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“關(guān)于阿爾茨海默病，有三個謎題真的很神秘：為什么年齡是首要的風險因素，為什么女性對阿爾茨海默病的發(fā)病更敏感，為什么大腦中對記憶很重要的區(qū)域的神經(jīng)元會選擇性死亡。我認為，我們的研究為這三個謎團提供了一些洞見，”阿爾茨海默病研究中心的Davee教授、該研究的資深作者Robert Vassar博士說。

先前的研究表明，阿爾茨海默病的發(fā)病風險與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因(ACE)的存在有關(guān)，但據(jù)作者說，ACE可能導(dǎo)致阿爾茨海默病的病理機制尚不清楚。在與馬省總醫(yī)院的同事的合作中，該團隊之前在有阿爾茨海默病病史的家族中發(fā)現(xiàn)了罕見的ACE基因編碼變異，特別是ACE1 R1279Q。

在目前的研究中，研究人員搜索了基因組測序數(shù)據(jù)庫，在阿爾茨海默病患者中發(fā)現(xiàn)了ACE1 R1279Q突變，然后生成了敲入小鼠模型，使小鼠表達同樣的ACE突變。

ACE1(綠色)、神經(jīng)元(紅色)和核(藍色)

在小鼠身上，研究小組發(fā)現(xiàn)ACE1的水平在神經(jīng)元中升高，并且隨著小鼠年齡的增長而進一步升高。此外，隨著年齡的增長，神經(jīng)退行性變和炎癥在小鼠的海馬體中最為顯著，海馬體是參與學習和記憶的大腦區(qū)域。

此外，與雄性小鼠相比，雌性小鼠有更多的腦部炎癥和記憶損傷，這提示了一種病理機制，即雌性小鼠比雄性小鼠患阿爾茨海默病的風險更高。

“我們?nèi)匀徊煌耆斫鉃槭裁磁缘拇竽X更容易受到阿爾茨海默病的影響，但是當ACE酶升高使神經(jīng)元處于更高的風險時，我們認為某些因素會使它更容易發(fā)炎，” Vassar說。

更進一步，研究人員通過用兩種FDA批準的藥物治療小鼠，驗證了ACE1參與了阿爾茨海默病的發(fā)展：一種抑制ACE1酶的活性，另一種阻斷稱為AT1R的血管緊張素受體，后者支持ACE1途徑的信號傳導(dǎo)。

通過抑制ACE1和AT1R，這些藥物能夠預(yù)防小鼠海馬中的神經(jīng)變性和神經(jīng)元死亡。該藥物目前用于降低高血壓，在費恩伯格心血管和腎臟研究所以及轉(zhuǎn)化影像中心的支持下，研究人員還發(fā)現(xiàn)，這些小鼠的血壓或腦血管功能沒有差異。這些結(jié)果表明，ACE1 R1279Q通過直接促進大腦神經(jīng)變性，而不是通過涉及血壓的間接過程而引起阿爾茨海默病。

最后，研究人員將敲入小鼠與阿爾茨海默病的小鼠模型進行了交叉研究，發(fā)現(xiàn)小鼠的大腦退化加快了。阿爾茨海默病的小鼠模型出現(xiàn)了淀粉樣斑塊，淀粉樣斑塊是一種異常的蛋白質(zhì)的沉積物，形成于神經(jīng)細胞之間，是阿爾茨海默病的關(guān)鍵病理之一。

“目前已有FDA批準的高血壓藥物。這些藥物可以穿透血腦屏障，未來將在臨床試驗中使用它們，以確定我們是否可以預(yù)防阿爾茨海默病，或者至少可以延遲這種可怕疾病的發(fā)病或減慢其發(fā)展進程，”Vassar說。

目前，研究人員正在研究在阿爾茨海默病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的ACE中其他基因突變的特征，以確定它們是否同樣影響ACE1的功能。

作者指出，諸如本研究中使用的疾病緩解療法應(yīng)以長期預(yù)防試驗的形式進行臨床測試，并招募尚未出現(xiàn)癥狀的高?；颊?。

這項工作得到了治愈阿爾茨海默病基金會和美國衰老研究聯(lián)合會的博士后研究金的支持。