(yōu)化 (皮層刺激部位被確定為大腦網(wǎng)絡(luò)的中樞/節(jié)點，使用圖像引導導航或定位)。然而，時間決定因素至少同樣重要。最后，大多數(shù)刺激方案的應用有限，因為患者必須在醫(yī)院環(huán)境中接受刺激，這對他們及其護理人員來說是一個很大的負擔，因此限制了最多幾周或幾個月的依從性。在接下來的段落中，我們將回顧和討論創(chuàng)新的刺激方案以及針對這些缺點的可能的潛在解決方案。2.1. gamma頻率在蛋白質(zhì)清除和神經(jīng)炎癥中的可能作用gamma頻率腦電圖 (electroencephalography, EEG) 波段反映了由興奮性和抑制性腦網(wǎng)絡(luò)之間的持續(xù)相互作用引起的振蕩頻譜(通常在 35-100 Hz 或更高)。鑒于在任務(wù)執(zhí)行期間在整個海馬區(qū)和新皮質(zhì)中觀察到EEG活動中gamma頻率表達的增加，據(jù)推測，gamma振蕩與遠距離大腦區(qū)域的感覺信息整合有關(guān)，特別是在注意力和記憶方面發(fā)揮著重要作用。出于這個原因，gamma活動的研究最近引起了人們對 AD 的極大興趣，因為這些認知過程很容易被破壞。在健康受試者中，在編碼階段(刺激開始后 200-300 毫秒)增加的gamma活動可以預測隨后的記憶恢復，并且它進一步區(qū)分了記憶表現(xiàn)良好和糟糕的人。在老年人中，在輕度認知障礙 (mild cognitive impairment, MCI) (健康老年人和 AD 之間的中間階段)和健康老年人中，額中區(qū)的gamma去同步量與工作記憶表現(xiàn)的相關(guān)性不同。在語言處理中，gamma去同步被認為是皮質(zhì)區(qū)域之間和內(nèi)部同步活動的基礎(chǔ)，并代表了神經(jīng)激活的一種測量。在這項研究中，與 MCI 相比，在健康老年人中觀察到的更大的 gamma 去同步化也被解釋為與 MCI 相比，對照組在短期記憶任務(wù)中需要更少的神經(jīng)資源。此外，已在 MCI 階段檢測到 gamma 分形維數(shù)(gamma fractal dimension，一種復雜性度量)的變化作為 1 年后工作記憶任務(wù)中認知惡化的預測因子，例如與保持穩(wěn)定狀態(tài)的人相比，在病情惡化的人中觀察到 gamma 節(jié)律的較低變異性和較高復雜性?；谶@一證據(jù)，無創(chuàng)調(diào)節(jié)gamma活動從而作用于認知過程似乎是可取的。這可以通過多種方法來實現(xiàn)，包括聽覺、視覺和體感模式刺激，最近的努力集中在 NiBS 方法。根據(jù)中間神經(jīng)元gamma網(wǎng)絡(luò) (Interneuron Gamma Network, ING) 假設(shè)，gamma振蕩的機制與GABA 能中間神經(jīng)元的同步抑制性突觸后電位有關(guān)。在 AD 小鼠模型中，gamma波段中的低磁場刺激改善了海馬突觸傳遞的認知功能和長時程電位增強 (long term potentiation, LTP)。研究發(fā)現(xiàn)，加速的淀粉樣β蛋白斑塊清除和視覺皮層中小膠質(zhì)細胞的激活增加是由于光遺傳學驅(qū)動中間神經(jīng)元在gamma波段 (40 Hz) 中振蕩。在人類 NiBS 的背景下，以特定頻率方式夾帶神經(jīng)振蕩的可能解決方案是經(jīng)顱交流電刺激 (transcranial Alternating Current Stimulation, tACS)。在一項研究中，將 gamma波段tACS 應用于運動和背外側(cè) (dorsolateral, DLPFC)/背內(nèi)側(cè) (dorsomedial, DMPFC) 前額葉皮層，部分改善了大多數(shù) MCI 受試者的認知能力，但沒有改善AD。在 2 年的隨訪中，未能對 tACS 做出反應的 MCI 亞組已轉(zhuǎn)變?yōu)?/span> AD。由于這一證據(jù)仍然是高度初步的，正在進行的臨床試驗正在進一步探索長期每天暴露于 gamma-tACS 的影響，這將被優(yōu)化為靶向輕度至中度 AD 患者的個體化淀粉樣β蛋白圖譜[NCT03880240]。gamma誘導可能具有靶向神經(jīng)炎癥機制的相關(guān)潛力。在這方面，實驗模型表明，外部誘導的gamma振蕩可能發(fā)揮神經(jīng)保護作用。此外，gamma感應被認為可能通過選擇性地促進任務(wù)陽性(task-positive)區(qū)域的活動和降低跨網(wǎng)絡(luò)的整體超同步(hyper-synchrony)水平來降低 AD 中癲癇放電的風險。在少數(shù)研究中，已經(jīng)證明了在健康人體內(nèi)外部誘導gamma活動的可行性，以及它與記憶過程的聯(lián)系。由于其對異常蛋白質(zhì)清除和小膠質(zhì)細胞增加的影響似乎得到動物模型的支持，因此通過腦刺激使用gamma誘導可能會在未來的 AD 人體臨床試驗中引起關(guān)注。然而，老化大腦功率譜的變化不僅限于gamma頻帶的變化，而是跨越多個振蕩動力學，如下所述。2.2.振蕩網(wǎng)絡(luò)的同步和大腦狀態(tài)的調(diào)制衰老的潛在神經(jīng)生理學生物標志物是beta和alpha EEG 波段的頻譜功率逐漸定量降低，這有利于更顯著的較慢的 theta 和 delta EEG 活動。與健康受試者相比，臨床診斷的 AD 患者的這種高低頻比率也顯著降低，而 MCI 受試者保持在兩者之間。除了頻域，空間域(遠距離大腦結(jié)構(gòu)之間的連接和耦合)也起著主要作用。事實上，熟練的認知功能需要不同皮層區(qū)域(不一定是物理上的接近或通過直接的結(jié)構(gòu)連接)不斷交換和整合信息。因此，需要在一個以上頻帶內(nèi)耦合 EEG 活動(即交叉頻率耦合，cross-frequency coupling)。例如，深層的 alpha/beta 節(jié)律調(diào)節(jié)表層 gamma 波段是工作記憶的關(guān)鍵機制，在運動想象和學習中的意外獎勵中報告了 beta-gamma 相互作用，并且在心算任務(wù)期間記錄了 alpha-beta-gamma 同步活動。此外，gamma-theta 耦合參與語音感知，其中 gamma 振蕩在音位(phonemic)時間尺度上整合語音聽覺流，而 theta 振蕩表示音節(jié)邊界，進而協(xié)調(diào) gamma 活動。Gamma-theta 耦合還與由內(nèi)嗅皮層和海馬結(jié)構(gòu)介導的記憶編碼和檢索過程相關(guān)。尤其是后者，推動了將振蕩耦合作為記憶衰退的老化標志的研究興趣。事實上，在健康的老年人中，頂葉部位保持的 theta-gamma 耦合與多個記憶任務(wù)中更高的準確性和更好的延遲回憶有關(guān)。相比之下，據(jù)報道，在 MCI 向癡呆的進展過程中，theta頻率的進行性增加超過了gamma振蕩。在老化過程中觀察到的長程連接丟失被認為是gamma-theta波段逐漸解耦的原因；此外，gamma-theta比值的增加似乎與杏仁核-海馬軸的進行性萎縮有關(guān)，這可能反映了早期邊緣受累，這可能解釋了癡呆癥中的行為障礙。根據(jù)作者的說法，杏仁核體積的減少主要與 theta 表達的增加有關(guān)，而海馬萎縮導致的抑制機制(主要是 GABA 介導)的喪失可能決定了 gamma 表達的減少。最近，在小鼠模型中，還發(fā)現(xiàn)早期 AD 與海馬 gamma-theta 振蕩的同步性降低有關(guān)，但在 14 天的重復 TMS 后可以很大程度上恢復。由于海馬神經(jīng)改變先于明顯認知缺陷的出現(xiàn)，作者認為早期海馬振蕩改變(theta 和 gamma)的調(diào)節(jié)可能對 AD 前驅(qū)階段至關(guān)重要?；谶@些前提，我們可以假設(shè)增強 gamma-theta 振蕩的生理同步可能是有益的，可能會促進衰老過程中的記憶過程。根據(jù)這一假設(shè)，最近的一項研究表明，在左側(cè)前額葉/顳葉皮質(zhì)上進行 25 分鐘的交叉頻率耦合 tACS 刺激如何成功地改善老年人的工作記憶表現(xiàn)，并在結(jié)束后長達 50 分鐘內(nèi)具有持續(xù)效果。盡管通過 tACS 增強跨頻耦合后性能提高效果的證據(jù)仍然非常初步，但其基本原理鼓勵進行更深入的研究。此外，最近的證據(jù)證明了通過多個電極傳遞刺激的可行性和安全性，其電極排布(montage)可以根據(jù)神經(jīng)影像學和電生理學數(shù)據(jù)進行個性化設(shè)置(參見第 2.4節(jié))。多焦點 tACS 將簡化多個不同大腦區(qū)域中多個頻帶的選擇性靶向，從而更好地匹配網(wǎng)絡(luò)級別的振蕩大腦動力學(圖 2a)。
圖2. NiBS精準醫(yī)學方法。
(a) tACS的作用機制，可用于調(diào)整異常的交叉頻率比率(例如，降低alpha/beta相比于theta/delta的比率)，以及促進振蕩頻率，這可能在減少蛋白質(zhì)病和神經(jīng)炎癥(如gamma帶)中發(fā)揮作用。
(b)皮層對TMS脈沖的反應可以作為一個生物標記，用于識別與年齡匹配的人群相比，異常(例如，增加或減少)的大腦功能。
(c)腦網(wǎng)絡(luò)圖可以通過網(wǎng)絡(luò)控制理論原理來指導NiBS。
更精確的腦振蕩夾帶進一步推動了閉環(huán) EEG-NiBS 協(xié)議的開發(fā)，以更精確地定位大腦狀態(tài)。大腦狀態(tài)可以被定義為大腦功能的動量，代表了維持特定功能(如工作記憶、運動想象)的一組潛在過程，其發(fā)生可以通過EEG記錄在幾十毫秒的精度內(nèi)被檢測到。從這個意義上說，NiBS 干預可以被視為暫時誘導大腦狀態(tài)軌跡向所需方向/狀態(tài)改變，這種漂移(drift)的可行性和可能性取決于刺激時的大腦狀態(tài)。閉環(huán)方法利用預測算法來收集有關(guān)“過去和現(xiàn)在”大腦活動的信息，然后指導即將發(fā)生的神經(jīng)事件的靶向定位，從而調(diào)整未來刺激的時間和屬性。因此，在選擇可能具有更大潛力誘導預期效果的靶點時，它們可以提供特別有用的信息。一個閉環(huán)系統(tǒng)可用于跟蹤 AD 大腦的特定 EEG 特征，例如：(i)識別gamma活動的自發(fā)爆發(fā)，以通過相同頻段的 tACS 加強此類活動；(ii)精確預測theta振蕩的相位，傳遞一串gamma脈沖，從而在記憶任務(wù)期間引起交叉頻率耦合(見圖2a)。這種形式的實時EEG振蕩(即精度為幾毫秒)的狀態(tài)相關(guān)刺激最近已用于感覺運動μ節(jié)律。結(jié)果表明，μ節(jié)律的負峰與正峰代表皮質(zhì)脊髓興奮性的高低狀態(tài)(可能反映了不同的潛在網(wǎng)絡(luò))，并且在高興奮性處(負峰)選擇性地施加gamma爆發(fā)(burst)刺激(100 Hz 三聯(lián)體)可導致 LTP 樣皮質(zhì)脊髓興奮性改變，當在低興奮性狀態(tài)(正峰)或μ節(jié)律的隨機相位施加刺激時，沒有出現(xiàn)這種影響。此外，閉環(huán)刺激已被用于靶向與睡眠相關(guān)的大腦活動的某些特征，這些特征在記憶鞏固中發(fā)揮重要作用，如下段所述。如果您對腦電等數(shù)據(jù)處理感興趣，請瀏覽思影以下鏈接（直接點擊即可瀏覽），感謝轉(zhuǎn)發(fā)支持（可添加微信號siyingyxf或18983979082咨詢，另思影提供免費文獻下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號入群）:北京：
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睡眠是大腦老化的關(guān)鍵狀態(tài)，特別是考慮到它與β淀粉樣蛋白斑塊的形成、沉積和清除以及記憶鞏固機制的聯(lián)系。各種與睡眠相關(guān)的障礙可能代表衰老的關(guān)鍵標志和癡呆轉(zhuǎn)變的預測因素，包括深度睡眠階段時間減少、覺醒次數(shù)增加、白天過度嗜睡、慢波振蕩活動減少和整體晝夜節(jié)律紊亂。因此，在使用 NiBS 研究睡眠機制及其可能的恢復方面正在做出一些努力。特別注意慢波活動(slow-wave activity, SWA)的調(diào)制，它表征非快速眼動睡眠的深度階段。根據(jù)突觸穩(wěn)態(tài)假說，SWA 機制可恢復突觸活動水平，特別是重新建立中等水平的突觸強度，這些強度在白天會增加。這種突觸下調(diào)可以通過TMS 衍生的皮質(zhì)興奮性測量中觀察到的類似波動可靠地揭示。例如，據(jù)報道，在睡眠剝奪后，皮層興奮性增加，這可以從以下事實得到證明：在配對關(guān)聯(lián)刺激范式之前引發(fā)可比較的基線運動誘發(fā)電位幅度所需的TMS 強度較低。SWA 穩(wěn)態(tài)也與多種認知過程相關(guān)，例如記憶鞏固。這種聯(lián)系的因果證據(jù)來自于在睡眠期間對健康年輕人的頭皮應用緩慢振蕩 (0.75 Hz) 經(jīng)顱直流電刺激 (slow oscillatory transcranial direct current stimulation, so-tDCS) 的研究，其中內(nèi)源性 SWA 的增加與第二天早上記憶力的改善呈正相關(guān)。年輕人中的這種聯(lián)系促使對健康老年人和 MCI 參與者進行 so-tDCS 研究，但結(jié)果相互矛盾：一些研究報告 SWA 增加而記憶沒有改善，其他研究即使僅限于白天小睡期間雙側(cè)額葉皮質(zhì)上的 so-tDCS，仍顯示有意義的關(guān)聯(lián)。MCI 人群的第一次嘗試也顯示了一些有希望的結(jié)果，與假刺激相比，so-tDCS 增加了 SWA 和紡錘波同步性，從而提高了第二天早上的視覺記憶性能。針對 SWA研究中的爭議結(jié)果，一個可能解釋是，這些方法中的大多數(shù)都依賴于開環(huán)范式，這些范式大多未能準確地靶向這些事件的高度時變的內(nèi)源活動。這個問題已經(jīng)被一項研究解決了，該研究專門測試整夜閉環(huán) tACS 刺激，選擇性地夾帶 SWA 的誘導認知效應，表明在健康的年輕人中，該方案導致長期記憶的選擇性改善?？紤]到睡眠改變在衰老過程中的生物標志物有效性、它們與認知的聯(lián)系以及它們進一步預測轉(zhuǎn)化為癡呆的能力，專門應用于夾帶 SWA 的 tACS 可能代表了一種有前途的、仍然很大程度上尚未探索的方法，用于高危和病理性 MCI/AD 人群。目前正在進行專門的臨床試驗(NCT03112902)。如前所述，gamma-theta耦合在清醒狀態(tài)下的記憶處理中起著相關(guān)作用，但它在快速眼動睡眠中的作用也被假設(shè)：睡眠期間gamma-theta同步性的增加可能是離線鞏固過程的基礎(chǔ)，因此代表了未來睡眠期間NiBS 應用的第二個感興趣目標。一種特別有吸引力但具有挑戰(zhàn)性的方法是使用家庭療法，個人將有機會將 tES 設(shè)備帶回家，并在醫(yī)院環(huán)境之外，在更舒適的家庭環(huán)境中接受遠程控制的 tDCS 或 tACS 刺激，但仍處于遠程醫(yī)療監(jiān)督下并使用許可的醫(yī)療設(shè)備。事實上，當前 NiBS 療法的最大負擔是患者和研究合作伙伴需要承諾每天前往醫(yī)院環(huán)境，并需要幾個小時執(zhí)行整個刺激方案。考慮到個人的日常習慣，家庭治療的一個優(yōu)勢可能是患者對更長時間甚至更個性化的治療的依從性更好。此外，即使在大流行期間也可以繼續(xù)治療。2.4. 癡呆連接組刺激的網(wǎng)絡(luò)控制理論AD的核心病理特征(即異常的腦Aβ42和磷酸化tau蛋白積累、低代謝和萎縮)遵循特定的擴散模式，這些模式往往與靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)的拓撲組織重疊。網(wǎng)絡(luò)源于大腦遠處區(qū)域耦合神經(jīng)元活動，其正負關(guān)聯(lián)是包括認知功能在內(nèi)的不同大腦狀態(tài)的基礎(chǔ)。另一方面，在包括癡呆癥在內(nèi)的許多疾病中，它們的聯(lián)合(conjoined)活動都會受到破壞。在所有大腦網(wǎng)絡(luò)中，默認模式網(wǎng)絡(luò) (Default Mode Network, DMN) 在歷史上一直與個體靜息時大腦活動的核心組織相關(guān)聯(lián)，但它在記憶檢索、心理意象和內(nèi)部語言中也發(fā)揮著重要作用。DMN 與 AD 病理過程密切相關(guān)，因為其后部節(jié)點之間的分解(disaggregation)發(fā)生在任何淀粉樣蛋白β 斑塊形成和沉積之前，進一步引發(fā)伴隨疾病進展的一連串網(wǎng)絡(luò)故障。這種后部分解，伴隨著 alpha-EEG 振蕩活動的變化，隨后是后部和額葉區(qū)域之間的活動增加，這進一步解釋了隨后的結(jié)構(gòu)和功能連接組破壞的“連接過載(connectivity overload)”，以及由此產(chǎn)生的認知障礙。據(jù)報道，異常的神經(jīng)活動和 DMN 連接的破壞發(fā)生在疾病的早期階段，包括臨床前階段；此外，強有力的證據(jù)表明，DMN淀粉樣蛋白沉積發(fā)生在早期，楔前葉是最早受Aβ積累影響的 DMN 區(qū)域之一。其他網(wǎng)絡(luò)也報告了連接的病理變化，背側(cè)注意 (Dorsal Attention, DAN)、執(zhí)行控制 (Executive Control, ECN) 和感覺運動 (Sensorimotor, SMN) 網(wǎng)絡(luò)之間的連接減少，這些網(wǎng)絡(luò)表征了患者的臨床進展。網(wǎng)絡(luò)中斷不僅在 AD 臨床生物學連續(xù)體(continuum)中具有高度特異性，而且在整個神經(jīng)退行性癡呆譜中也具有高度特異性。例如，基于 DMN 和顯著網(wǎng)絡(luò) (Salience network, SN) 之間的平衡得到的標志物 (通過靜態(tài)和動態(tài)連通性分析) 可以高精度識別AD和FTD (AD中DMN下降，SN升高，FTD中觀察到鏡像模式)。盡管 AD 中的網(wǎng)絡(luò)改變現(xiàn)在已被神經(jīng)科學界廣泛接受，但只有為數(shù)不多的研究直接嘗試使用 NiBS 來靶向它們。例如，DMN 的靶點是通過刺激楔前葉來實現(xiàn)的，通過調(diào)節(jié)其與頂葉和額葉部位的連接來提高記憶性能，同時增加高頻腦振蕩活動。盡管結(jié)果非常初步，但目前正在測試系統(tǒng)性地使用網(wǎng)絡(luò)調(diào)制方法的一些努力。首先，我們需要開發(fā)多焦點刺激設(shè)備，以同時靶向多個遙遠的皮質(zhì)部位。多焦點網(wǎng)絡(luò)靶向 tDCS朝這個方向邁出了第一步，與傳統(tǒng)的雙極 montages相比，它在刺激運動網(wǎng)絡(luò)活動方面顯示出有利的結(jié)果。此外，目前正在努力將這種基于多模態(tài)神經(jīng)成像數(shù)據(jù)的montages個性化，這種數(shù)據(jù)可以用來確定每個電極的確切位置、數(shù)量和電流強度，這需要整個感興趣的網(wǎng)絡(luò)，而不是單一的大腦區(qū)域。下一段將更深入地描述生物物理建模的最新進展。另一個可能有助于AD 中網(wǎng)絡(luò)引導刺激方法的研究領(lǐng)域是網(wǎng)絡(luò)組織和結(jié)構(gòu)的數(shù)學研究，例如圖論和網(wǎng)絡(luò)控制理論方法。前者處理的是可以簡化網(wǎng)絡(luò)中信息傳輸?shù)膱D構(gòu)造的拓撲特性，而后者處理網(wǎng)絡(luò)可控性和狀態(tài)到狀態(tài)傳輸背后的理論，兩者都對 AD 的 NiBS 方法具有多重含義(圖2c)。從數(shù)學角度研究節(jié)點屬性可以提供信息，例如，確定一個區(qū)域在網(wǎng)絡(luò)功能中發(fā)揮核心作用的可能性，或?qū)⑾到y(tǒng)引導至所需狀態(tài)所需的能量數(shù)量并進一步得到投入產(chǎn)出的能源成本。最重要的是，這些原則可能適用于促進大腦狀態(tài)的轉(zhuǎn)換，例如從基線靜息態(tài)到活躍的認知過程(例如記憶編碼狀態(tài))，或者再次提高網(wǎng)絡(luò)對外部“擾動(定義為任何能夠改變大腦結(jié)構(gòu)和/或功能的短暫或持續(xù)事件，如腦萎縮、局部蛋白質(zhì)堆積、代謝減退)”的彈性(圖 2c)。重要的是，網(wǎng)絡(luò)理論衍生的靶點不同于傳統(tǒng)的刺激位點，因為它們解釋了個體大腦的固有拓撲特性，并利用信息模型來預測響應輸出。計算機模型已經(jīng)證明了使用控制理論可以檢測節(jié)點在大腦可控性中的作用，并可能使節(jié)點采取行動從而與病理神經(jīng)元相互作用(例如 AD 相關(guān)的EEG活動變化)。然而，人類對這些理論框架的因果驗證仍然缺乏。到目前為止，NiBS 可能代表了以因果方式測試此類理論預測的最有希望的非侵入性方法。2.5. 基于擾動的生物標志物、可塑性和個體對病理的恢復力由于 NiBS 技術(shù)提供了一個了解大腦功能機制的獨特(因果)窗口，因此正在討論它們在提供整個疾病過程和臨床生物學連續(xù)體中的大腦狀態(tài)快照(snapshot)方面的有用性，考慮到它們可能對以下方面有用：(i) 辨別健康和病理狀態(tài)，并可能確定“前驅(qū)到癡呆”狀態(tài)；(ii) 幫助對癡呆癥類型進行鑒別診斷；(iii) 監(jiān)測病理性大腦狀態(tài)的進展。因此，最近引入了基于擾動的生物標志物的術(shù)語來解釋這些電位(圖 2b)，它代表了 NiBS 與神經(jīng)成像/電生理學的結(jié)合，旨在捕捉大腦對外部磁/電擾動的瞬時反應。根據(jù) TMS 衍生的生物標志物，使用配對脈沖范式的皮質(zhì)興奮性研究特別有希望。當提供一個閾下(低于 RMT)條件刺激，然后是一個閾上(高于 RMT)測試刺激時，在相同的皮質(zhì)部位使用相同的線圈，會產(chǎn)生測試運動誘發(fā)電位 (motor evoked potential, MEP) 大小的變化。當兩個脈沖之間的刺激間隔 (inter-stimulus-interval, ISI) 很短 (2-6 ms) 時，由于 GABA-A 介導的短間隔皮質(zhì)內(nèi)抑制 (short-interval intracortical Inhibition, SICI) 現(xiàn)象，觀察到測試 MEP 的大小降低。當間隔約為 6-12 ms 時，觀察到谷氨酸能促進作用，對應于皮質(zhì)內(nèi)促進 (intracortical facilitation, ICF) 現(xiàn)象。一種不同形式的配對脈沖范式是，在對側(cè)手運動區(qū)域進行閾上 TMS 測試脈沖之前不久(20 毫秒)在手腕正中神經(jīng)進行電刺激。條件性外周刺激使測試 MEP 幅度降低，稱為短潛伏期傳入抑制 (short-latency afferent inhibition, SAI)，可能由膽堿能腦通路介導。由于膽堿能系統(tǒng)是 AD 中最早和最廣泛破壞的神經(jīng)化學系統(tǒng)，與 AD 早期階段海馬投射的喪失有關(guān)，因此SAI 評估特別有吸引力。此外，AD患者膽堿能受體阻斷劑可降低 SAI，乙酰膽堿酯酶抑制劑和多巴胺能藥物可恢復SAI，可能用于控制藥物干預。最近的證據(jù)表明，AD 患者的 SAI降低，SICI可能降低，ICF 正常，而 FTD 患者的特征是 SAI 正常，SICI 和 ICF 降低。TMS檢測膽堿能改變的能力可以提高AD診斷的敏感性。第二個容易獲得的生物標志物是由 NiBS 衍生的可塑性測量值代表的，這與AD的腦可塑性機制(尤其是LTP)改變特別相關(guān)。間歇性 theta 爆發(fā)刺激 (theta burst stimulation, TBS) 方案已被用于嘗試恢復皮質(zhì)興奮性平衡，并具有長達一小時的持續(xù)效果。這些后效應被認為反映了NMDA 受體、AMPA 受體和鈣通道效應對谷氨酸能突觸強度的影響。即使考慮到人口統(tǒng)計學和臨床因素，LTP 樣皮質(zhì)可塑性損傷也可能與記憶缺陷特別相關(guān)。此外，LTP 樣皮質(zhì)可塑性損傷與 tau 相關(guān)，但與 1-42 Aβ腦脊液 (cerebrospinal fluid, CSF) 水平無關(guān)。APOE 多態(tài)性的存在意味著 AD 患者的不同變化：只有與 APOE4 基因型相關(guān)時，CSF tau 水平才與皮質(zhì)可塑性、認知能力下降和星形膠質(zhì)細胞存活相關(guān)。此外，實驗動物模型表明，即使在任何腦沉積之前，可溶性 Aβ寡聚體也能特異性阻斷皮質(zhì)可塑性和突觸活力的機制，例如海馬 LTP，它被認為是學習和記憶的一種電生理相關(guān)性。因此，LTP樣的皮質(zhì)可塑性似乎是一種很有前途的生物標志物，能夠識別 AD 患者并進一步預測他們的認知能力下降。最后，基于擾動的生物標志物可以通過同時使用 TMS 和 EEG 來跟蹤感覺處理、認知或運動控制期間大腦區(qū)域的相互作用，此外，還可以評估以連接改變?yōu)樘卣鞯纳窠?jīng)系統(tǒng)疾病，例如 AD。很少有研究表明，與健康對照組相比，AD 患者的皮層刺激與 TMS 誘導的多個腦區(qū)活動的改變有關(guān)，這表明 TMS-EEG 作為診斷和早期識別 MCI 和 AD 的神經(jīng)生理學標志物具有潛在作用。TMS-EEG 共配準結(jié)果表明，在沒有運動癥狀的輕度 AD 患者中，感覺運動系統(tǒng)強烈過度興奮，并且隨著額外神經(jīng)源的募集而深度重排。此外，TMS-EEG 的組合使用允許檢測傳統(tǒng)研究的運動帶(strip)之外的塑性和振蕩變化。這可能允許從其他靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)中獲得多模態(tài)生物標志物，如 DMN，其逐漸分解是 AD 進展的已經(jīng)確定的生物標志物。與被動記錄相比，利用復雜系統(tǒng)/網(wǎng)絡(luò)的擾動研究這些系統(tǒng)更具體的特征的手段并不新鮮，并且在意識障礙的案例下顯示出臨床相關(guān)性，其中，通過 EEG 記錄的對單脈沖 TMS 響應的擾動復雜性指數(shù)能夠區(qū)分意識水平(即植物人狀態(tài)、最低意識狀態(tài)等)，其準確性高于其他神經(jīng)影像學或神經(jīng)生理學標志物。使用 TMS-EEG 作為潛在的生物標志物，極大地受益于評估藥物的使用，從而表征由 TMS 誘發(fā)的 EEG 電位所反映的確切分子變化。通過 TMS-EEG 評估大腦興奮性的藥理生理機制可以極大地促進該技術(shù)在以病理性腦網(wǎng)絡(luò)連接和興奮性變化為特征的疾病中的應用，例如 AD。因此，基于擾動的生物標志物可能代表臨床隨訪有用且可重復的指標。最重要的是，它們反映了患者的病理生理階段，這可能無法完全反映在臨床表現(xiàn)中，尤其是在前驅(qū)期。事實上，現(xiàn)在已經(jīng)完全接受的是，在癥狀出現(xiàn)之前，神經(jīng)退行性機制在黑暗中工作了很多年(甚至幾十年)。其原因是“神經(jīng)儲備”(沉默的突觸和回路)的存在和數(shù)量，這可以通過神經(jīng)可塑性現(xiàn)象逐漸募集，以替代失去的突觸和回路的功能。事實上，大腦對早期病理生理變化的恢復力的個體閾值與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)，這可以解釋為大腦和認知儲備水平之間的相互作用。因此，相對于潛在的神經(jīng)退行性變，高恢復力的患者可能只表現(xiàn)出相對較輕的認知缺陷，因此，要么直到疾病的晚期才向神經(jīng)科醫(yī)生報告，要么在缺乏適當?shù)纳窠?jīng)生理學/神經(jīng)影像學數(shù)據(jù)的情況下，僅根據(jù)神經(jīng)心理學測量結(jié)果被誤診。此外，儲備(reserve)水平較高的患者的疾病進展一開始似乎較慢，但一旦達到臨界水平，他們的臨床衰退發(fā)生得更快。在這方面，皮質(zhì)可塑性和興奮性的個體水平可能代表恢復性的生物標志物。這表明使用 NiBS 干預措施對其采取行動的可能性。例如，可能的干預措施可能包括長時間接觸大腦和認知刺激方案，這些方案能夠促進可塑性機制和網(wǎng)絡(luò)強化，作為促進大腦健康維護和抵消或至少延緩認知衰退的第一步。未來需要對此類干預措施的可行性進行縱向研究。2.6. 用于精確靶向定位和適應性治療的混合大腦模型使用先進的計算模型可以實現(xiàn)所謂的腦刺激 3.0，作為對成像或電生理學NiBS 方法的進一步改進。例如，在tES 2.0中，montage優(yōu)化目前是基于對單個神經(jīng)組織的潛在生理電學特性來定義的，并且特定于被試的電場 (E-field) 模型是從幾何頭部重建和組織電導率參數(shù)化中推導出來的(圖 3b 和 c)。更具體地說，從單個 MRI 開始，將組織分割成多層，包括頭骨、頭皮、CSF、灰質(zhì)和白質(zhì)成分(圖 3b)。然后使用每個單獨的組織掩模(mask)來創(chuàng)建由小型有限元(如三角形和四面體)組成的幾何表面。電極的表征進一步嵌入模型中，從而根據(jù)組織的電特性和每個電極中注入電流量的先驗知識得出對感應電場的準確估計。出于可視化目的，可以在單個皮層表面上以矢量形式表示電場幅度和方向。從這個意義上說，先前的研究指出，信息量最大的成分可能是與皮層表面垂直的成分，因為它被認為對錐體細胞產(chǎn)生最大影響，已知錐體細胞相對于皮層表面具有垂直方向?；谶@項工作，優(yōu)化算法使用電場模型來設(shè)計目標電極排布。起始點由一個或多個皮層區(qū)域中的給定靶點電場值表示，算法確定有限數(shù)量電極的最佳數(shù)量、位置和電流強度，以重現(xiàn)所需的理想電場。這種個性化皮質(zhì)montage的使用非常重要，因為它考慮了皮質(zhì)形態(tài)的個體差異，在以劇烈神經(jīng)重排為特征的病理環(huán)境中更為相關(guān)。因此，這些模型在準確估計刺激期間到達皮層的電流量方面具有優(yōu)勢，更重要的是，估計相關(guān)電場(因果機制元素)及其對特定類別神經(jīng)元的影響(例如，區(qū)分對錐體神經(jīng)元和抑制性中間神經(jīng)元的影響)。圖3. 治療靶點和個性化蒙太奇(montage)。
(a) NiBS可用于增強受影響網(wǎng)絡(luò)(如DMN)中減弱的活動，或減少其他網(wǎng)絡(luò)(如SN)中的過度活躍，從而恢復與健康對照組類似的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部平衡。興奮性方案也可用于增加受影響腦區(qū)的代謝或維持保存(preserved)區(qū)域的代謝。興奮性方案可能有助于維持尚未受影響區(qū)域的神經(jīng)功能。同樣，萎縮區(qū)域可能仍然是NiBS維持剩余神經(jīng)機制的靶點，以及預防未來的萎縮。最后，tACS可能被用于神經(jīng)炎癥和蛋白疾病的靶向。
(b) AD病理的異質(zhì)性進一步要求通過高度個性化的montage來實現(xiàn)靶向，該montage考慮到個體的大腦形態(tài)和組織特征(萎縮、CSF等)。
(c)可以根據(jù)淀粉樣蛋白沉積等實現(xiàn)高度個性化的解決方案。
(d)通過實施混合模型可以實現(xiàn)更大程度的個性化，這能進一步靶向特定的神經(jīng)元群體，如PV+抑制性中間神經(jīng)元和錐體神經(jīng)元。
盡管如此，tES 2.0方法在幾個方面仍然存在缺陷。首先，靶向定位問題的規(guī)范基于的簡單假設(shè)是：需要做什么(例如，抑制或激發(fā)給定的皮層區(qū)域)以及如何實現(xiàn)它(例如，皮層內(nèi)的電場是興奮性的)，并忽略大腦功能的重要復雜性，類似于動態(tài)的、復雜的、可塑性的網(wǎng)絡(luò)。如果沒有大腦的物理生理模型，就無法獲得所需的效果以及外部施加的電場如何實現(xiàn)這些效果。正因為如此，tES 3.0依賴于所謂的混合大腦模型 (hybrid brain models, HBM)。混合模型允許整合物理和生理數(shù)據(jù)以生成更個性化的模型，這些模型既代表頭部和大腦中電流和場的被動物理，也代表響應它們的生理回路。HBMs是節(jié)點由神經(jīng)質(zhì)量模型 (Neural Mass Models, NMM) 表示的網(wǎng)絡(luò)。這是構(gòu)建此類模型的一種有價值的方法，因為 NMM 能夠捕獲從樹突和突觸后電位到更大規(guī)模的神經(jīng)相互作用的微觀元素(圖 3d)，并以計算上易于處理的方式表示大腦。然后將 NMM 視為網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點，根據(jù)所需的特異性水平，它們可以代表單個皮質(zhì)柱或整個大腦區(qū)域，它們的連接(邊)要么是結(jié)構(gòu)纖維的連接(例如白質(zhì)皮質(zhì)束)，要么來自相關(guān)/效應性的功能耦合測量。然后可以使用耦合的NMM 節(jié)點的活動來模擬真實的電生理數(shù)據(jù)(例如 EEG 時間過程)，以及藥物對神經(jīng)集合的影響。Hebbian機制也可以在模型中實現(xiàn)，從而可以預測大腦刺激引起的神經(jīng)可塑性變化。通過使用連續(xù)的數(shù)據(jù)同化(assimilation)(例如EEG)，可以更新個人大腦模型并調(diào)整治療。在這方面，最近收集了在帕金森病和重度抑郁癥的深部腦刺激研究中使用閉環(huán)范式的證據(jù)。在整個研究中，刺激參數(shù)通過檢測或監(jiān)督控制算法，根據(jù)傳入的感興趣的振蕩活動不斷調(diào)整，這些算法是基于皮層-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦網(wǎng)絡(luò)的生物物理模型設(shè)計的。所有這些應用都屬于適應性治療的框架，其中刺激軌跡會根據(jù)正在發(fā)生的大腦變化(例如發(fā)生的伴隨波動)不斷調(diào)整，這反過來可能是由藥物治療的同時效應或刺激本身引起的其他可塑性變化驅(qū)動的。在過去的幾年中，應用于深部腦刺激研究的計算連接組學也有助于詳細說明長時間暴露于刺激后的結(jié)構(gòu)和功能連接變化，并檢測患者大腦動力學向更健康狀態(tài)的有意義轉(zhuǎn)變。同樣，全腦計算模型已被用于檢測丘腦底核結(jié)構(gòu)投影的Hebbian樣變化，在一項罕見的案例研究中具有功能后果。至于無創(chuàng)刺激場景的問題，最近已使用現(xiàn)實的、個性化的頭部模型來確定多個刺激電極的最佳皮質(zhì)分布，以提供針對癲癇病灶的抑制電流并降低成人和兒童人群的癲癇發(fā)作率。在癲癇樣活動的研究中也可以找到使用 NMM 的一個實際示例，其中 NMM 已用于模擬發(fā)作間期的尖峰和爆發(fā)性、局灶性、全身性癲癇發(fā)作及其傳播。他們的實現(xiàn)有助于突出計算模型在通過其數(shù)學表示整合大腦系統(tǒng)知識方面的有用性，以研究“與神經(jīng)元、神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)、網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)”相關(guān)的潛在重要參數(shù)。在腦刺激方面，NMM 已被用于動物模型，以了解 tDCS 與腦內(nèi)源性節(jié)律相互作用的生理機制。在這項研究中，代表錐體細胞亞群和抑制性中間神經(jīng)元的 NMM 被用來模擬 tDCS 在吹氣刺激兔子胡須期間的誘發(fā)活動，這代表了第一次成功的嘗試，即使用復雜的模型來揭示超越大腦和外源性刺激之間的相互作用的機制。在 AD 中，混合模型可用于特異性靶向神經(jīng)元群及其相互作用，例如 GABA 能小白蛋白 (parvalbumin, PV+) 抑制性中間神經(jīng)元和錐體神經(jīng)元，其功能障礙似乎是上述gamma帶表達減少的基礎(chǔ)，因此對認知產(chǎn)生巨大影響。盡管HBM無疑是這一觀點提出的最具吸引力的應用，但它們對AD和相關(guān)癡呆的個性化、適應性治療發(fā)展的影響不能被夸大。未來的研究需要解決刺激場景下的復雜系統(tǒng)動力學的高度現(xiàn)實的多層模型，以指導該領(lǐng)域的進步。在 AD 的病理生理過程的早期，由于神經(jīng)元間反應和突觸傳遞的改變導致興奮/抑制平衡發(fā)生了變化，這可以通過 TMS 衍生的皮質(zhì)興奮性測量來檢測。TMS-EEG 的聯(lián)合使用可能有助于將皮層改變的檢測范圍擴大到運動皮層之外，并可能刺激殘余可塑性機制(圖 4a-c，第一行)。腦振蕩的病理變化——即EEG節(jié)律背后的網(wǎng)絡(luò)——也是 AD 病程的特征，高頻帶的表達減少，有利于較慢的振蕩。未來的研究應該測試使用 tACS 來促進健康的大腦模式(例如通過增加alpha 活動) (圖 4a-c，第 2 行)。此外，現(xiàn)在正在測試gamma頻率tACS 作為對神經(jīng)炎癥過程起作用的潛在干預措施，這進一步代表了 AD 病理過程中的關(guān)鍵步驟(圖 4a-c，第 3 行)。由于腦萎縮和蛋白質(zhì)病的模式似乎沿著已知的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(例如，DMN)發(fā)生，未來的干預措施可能會利用大腦拓撲組織知識來指導干預措施，以解決改變的網(wǎng)絡(luò)動態(tài)性(圖 4a-c，第 4 行)。最后，NiBS 可通過啟動或協(xié)同方法來增強大腦的接受能力，其中 NiBS 干預與專門的認知任務(wù)相結(jié)合。未來的干預措施可能會進一步擴大在大腦特別接受狀態(tài)期間使用此類方法，例如在睡眠期間(圖 4d)。圖4. 病理生理學框架與機遇。簡要總結(jié)了表征 AD 病程的已知病理生理學改變 (a) 及其主要的神經(jīng)相關(guān)性。
(b)建議提出與每種病理生理學改變相關(guān)的 NiBS 生物標志物和干預措施
(c)在理想的干預時間軸中，基線評估的NiBS生物標志物可以根據(jù)個人的特點(包括日常習慣)指導方案的調(diào)整，從而在不同的干預計劃(啟動、與其他培訓/活動協(xié)同結(jié)合，或作為活動周期之間的鞏固)之間進行選擇。出于同樣的原因，臨床結(jié)果的方向應該是NiBS 干預措施可能對個人日常生活產(chǎn)生的影響(d)。
總之，應構(gòu)建綜合護理計劃，以提高患者的生活質(zhì)量，考慮個體因素，選擇最適合患者情況的刺激模式，這可能增強個體面對病理的恢復力(圖4d)。從概念上講，新的 NiBS 方法現(xiàn)在正在進行試驗，旨在進行系統(tǒng)規(guī)模的干預，能夠整合 AD 的多層次生物學和神經(jīng)生理學復雜性。這種創(chuàng)新的治療方法得到了高時空分辨率、基于持續(xù)塑性變化的自適應調(diào)整和個性化協(xié)議的支持。我們對 AD 中當前和未來 NiBS 機會的看法主要強調(diào)多學科、轉(zhuǎn)化、模型驅(qū)動干預措施的重要性，以進一步提高腦刺激作為直接和個性化患者護理的一種可能方法的潛力，這種方法可以被認為是AD中尚未滿足的需求。 本文回顧和討論了實驗性無創(chuàng)腦刺激技術(shù)在阿爾茨海默病中的應用，具體包括用于早期診斷和疾病跟蹤的生物標志物、增強腦振蕩網(wǎng)絡(luò)同步性的方案、睡眠相關(guān)記憶鞏固的增強、基于影像導航的刺激方案、靶向中間神經(jīng)元病理學和蛋白質(zhì)清除的方案，最后是用于疾病病理學和個性化靶點選擇的計算機模擬混合腦模型?？偟膩碚f新方法仍處于試驗階段，需要充分考慮個體差異，進行多學科研究。
