神經(jīng)疾病包括認(rèn)知損傷、記憶退化和癡呆，據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，這些疾病已經(jīng)影響了全世界約5000萬的人群，對個(gè)人和社會(huì)都產(chǎn)生了沉重的負(fù)擔(dān)。這些疾病源于遺傳、環(huán)境和生理因素的共同影響，且后兩者因素在發(fā)展的敏感期產(chǎn)生的影響最大。本文主要關(guān)注的是早期童年艱辛的生活經(jīng)歷對大腦發(fā)育異常的影響，這可能導(dǎo)致了個(gè)體對認(rèn)知性腦疾病的易感性。本文介紹的是近來來自多科學(xué)領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)，尤其是人類研究和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯?。這些發(fā)現(xiàn)表明，早期童年艱辛，尤其是在圍產(chǎn)期的環(huán)境狀態(tài)，會(huì)影響有關(guān)認(rèn)知方面的大腦環(huán)路的成熟。重要的是，新的發(fā)現(xiàn)表明，支離破碎和不可預(yù)測的環(huán)境和父母撫養(yǎng)的不完善構(gòu)成了一種新的強(qiáng)有力的逆境類型，它會(huì)影響大腦環(huán)路成熟的機(jī)制，并可能導(dǎo)致個(gè)體在隨后的生命周期中對認(rèn)知疾病的易感性。思影曾做過多期童年逆境與兒童，青少年腦發(fā)育相關(guān)文章解讀，可結(jié)合閱讀，增加理解（個(gè)人比較推崇那兩篇PNAS研究，已標(biāo)紅）：1、Biological Psychiatry: 童年的社會(huì)隔離對大鼠大腦功能連接性的影響
2、BMC Medicine：早期遭受逆境的兒童的生長遲緩與大腦功能連接和認(rèn)知結(jié)果的改變有關(guān)
3、Nature Medicine：鉛暴露風(fēng)險(xiǎn)和家庭收入與兒童大腦發(fā)育結(jié)果的關(guān)系
4、PNAS：社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位調(diào)節(jié)了成人與年齡相關(guān)的大腦功能網(wǎng)絡(luò)組
5、PNAS:童年創(chuàng)傷經(jīng)歷與重度抑郁癥患者異常腦功能連接有關(guān)
6、支持性教養(yǎng)可改善青少年期貧困對成年期靜息態(tài)功能連接帶來的影響
神經(jīng)疾病，包括認(rèn)知缺陷、衰退和癡呆，在世界各地普遍存在，并對醫(yī)療成本和人類潛力的喪失這兩方面都造成了巨大的損失。遺傳因素已被證明影響整個(gè)生命進(jìn)程中的大腦功能，并且這些因素，有時(shí)與早期生活經(jīng)歷相互作用，在認(rèn)知和情感的結(jié)果中占據(jù)個(gè)體間差異的很大的比例。事實(shí)上，早期生活經(jīng)歷本身似乎在影響認(rèn)知結(jié)果方面起著重要的作用。早期生活艱辛影響整個(gè)生命中認(rèn)知和情感的健康和疾病的觀點(diǎn)得到了強(qiáng)有力的流行病學(xué)證據(jù)的支持，早期生活艱辛與各種精神疾病之間的統(tǒng)計(jì)關(guān)系已被廣泛地證明和評述。在承認(rèn)認(rèn)知缺陷和情緒缺陷之間的頻繁重疊的同時(shí)，在本文中，主要關(guān)注早期生活艱辛如何調(diào)節(jié)整個(gè)生命周期中認(rèn)知功能，包括兒童的記憶問題，中年的認(rèn)知下降，以及晚期癡呆。對不良認(rèn)知結(jié)果的研究所涉及的逆境類型包括：低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位(SES)、戰(zhàn)爭、饑荒、忽視和虐待，以及在孤兒院長大。大型的前瞻性和回顧性研究為早期生活逆境促進(jìn)認(rèn)知缺陷的觀點(diǎn)提供了支持。復(fù)雜分析已經(jīng)推動(dòng)了對先前存在的遺傳和社會(huì)因素對傳統(tǒng)的逆境的測量與認(rèn)知結(jié)果之間關(guān)系的貢獻(xiàn)的認(rèn)識。認(rèn)知指標(biāo)包括兒童時(shí)期的學(xué)習(xí)成績差和完成特定任務(wù)的能力下降，以及成年期認(rèn)知功能的降低。在本文中描述了一些環(huán)境因素和經(jīng)歷在生命早期敏感時(shí)期對認(rèn)知能力發(fā)展的影響，并提出了不良早期生活經(jīng)歷可能影響大腦成熟進(jìn)而導(dǎo)致晚年的認(rèn)知問題的新方面。Fig1. 發(fā)育中的大腦遭遇的異常模式的環(huán)境信號是否構(gòu)成了早期生活的逆境？
這一新的概念模型，包括來自人類的新信息和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，集中在產(chǎn)前和產(chǎn)后早期人類發(fā)育和腦回路的成熟。箭頭的寬度表示影響的強(qiáng)度。感覺腦回路，包括視覺和聽覺網(wǎng)絡(luò)，需要有圖案的感覺信號（光和聲音）來適當(dāng)?shù)丶訌?qiáng)和突觸修剪，從而形成功能回路。我們認(rèn)為同樣的原理也適用于認(rèn)知回路。這些回路的成熟可能需要在產(chǎn)前晚期和新生兒早期從母親那里獲得可預(yù)測和一致的環(huán)境信號。來自父母或環(huán)境的異常信號代表了一種潛在的途徑或機(jī)制，通過這種途徑或機(jī)制，早期逆境的許多方面（外圓）調(diào)節(jié)構(gòu)成認(rèn)知和復(fù)雜行為基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)和功能腦回路的成熟。這些暴露的影響取決于暴露發(fā)生的年齡、性別和發(fā)育階段以及進(jìn)行評估的年齡。除了成為神經(jīng)和精神疾病已確定的早期生命危險(xiǎn)因素的潛在中介外，父母和環(huán)境信號的支離破碎或不可預(yù)測的模式可能通過調(diào)節(jié)大腦回路的成熟對發(fā)育中的大腦產(chǎn)生直接影響，最終導(dǎo)致認(rèn)知缺陷 。在人類身上的前瞻性研究能夠提供強(qiáng)相關(guān)性支持，并提供一般的因果性的和機(jī)制性的假設(shè)。然而，很難解釋潛在的混淆變量：兒童從父母那里繼承的基因，但父母的特征也可能影響個(gè)體出生在不利情況下的概率，如低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位（SES）。因此，為了確立因果關(guān)系以及研究這種機(jī)制，在動(dòng)物模型中遺傳變量能夠得到控制。在過去的幾十年中，幾十篇文章記錄了嚙齒動(dòng)物和非人類靈長類動(dòng)物的早期生活艱辛所引起的記憶障礙。我們關(guān)注非人類靈長類動(dòng)物和嚙齒動(dòng)物模型中的一些顯著發(fā)現(xiàn)，包括表明嚙齒動(dòng)物早期生活艱辛?xí)p害的證據(jù)在中年期間會(huì)逐漸影響記憶，并引起過早的記憶衰退。雖然動(dòng)物模型在其對臨床領(lǐng)域的遷移性方面受到限制，但結(jié)合強(qiáng)有力的人類研究，它們強(qiáng)化了這樣一種觀點(diǎn)，即：早期艱辛生活的某些方面會(huì)影響整個(gè)生命中的認(rèn)知功能(特別是記憶）。明確不良的早期生活經(jīng)歷影響大腦成熟以致認(rèn)知功能異常的這一機(jī)制是非常重要的。一個(gè)核心問題是，這些影響是如何持續(xù)的以及它們?nèi)绾坞S著年齡的增長而加劇的？本文回顧了已有的信息以及新興的關(guān)于艱辛誘導(dǎo)的信號影響認(rèn)知腦功能成熟的證據(jù)，并且討論了這些效應(yīng)發(fā)生和持續(xù)的潛在機(jī)制。我們強(qiáng)調(diào)技術(shù)進(jìn)步的到來使這些基本問題能夠得到更好的解決，以及臨床問題和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型之間的建設(shè)性迭代，從而能夠建立因果關(guān)系和機(jī)制。關(guān)于早期生活艱辛的人類研究關(guān)注低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位（Low SES），包括父母的失業(yè)和教育水平，以及戰(zhàn)爭、饑荒、忽視、虐待和機(jī)構(gòu)撫養(yǎng)。這些研究涉及幾種方法。大型流行病學(xué)研究收集了在特定的逆境時(shí)期出生或長大的群體，然后與出生早或出生晚的群體進(jìn)行認(rèn)知測量的比較。例如，荷蘭饑荒研究討論了二戰(zhàn)期間荷蘭人口饑餓對產(chǎn)前營養(yǎng)不良造成的的影響。在產(chǎn)前經(jīng)歷過這種逆境的個(gè)體中，研究人員通過fMRI研究發(fā)現(xiàn)了加速大腦老化的標(biāo)志，但中年時(shí)的認(rèn)知功能不受產(chǎn)前營養(yǎng)不良的影響。在“大躍進(jìn)”（1959-1961年）期間，中國進(jìn)行的與饑荒相關(guān)的類似調(diào)查發(fā)現(xiàn)了受產(chǎn)前營養(yǎng)不良影響的人存在認(rèn)知障礙。然而，這種影響僅限于在農(nóng)村地區(qū)長大的男子，并且記憶本身不受影響。綜上所述，這些研究對產(chǎn)前營養(yǎng)不良對晚年認(rèn)知功能的影響只提供了適度的支持。其他類型的研究考察了發(fā)展中國家和發(fā)達(dá)國家與社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位相關(guān)的認(rèn)知結(jié)果。在埃塞俄比亞、秘魯和越南等發(fā)展中國家，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重貧困和父母教育與學(xué)生糟糕的學(xué)校表現(xiàn)有關(guān)。其他研究利用了斯堪的納維亞衛(wèi)生系統(tǒng)中常見的大數(shù)據(jù)集。這些數(shù)據(jù)集可以追溯到幾十年前，不僅能夠檢驗(yàn)早期生活逆境與童年和青春期認(rèn)知表現(xiàn)之間的關(guān)系，而且對成年期和中年期也能夠檢查。例如，來自芬蘭東部的男性的縱向觀察研究發(fā)現(xiàn)社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位是中年期幾種認(rèn)知測量中的一個(gè)重要預(yù)測因素。然而，正如人類研究中經(jīng)常觀察到的那樣，其他因素，包括遺傳因素，在認(rèn)知結(jié)果的變異中占很大比例。一些調(diào)查研究利用了自然實(shí)驗(yàn)和隨后的干預(yù)措施。在這些調(diào)查中，在社會(huì)撫養(yǎng)機(jī)構(gòu)中如孤兒院監(jiān)測撫養(yǎng)的嬰兒和兒童的研究較為典型。因?yàn)楣聝涸旱膵雰菏フ疹櫿叩谋嚷屎芨?，盡管包括營養(yǎng)在內(nèi)的物理因素并不缺乏，但是這些嬰兒被剝奪了社會(huì)和情感上的互動(dòng)。這些研究的結(jié)果是意義深遠(yuǎn)的：缺乏足夠的個(gè)體的情感培養(yǎng)與嚴(yán)重的情感和認(rèn)知問題有關(guān)，包括空間工作記憶、視覺識別和聯(lián)想學(xué)習(xí)上的缺陷。此外，在隨機(jī)、對照的Bucharest收養(yǎng)研究中，2歲或更早被家庭收養(yǎng)的嬰兒比生活后期被收養(yǎng)的嬰兒在認(rèn)知結(jié)果方面要好得多，這表明生命的前2-3年是易受父母剝奪影響和神經(jīng)可塑性能夠恢復(fù)的關(guān)鍵時(shí)期。逆境在兒童生命的最初幾年與后來的童年和青春期的不成比例的重要性這一概念，得到了有關(guān)貧困在兒童生命的各個(gè)階段所產(chǎn)生的影響的相關(guān)研究的支持。早期貧困比童年中后期的貧困更能預(yù)測后來的認(rèn)知成績——這一影響很難用遺傳因素來解釋，因此，支持了逆境本身的影響。許多關(guān)于早期生活逆境和認(rèn)知功能的大型前瞻性研究正在美國、歐洲和世界其他地區(qū)進(jìn)行。這些研究通常招募嬰兒和兒童（或在產(chǎn)前生活期間開始），并跟蹤他們的發(fā)展，直到青春期或成年。這些研究的中心是常規(guī)人群或受過創(chuàng)傷的人群，如亞特蘭大市內(nèi)人群。這些研究在人口統(tǒng)計(jì)、種族背景和結(jié)果測量方面各不相同，并且許多研究包括神經(jīng)成像以及激素和心理測量。總之，這些研究揭示了早期生活逆境的性質(zhì)和時(shí)間，這對影響記憶和其他認(rèn)知功能參數(shù)以及潛在大腦網(wǎng)絡(luò)提供了重要的線索。一些研究人員發(fā)現(xiàn)早期生活逆境對中年認(rèn)知功能下降的影響；然而，這種關(guān)聯(lián)性還沒有被一致地觀察到。另外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，早期生活貧困、壓力和虐待與晚期癡呆癥有關(guān)。許多人類調(diào)查中一個(gè)固有困難是無法將兒童的內(nèi)在（遺傳）能力與環(huán)境的影響分開。另一個(gè)固有的復(fù)雜性是基因與環(huán)境的相互作用，在這種相互作用中，具有不同遺傳組成的個(gè)體（例如，含有特定的基因變異）可能對早期生活逆境做出不同的反應(yīng)。參與這些相互作用的遺傳因素包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)基因的Val-met變異體，以及編碼5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體、糖皮質(zhì)激素受體相互作用蛋白FKBP5和電壓依賴性鈣通道CaV1.2的基因變體。幾個(gè)研究小組已使用縱向方法，試圖解決預(yù)先存在的因素的難題，以應(yīng)對逆境問題。典型的是the Lothian Birth Cohort研究和Danese等人的研究。在Lothian研究中，1936年阿伯丁出生隊(duì)列中的兒童在11歲時(shí)接受了記憶和認(rèn)知測試，以調(diào)查他們的智力水平，并記錄了他們的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位。這些人在晚年（例如，60歲和70歲）時(shí)被重新招募。因此，這些人的兒童期智力、社會(huì)階層、教育、生活課程、社會(huì)流動(dòng)性、記憶測試表現(xiàn)和晚年記憶下降都得到了評估。童年時(shí)期較高的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和智力預(yù)測了晚年更好的認(rèn)知表現(xiàn)。在受教育較少的個(gè)體中，記憶下降的軌跡更陡峭，這種關(guān)系與兒童的智力能力、SES、性別和社會(huì)流動(dòng)性無關(guān)。作者的結(jié)論是，遺傳學(xué)和早期生活逆境(低SES)都對晚期記憶缺陷和衰退有重要貢獻(xiàn)。重要的是，早期智力數(shù)據(jù)的可用性有助于區(qū)分早期逆境和先天能力的相對貢獻(xiàn)。最近Danese和合作者利用前瞻性研究收集的兩個(gè)隊(duì)列的數(shù)據(jù)，分析了認(rèn)知問題與兒童受害之間的聯(lián)系。這些研究人員得出結(jié)論：受害本身對認(rèn)知結(jié)果的貢獻(xiàn)相對較小，其中大部分是由創(chuàng)傷前能力和被認(rèn)為是混淆的因素預(yù)測的，包括低SES。到目前為止所討論過的研究都表明，傳統(tǒng)的逆境測量與認(rèn)知結(jié)果之間的聯(lián)系存在于群體層面；然而，逆境和認(rèn)知結(jié)果之間的確定關(guān)系和性質(zhì)并不是直截了當(dāng)?shù)?。雖然童年時(shí)期的創(chuàng)傷和受害解釋了認(rèn)知結(jié)果的少數(shù)變異，但遺傳因素和基因-環(huán)境相互作用可能是主要的貢獻(xiàn)者。認(rèn)知能力下降的證據(jù)出現(xiàn)在兒童早期，如上所述，沒有充分解釋遺傳因素和基因-環(huán)境相互作用。值得注意的是，認(rèn)知能力的降低往往先于受害。綜上所述，這些事實(shí)表明，發(fā)生在圍產(chǎn)期和嬰兒期早期的生活經(jīng)驗(yàn)的其他尚未考慮的方面，再加上遺傳學(xué)和基因-環(huán)境相互作用，對認(rèn)知結(jié)果產(chǎn)生了至關(guān)重要的影響。這一假設(shè)使我們需要重新審視早期逆境的結(jié)構(gòu)。從調(diào)查人員的角度進(jìn)行評估，早期生活逆境通常等同于身體和情緒壓力。然而，早期生活逆境也可能被認(rèn)為是破壞認(rèn)知回路正常成熟的任何因素，而不管是否存在傳統(tǒng)的‘壓力’。除了內(nèi)在和時(shí)間有序的基因表達(dá)方案，感覺腦回路的成熟需要來自環(huán)境的有圖案的感覺信號，例如視覺和聽覺回路中的光和聲音模式（BOX 1）。上述圖描述的是復(fù)雜的涉及行為的大腦環(huán)路的協(xié)調(diào)活動(dòng)，這些環(huán)路整合了分子、細(xì)胞、突觸和網(wǎng)絡(luò)水平的信號 。神經(jīng)疾病可由特定腦回路的功能障礙引起，這源于遺傳危險(xiǎn)因素和環(huán)境影響，后者特別發(fā)生在敏感的發(fā)育期。腦回路的一般框架是通過協(xié)調(diào)突觸前和突觸后神經(jīng)元基因表達(dá)的程序來確定的。然而，在大多數(shù)發(fā)育時(shí)期，腦回路是不成熟的，不同的腦回路在不同的個(gè)體發(fā)育時(shí)期內(nèi)成熟，感覺回路通常先于認(rèn)知性腦功能的網(wǎng)絡(luò)。以前額葉皮層為中心的執(zhí)行功能回路被認(rèn)為是最后一個(gè)成熟的回路之一。大腦回路的成熟和精細(xì)化的特點(diǎn)是通過活動(dòng)依賴的突觸成熟和修剪建立穩(wěn)定的細(xì)胞間連接，以及整合和協(xié)調(diào)出現(xiàn)的大腦網(wǎng)絡(luò)來驅(qū)動(dòng)行為。環(huán)境衍生的感覺信號影響感覺腦回路的發(fā)展；例如，需要光和視覺模式來建立一個(gè)正常運(yùn)作的視覺回路，通過小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)修剪‘外來’突觸。這種關(guān)鍵的成熟過程發(fā)生在嚙齒動(dòng)物生命的前幾周的一個(gè)確定的敏感時(shí)期，一個(gè)類似的聲音和音調(diào)依賴性的加工發(fā)生在聽覺回路的成熟過程中。來自環(huán)境的缺失或異常信號被認(rèn)為驅(qū)動(dòng)了這些感覺腦回路的異常成熟，導(dǎo)致持續(xù)的異常連接和功能，很難在“可塑性”敏感期后逆轉(zhuǎn)。本文建議，類似的原則適用于構(gòu)成認(rèn)知功能的大腦回路的成熟，包括記憶。 這些回路的適當(dāng)成熟需要在生命的頭幾年有可預(yù)測的信號。不可預(yù)測和支離破碎的環(huán)境信號可能會(huì)破壞這一過程，導(dǎo)致發(fā)展、成人生活和/或老齡化期間的認(rèn)知問題。這些觀察提出了來自環(huán)境的異常信號模式可能導(dǎo)致大腦回路，包括認(rèn)知回路被破壞的可能性。最近的證據(jù)為這一概念提供了支持。一項(xiàng)對沒有接觸過其他常規(guī)逆境的嬰兒和兒童的前瞻性研究表明，母體衍生的感覺信號的可預(yù)測程度與2歲時(shí)的認(rèn)知表現(xiàn)和7歲時(shí)的記憶呈正相關(guān)。當(dāng)模型中包括典型的逆境度量，包括SES和產(chǎn)婦抑郁時(shí)，這些相關(guān)性就會(huì)持續(xù)存在。在一個(gè)種族和人口上不同的前瞻性隊(duì)列中的第二項(xiàng)研究確定了嬰兒期環(huán)境信號的不可預(yù)測性與認(rèn)知結(jié)果之間的關(guān)系。這些新的研究揭示了一個(gè)額外的維度，早期生活逆境的構(gòu)造模式，這不同于它的“壓力”定義，這里指的是在生命的早期混沌不可預(yù)測的經(jīng)驗(yàn)信號模式。這種模式的例子包括不一致、支離破碎或中斷的產(chǎn)后母嬰護(hù)理行為或混亂的家庭，這些信號給嬰兒和兒童的感官輸入產(chǎn)生了許多變化。這些模式可以被測量、量化和定義為熵率。值得注意的是，逆境的早期時(shí)間與上面描述的布加勒斯特研究是一致的，這表明發(fā)育中的大腦在生命的前兩年特別容易受到環(huán)境和照顧者信號的影響。早期逆境的這一新方面可能解釋了認(rèn)知結(jié)果中的很大一部分變異，而這些變異并沒有被遺傳因素或典型的逆境測量所解釋。動(dòng)物模型允許探討不良早期生活經(jīng)歷與認(rèn)知問題之間的因果關(guān)系。這種調(diào)查已經(jīng)在非人類靈長類動(dòng)物以及嚙齒動(dòng)物模型中進(jìn)行。在黑猩猩中，由同齡人撫養(yǎng)是一種模擬機(jī)構(gòu)護(hù)理的范式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知發(fā)展受損。在幼年恒河猴中，類似類型的早期逆境導(dǎo)致記憶的幾個(gè)方面的復(fù)雜缺陷，這與fMRI 研究中發(fā)現(xiàn)的上胼胝體體積的選擇性減少有關(guān)。這些靈長類動(dòng)物的研究使因果關(guān)系得以建立；然而，為了通過分子和介入方法探索特定的機(jī)制，嚙齒動(dòng)物模型提供了快速發(fā)展、獲得組織、低成本、遺傳同質(zhì)性和新的遺傳工具的優(yōu)勢。許多調(diào)查，使用一系列的早期生活逆境模型，已經(jīng)進(jìn)行了嚙齒動(dòng)物的研究。其他文章已經(jīng)對這些嚙齒動(dòng)物模型的研究進(jìn)行總結(jié)，并重點(diǎn)關(guān)注的是早期生活逆境對生活后期認(rèn)知功能的影響，在這里我們只介紹一些顯著的發(fā)現(xiàn)。虐待性產(chǎn)后母嬰護(hù)理對學(xué)習(xí)方面的影響在發(fā)育早期就變得明顯，并與涉及杏仁核的情緒認(rèn)知回路的異常功能有關(guān)。盡管獲得了相互矛盾的結(jié)果，但幾個(gè)研究小組都報(bào)告了早期被母嬰分離的成年大鼠的空間記憶缺陷。一種重要的慢性早期逆境范式，包括在有限的籠子中模擬貧困，也會(huì)引起大鼠的空間和識別記憶的損傷。這些缺陷最初是在中年期間觀察到的，并與突觸增強(qiáng)受損和神經(jīng)元受損和突觸的大量丟失有關(guān)。記憶問題似乎是漸進(jìn)的，或許表明過早的記憶衰老，這和人類研究中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果類似。使用改進(jìn)后的認(rèn)知測試對青春期的大鼠進(jìn)行測試，在暴露于早期生活逆境的大鼠中發(fā)現(xiàn)了發(fā)現(xiàn)了海馬依賴性的記憶的問題，MRI結(jié)果顯示，在這些動(dòng)物中背側(cè)海馬體積減少和海馬內(nèi)連接受損有關(guān)。嚙齒動(dòng)物的早期生活逆境，就像人類一樣，很可能是多因素的，它導(dǎo)致這些動(dòng)物的幼年期、青少年、中年和老年期的認(rèn)知問題的機(jī)制尚不完全清楚。許多工作都集中在BDNF等增長因素的潛在缺陷上。此外，逆境通過無序的突觸強(qiáng)化和破壞認(rèn)知所涉及的腦回路的成熟這一概念隨著新的成像和跟蹤方法的出現(xiàn)而獲得了信任，在下文將更詳細(xì)地討論。因此，動(dòng)物模型有助于促進(jìn)我們對早期生活逆境與認(rèn)知功能之間關(guān)系的理解。然而，根據(jù)定義，這些模型不能捕捉人類所看到的精神疾病的全部復(fù)雜性。因此，我們不能聲稱動(dòng)物模型是特定神經(jīng)精神疾病的模型；相反，它們僅僅只是研究這些疾病的模型。人類和實(shí)驗(yàn)性數(shù)據(jù)都表明逆境的性質(zhì)對發(fā)育中的大腦會(huì)產(chǎn)生明顯的影響。例如，在發(fā)達(dá)國家，低SES與認(rèn)知績效之間的關(guān)系是最穩(wěn)健的，在發(fā)展中國家則是可變的。此外，嬰兒和兒童可能接觸到不利情況的身體和情感方面，如流離失所、戰(zhàn)爭或貧困，但不利的早期生活經(jīng)歷的情感方面似乎對認(rèn)知結(jié)果最為突出。在敏感的早期生活時(shí)期，包括產(chǎn)前和產(chǎn)后時(shí)期，對發(fā)育中的大腦的環(huán)境信號由母親過濾和傳遞。人類早期生活中的大多數(shù)逆境來自于產(chǎn)后母嬰護(hù)理模式的異常，這包括從不一致和缺乏敏感性到完全忽視的多種狀態(tài)。完全缺乏產(chǎn)后母嬰護(hù)理對認(rèn)知和情感發(fā)展有災(zāi)難性的后果，這在對社會(huì)撫養(yǎng)機(jī)構(gòu)里的兒童的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)。此外，一系列可靠的工作解決了產(chǎn)婦行為的特定方面與神經(jīng)發(fā)育之間的關(guān)系。許多工作集中在情緒結(jié)果上，但報(bào)告也將母體衍生信號的各個(gè)方面與嬰兒和兒童的認(rèn)知表現(xiàn)聯(lián)系起來。這種聯(lián)系的因果關(guān)系已經(jīng)出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)性嚙齒動(dòng)物和非人類靈長類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，其中減少或異常的產(chǎn)后母嬰護(hù)理模式會(huì)導(dǎo)致青春期和成年期的記憶問題。正如在上面關(guān)于人類研究的一節(jié)中所討論的，本文提出了早期逆境構(gòu)造的一個(gè)額外維度，即：來自父母和環(huán)境的經(jīng)驗(yàn)信號的混亂、不可預(yù)測的模式會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知腦回路的成熟過程受到破壞。對沒有接觸過其他常規(guī)逆境的嬰兒和兒童的前瞻性研究表明，母體衍生的感覺信號的不可預(yù)測程度與2歲時(shí)的認(rèn)知發(fā)展和7歲時(shí)的記憶有關(guān)。這些相關(guān)性在典型的逆境測量之后持續(xù)存在，包括SES和產(chǎn)婦抑郁。由于父母信號支配著發(fā)育中的嬰兒和兒童的環(huán)境性質(zhì)，異常的母體衍生信號很可能構(gòu)成一種早期逆境。母親的行為將受到她身處的環(huán)境的影響，她可能會(huì)把這種普遍的環(huán)境逆境傳達(dá)給她孩子的發(fā)育中的大腦。早期生活的逆境直接調(diào)節(jié)大腦的發(fā)展，部分是通過編碼行為相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的應(yīng)激激素，如皮質(zhì)醇及其受體。復(fù)雜的認(rèn)知和情感行為產(chǎn)生于大腦環(huán)路的協(xié)調(diào)功能。在發(fā)育過程中，大腦環(huán)路的建立和成熟是在敏感或關(guān)鍵時(shí)期由顯著的感覺信號調(diào)節(jié)。這一過程涉及由分子線索引導(dǎo)的突觸的形成，然后根據(jù)神經(jīng)元的活動(dòng)選擇性地加強(qiáng)或修剪突觸：一般來說，活躍的突觸變得加強(qiáng)，不活躍的突觸被修剪。在感覺回路中促進(jìn)突觸丟失或增強(qiáng)的信號是已知的，它們分別包括視覺和聽覺回路中的光和聲音模式。相反，有助于記憶和應(yīng)激反應(yīng)等基本功能的環(huán)路成熟的特定信號，以及這些信號中的干擾破壞大腦回路成熟的機(jī)制尚未確定。來自父母的感覺信號可能促進(jìn)這些回路中突觸的加強(qiáng)或修剪。因此，不穩(wěn)定的、不可預(yù)測的信號可能通過神經(jīng)突觸的強(qiáng)化和修剪而導(dǎo)致這些回路的成熟異常。參與記憶表現(xiàn)的神經(jīng)環(huán)路集中在海馬上。在人類和嚙齒動(dòng)物的出生后早期，海馬結(jié)構(gòu)經(jīng)歷了重要的生長和成熟。幾個(gè)研究組發(fā)現(xiàn)，在暴露于早期生活逆境的嚙齒動(dòng)物中，海馬中的樹突、樹突棘和突觸丟失過多。同樣，在非人類靈長類動(dòng)物和人類青少年和成人中暴露于早期生命創(chuàng)傷后海馬體積減少。許多現(xiàn)有的研究是回顧性的，這引入了許多潛在的變量。然而，正如在下一節(jié)中所討論的，前瞻性研究已經(jīng)證實(shí)了早期生活逆境與腦環(huán)路發(fā)展的神經(jīng)成像測量之間的關(guān)系。在青少年、成人和老年人中可視化記憶相關(guān)環(huán)路的體積和連接的變化為相關(guān)研究提供了一個(gè)強(qiáng)有力的工具，以促進(jìn)我們對早期生活逆境在神經(jīng)認(rèn)知疾病中的作用的理解?？梢姷淖兓梢詭椭枋鰸撛诘臋C(jī)制；例如，約40%的皮質(zhì)體積是由樹突組成的，體積損失可能意味著參與連接的神經(jīng)元的丟失或發(fā)育不良，包括樹突狀分支和棘。此外，使用非侵入性的方法來可視化腦回路結(jié)構(gòu)是非常有用的，這對于神經(jīng)環(huán)路的追蹤以及澄清早期逆境結(jié)果中性別差異的潛在基礎(chǔ)是非常有用的。Figure2證明了大腦回路中連接的性別特異性差異；此外，它還表明，這些回路的成熟率在男孩和女孩之間是不同的。因此，在特定年齡的逆境可能會(huì)對男孩和女孩產(chǎn)生不同的影響。一個(gè)重要的問題是新生兒逆境對記憶相關(guān)環(huán)路的影響是否是靜態(tài)的，甚至是隨著時(shí)間的推移而可逆的，或者早期逆境所啟動(dòng)的過程是否是漸進(jìn)的和/或與中年和衰老中的衰老過程相互作用。另一個(gè)優(yōu)化成像方法以研究逆境相關(guān)神經(jīng)后遺癥的動(dòng)力是這些方法跨越物種間運(yùn)用的能力。相同或類似的成像方法可用于人類和靈長類或嚙齒動(dòng)物模型，從而有助于確定早期生活逆境與認(rèn)知結(jié)果之間關(guān)系的共同基礎(chǔ)。然后，在動(dòng)物模型中可以探討逆境引起的大腦結(jié)構(gòu)變化的因果和機(jī)制性質(zhì)，從而能夠?qū)θ祟惖念愃茩C(jī)制作出推論。非侵入性成像還應(yīng)允許縱向評估任何藥理學(xué)或行為和生活方式干預(yù)的效果。成像技術(shù)和相關(guān)分析的主要?jiǎng)?chuàng)新，包括數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)和強(qiáng)大的計(jì)算方法，推動(dòng)了對逆境相關(guān)認(rèn)知-特別是記憶-問題的研究。對人類海馬形成的體積分析最初進(jìn)行了回顧性分析，其中一些研究確定了經(jīng)歷過早期逆境的青少年、成人和老年人的體積減少。然而，對特定人群的回顧性研究容易混淆，后來的研究未能重復(fù)這些發(fā)現(xiàn)。最近，前瞻性的方法旨在闡明早期生活逆境與腦回路發(fā)展的成像測量之間的關(guān)系。這些研究證實(shí)，皮質(zhì)區(qū)域和海馬的體積減少與逆境有關(guān)，與神經(jīng)元樹突發(fā)育不良或丟失一致。這些發(fā)現(xiàn)表明，早期生活逆境的影響，除了對遺傳因素的主要影響外，在控制皮層和海馬體積及其對早期生活創(chuàng)傷的反應(yīng)上也是存在的。Figure2 連接組學(xué)分析揭示了腦回路發(fā)育和成熟的性別特異性 上述圖描述的是基于MRI連接分析分別在年輕女性（a）、老年女性（b）、年輕男性（c）和老年男性（d）中進(jìn)行的。連接是通過有效連接強(qiáng)度來表示的：低（0.20-0.39），中（0.40-0.49）和高（>0.60）。黑色箭頭是正向的有效連接，紅色箭頭是負(fù)向的有效連接。眶額葉（OFC）作為體現(xiàn)青少年期大腦成熟的一個(gè)主要節(jié)點(diǎn)，似乎在男性和女性之間存在發(fā)展上的不同。例如，從初級視覺區(qū)域(V1)到眶額葉（OF）的連接存在于年輕而不是年長的女孩和年長而不是年輕的男孩。在評估早期逆境對大腦發(fā)育的影響時(shí)，必須考慮到這種不同的發(fā)展模式。連通模式值得注意的是，在年輕的男性中連接密度相對較高且為后向分布，而在年長的男性中存在的是前向移動(dòng)的連通性。年輕女孩表現(xiàn)出與年長男孩相似的連接性的前后分布，但分布更平衡，年長女孩表現(xiàn)出整體連接密度較低的連接性的前移模式。 Cin,扣帶回皮質(zhì)；Cun，楔形/楔前葉；EC，內(nèi)皮層；H，海馬；IF，額葉下皮層；IP，頂葉下皮層；SP，頂葉上皮層；T，顳聯(lián)合皮層；V2，次級視覺皮層。如果您對腦影像數(shù)據(jù)處理感興趣，歡迎瀏覽思影科技課程（可添加微信號siyingyxf或18983979082詳細(xì)了解）：第三十五屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（重慶，11.30-12.5）
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第十五屆DTI數(shù)據(jù)處理班（南京，12.26-31）
第三十六屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班（南京，2021.1.6-11）
一些研究者也通過使用擴(kuò)散張量成像(DTI)及類似的改進(jìn)型方法（如DSI等）探討了大腦中的結(jié)構(gòu)連通性。腦區(qū)之間的聯(lián)系的改變是記憶加工的基礎(chǔ)，這一結(jié)論已在涉及記憶喪失和癡呆的神經(jīng)疾病中得到證據(jù)的支持。前瞻性分析發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)歷過大量早期生活貧困的女孩中，全腦網(wǎng)絡(luò)組織的效率降低了，這表明存在性別特異的易感性。經(jīng)典的DTI方法主要集中在描述海馬和其他腦區(qū)之間的白質(zhì)連接（束），但高分辨率的海馬內(nèi)DTI也被使用。在人類研究中，這種方法可以使特定的記憶函數(shù)被分配到海馬結(jié)構(gòu)中的離散部位。此外，Leal和Yassa報(bào)告了衰老和癡呆對結(jié)構(gòu)連接的影響。在嚙齒動(dòng)物模型中，海馬內(nèi)DTI利用海馬神經(jīng)元頂端樹突的有序排列，特別是在CA1區(qū)，這對于空間記憶的處理是必不可少的。高分辨率、高磁場掃描儀已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這些樹突（可能是它們的突觸）在早期生活逆境后的無序和丟失。有趣的是，這些主要的連通性變化伴隨著相對較小的體積損失，這表明了使用連通性和網(wǎng)絡(luò)來評估早期逆境引起的嚴(yán)重的記憶問題的生物基礎(chǔ)是有效的（至少在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中是如此的）。連接組學(xué)，結(jié)構(gòu)和功能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)和環(huán)路的研究，已經(jīng)徹底改變了理解神經(jīng)疾病的方法。早期逆境不影響單個(gè)神經(jīng)元、一組神經(jīng)元或定義某個(gè)區(qū)域，早期逆境現(xiàn)在被認(rèn)為會(huì)影響大腦回路和節(jié)點(diǎn)以及它們相互作用所產(chǎn)生的特性。這些方法在物種間的應(yīng)用有望在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭薪⒖煽氐脑缙谏钅婢?，并將其結(jié)果與人類假定的早期生活經(jīng)歷與認(rèn)知之間的因果性模型進(jìn)行比較。在小鼠中，還可以使用各種病毒追蹤和環(huán)路操作技術(shù)來探測神經(jīng)環(huán)路。無論是解剖學(xué)上還是分子學(xué)上定義的腦連接都可以被檢查。逆境對軸突和突觸連接的影響包括它們的強(qiáng)度問題都可以被解決。化學(xué)遺傳學(xué)或光遺傳學(xué)激活或阻斷這些腦連接可能被用來測量早期逆境對特定腦回路功能的影響，盡管這些技術(shù)尚未正式應(yīng)用于早期逆境誘導(dǎo)記憶功能變化的研究。表觀遺傳學(xué)和甲基化生物標(biāo)志物局限于一個(gè)相對較短的發(fā)展時(shí)期的逆境的影響是如何持續(xù)下去的，甚至可能在整個(gè)生命中取得進(jìn)展？表觀基因組學(xué)和相關(guān)研究領(lǐng)域的概念和技術(shù)進(jìn)步正在幫助我們回答這個(gè)關(guān)鍵的、臨床相關(guān)的問題。單個(gè)神經(jīng)元的行為是由特定基因在精細(xì)編排的序列中的表達(dá)控制的，這些序列控制著分子的表達(dá)、運(yùn)輸、相互作用和降解，從而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞通信的復(fù)雜機(jī)制。這些協(xié)調(diào)的基因表達(dá)方案是由表觀遺傳效應(yīng)控制的染色質(zhì)-一個(gè)由DNA、組蛋白和多種相互作用的蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物來控制的。表觀遺傳機(jī)制，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA和RNA甲基化的新概念。這些內(nèi)容在其他地方得到了廣泛的綜述。在這里，我們提出的證據(jù)表明，早期生活逆境導(dǎo)致神經(jīng)元功能的“再編碼”，并通過表觀遺傳介導(dǎo)的基因的改變完成最終表達(dá)。本文主要關(guān)注海馬和前額葉皮層的神經(jīng)元，它們是記憶和執(zhí)行功能的核心。在人類研究中，大多數(shù)直接涉及基因表達(dá)改變的研究都使用了死后組織，盡管有些研究使用了從癲癇手術(shù)患者身上切除的組織塊，而大多數(shù)關(guān)于早期生活逆境影響的研究都集中在精神問題上。在包括靈長類在內(nèi)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，越來越多的文獻(xiàn)通過使用復(fù)雜的方法，包括RNA測序、核糖體標(biāo)記(Ribotag)和染色質(zhì)免疫沉淀測序(芯片-seq)，記錄了海馬和前額葉皮層主要的逆境誘導(dǎo)的表觀基因組變化。數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的分析和生物信息學(xué)被用來確定可能導(dǎo)致神經(jīng)元缺陷的重要基因組和分子通路，以及可能驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)大規(guī)模變化的轉(zhuǎn)錄主調(diào)節(jié)因子。充滿壓力的早期生活經(jīng)歷被認(rèn)為是通過糖皮質(zhì)激素受體來編碼神經(jīng)元，糖皮質(zhì)激素受體作為轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用。另外的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄主調(diào)節(jié)因子正在被發(fā)現(xiàn)的進(jìn)程中，包括同源盒蛋白OTX2和RE-轉(zhuǎn)錄因子。一些研究采用了假設(shè)驅(qū)動(dòng)的方法，集中在早期生活逆境對單個(gè)基因或基因集表達(dá)的影響，特別是那些參與突觸生長和神經(jīng)元連接的基因。動(dòng)物模型的研究已經(jīng)確定了許多導(dǎo)致神經(jīng)元缺陷的途徑，這可能是記憶問題的基礎(chǔ)。然而，需要更多的工作來將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床上預(yù)防逆境引起的人類認(rèn)知缺陷。為了進(jìn)行治療干預(yù)，需要盡早確定存在逆境相關(guān)認(rèn)知問題風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。上述成像方法有望確定認(rèn)知或情感障礙風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測生物標(biāo)志物，但另一種途徑涉及研究外周細(xì)胞的表觀遺傳標(biāo)記，特別是DNA甲基化譜（甲基組學(xué)）。DNA甲基化譜隨年齡的變化而變化，并被認(rèn)為代表一個(gè)生物老化時(shí)鐘。雖然頰拭子衍生細(xì)胞或外周白細(xì)胞甲基化譜與皮層和海馬神經(jīng)元甲基化譜之間的關(guān)系是有限的，但加速白細(xì)胞DNA的“甲基化年齡”可能預(yù)示著神經(jīng)疾病，特別是認(rèn)知功能下降和癡呆。越來越多的研究正在比較暴露于早期生活逆境的個(gè)體的DNA甲基化特征和具有明顯最佳嬰兒期和童年的個(gè)體的特征。這些研究包括兒科、成人和老年群體。只有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)甲基化特征與認(rèn)知能力下降之間的關(guān)聯(lián)。在這些橫斷面研究中，很難確定認(rèn)知缺陷和癡呆的預(yù)測生物標(biāo)志物，這是由于個(gè)體之間差異難以被有效控制而導(dǎo)致的?？v向和內(nèi)部的比較研究越來越多。這些比較有望發(fā)現(xiàn)甲基化模式，這可能是以后生活中的認(rèn)知問題或癡呆風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測指標(biāo)。潛在的干預(yù)措施、不良的生活經(jīng)歷影響了美國近50%的兒童。由觀察和介入研究所驅(qū)動(dòng)的政策的主要目標(biāo)是減輕兒童貧困，但我們防止其他類型的早期逆境的能力有限。因此，減輕逆境相關(guān)神經(jīng)疾病的努力，包括記憶衰退和癡呆，可能應(yīng)該集中在影響產(chǎn)生前。對任何干預(yù)至關(guān)重要的關(guān)鍵問題與它的時(shí)機(jī)有關(guān)：當(dāng)逆境最深刻地影響認(rèn)知時(shí)，敏感發(fā)育期的持續(xù)時(shí)間是多少，我們能在多晚的時(shí)候扭轉(zhuǎn)由此產(chǎn)生的缺陷？目前，這兩個(gè)問題尚未得到明確的答案，但重要的數(shù)據(jù)正在出現(xiàn)。人類記憶回路在嬰兒期和兒童時(shí)期是進(jìn)化的已經(jīng)被證明。對羅馬尼亞嬰兒和在孤兒院長大的兒童的開創(chuàng)性研究表明，生命的頭兩年是對逆境影響特別敏感的時(shí)期，盡管有證據(jù)表明逆境對整個(gè)童年的認(rèn)知功能是累積影響的。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，記憶環(huán)路和功能正常發(fā)展的關(guān)鍵期已經(jīng)被準(zhǔn)確識別。動(dòng)物模型的研究提高了我們對形成這些關(guān)鍵期的機(jī)制的理解。雖然人類和嚙齒動(dòng)物大腦的發(fā)育階段并不精確相關(guān)，但對不同物種間記憶推動(dòng)海馬結(jié)構(gòu)的形成性已進(jìn)行了比較評估。關(guān)于干預(yù)措施可能有效的時(shí)間框架方面，孤兒的研究表明，出生24個(gè)月后進(jìn)入撫養(yǎng)家庭的嬰兒的認(rèn)知恢復(fù)低于出生后較早接受撫養(yǎng)的嬰兒。同樣，在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，使用藥理學(xué)和表觀遺傳方法的早期干預(yù)可以在逆境中恢復(fù)記憶，而后來的干預(yù)則不那么有效。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，敏感期對神經(jīng)元和環(huán)路的可塑性是極為重要的。控制記憶相關(guān)環(huán)路的敏感窗口的機(jī)制尚不清楚；然而，從聽覺環(huán)路中敏感周期的研究中獲得了主要的見解。在嚙齒動(dòng)物聽覺系統(tǒng)的發(fā)育過程中，有一個(gè)關(guān)鍵時(shí)期，在此期間，模塊化的感覺聽覺輸入控制著丘腦皮質(zhì)聽覺回路的成熟。異常的神經(jīng)元活動(dòng)，如癲癇發(fā)作，在此期間會(huì)破壞環(huán)路的成熟。最近，一些優(yōu)秀的研究已經(jīng)確定了關(guān)鍵期的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，使其擴(kuò)展到更晚的年齡?，F(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)已經(jīng)證明關(guān)鍵期的機(jī)制為幾個(gè)感覺腦回路，且在以海馬為中心的記憶環(huán)路的證據(jù)也已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。與聽覺系統(tǒng)相似，異常神經(jīng)元放電（癲癇發(fā)作）和支離破碎或不可預(yù)測的感覺輸入破壞了記憶和情緒的基礎(chǔ)環(huán)路的成熟。綜上所述，這些觀察表明，延長或重新打開記憶環(huán)路的關(guān)鍵期可以逆轉(zhuǎn)或防止早期逆境造成的記憶缺陷（但如何能夠“重新打開”一個(gè)可能已經(jīng)結(jié)束的時(shí)期將是一個(gè)巨大的問題）。本文指出，早期生活逆境與神經(jīng)健康和疾病之間的相關(guān)性已經(jīng)得到了強(qiáng)有力的流行病學(xué)證據(jù)的支持。但這種相關(guān)性的本質(zhì)是復(fù)雜的：雖然遺傳因素清楚地調(diào)節(jié)了逆境對神經(jīng)結(jié)果的影響，但逆境對各種基因型的不同影響是顯而易見的，這表明環(huán)境因素在塑造認(rèn)知方面起著重要作用。動(dòng)物模型和特定人群的前瞻性研究的有力證據(jù)表明，早期生活逆境的各個(gè)方面都會(huì)影響大腦認(rèn)知的發(fā)育和功能。在生命的頭幾年生活中面臨逆境對認(rèn)知結(jié)果的發(fā)展有最深遠(yuǎn)和持久的影響，這與發(fā)展的敏感期是一致的。值得注意的是，本文一個(gè)重要的觀點(diǎn)是我們對早年逆境本質(zhì)的看法正在不斷變化。除了貧困、虐待和忽視外，對發(fā)育中的嬰兒來說，不可預(yù)測和混亂的父母和環(huán)境信號正在成為其早期逆境的重要貢獻(xiàn)者。這些因素不一定與其他類型的逆境共存，卻可以幫助解釋童年時(shí)期認(rèn)知結(jié)果變異的很大一部分（這強(qiáng)調(diào)了父母為兒童創(chuàng)造一個(gè)穩(wěn)定的、有效的成長環(huán)境的重要性，較差的生活經(jīng)濟(jì)地位的影響很可能會(huì)被穩(wěn)定和有效的父母環(huán)境所影響）。早期生活逆境影響大腦的機(jī)制是眾多的，可能包括調(diào)節(jié)與壓力相關(guān)的過程。新的技術(shù)，特別是表觀基因組技術(shù)和神經(jīng)成像技術(shù)，正在增加我們對早期生活逆境對腦回路成熟、基因表達(dá)和單個(gè)神經(jīng)元和神經(jīng)元集合功能的影響的理解，這些影響對了解認(rèn)知和其他復(fù)雜行為至關(guān)重要。但文章也指出，目前仍舊許多問題未解決，并應(yīng)當(dāng)成為今后研究的主題。例如，隨著認(rèn)知環(huán)路的組成部分在不同年齡成熟，不同類型的結(jié)果（例如，執(zhí)行功能VS記憶)是否存在不同的暴露敏感的年齡？此外，認(rèn)知回路的基本性別依賴差異及其發(fā)展是怎樣的? 性別如何影響早期逆境后認(rèn)知問題的脆弱性和表達(dá)？最后，如果在生命早期支離破碎、不可預(yù)測的環(huán)境和父母信號會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知問題，那么父母手機(jī)的使用是否會(huì)破壞嬰兒的感官信號模式，從而構(gòu)成一種新的逆境形式？
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