疼痛是包含感覺、情感和認(rèn)知等不同維度的復(fù)雜現(xiàn)象。疼痛的持續(xù)存在會(huì)導(dǎo)致負(fù)性情感狀態(tài)。負(fù)性情感的一個(gè)共同特征是快感缺失，表現(xiàn)為對(duì)目標(biāo)導(dǎo)向行為缺乏開始或完成的動(dòng)機(jī)。
腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）投射到伏隔核（NAc）的多巴胺通路在獎(jiǎng)賞處理和動(dòng)機(jī)行為中發(fā)揮重要作用。患者的影像學(xué)研究和嚙齒類動(dòng)物研究均表明疼痛引起NAc中多巴胺釋放的減少。但疼痛通過何種神經(jīng)環(huán)路、如何影響這一中腦邊緣多巴胺通路尚不清楚。
近日，圣路易斯華盛頓大學(xué)疼痛中心Jose Moron團(tuán)隊(duì)和Meaghan Creed團(tuán)隊(duì)在Nature Neuroscience 發(fā)表原著論文，揭示了疼痛通過降低VTA多巴胺神經(jīng)元的活動(dòng)，引起快感缺失樣行為。
該研究在CFA誘導(dǎo)的炎癥性疼痛大鼠模型中，利用在體鈣成像記錄、離體腦片電生理記錄和化學(xué)遺傳學(xué)等手段，揭示了疼痛通過增強(qiáng)吻內(nèi)側(cè)被蓋核（RMTg）投射到VTA多巴胺神經(jīng)元的抑制性突觸傳入，降低VTA多巴胺神經(jīng)元的興奮性，導(dǎo)致大鼠獲取蔗糖獎(jiǎng)賞的動(dòng)機(jī)行為的降低。
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首先，研究人員訓(xùn)練大鼠通過壓桿獲得蔗糖獎(jiǎng)賞，在progressive ratio（PR）試驗(yàn)中，獲得獎(jiǎng)賞所需要的壓桿次數(shù)以指數(shù)級(jí)遞增，因此大鼠最終獲得蔗糖的次數(shù)可作為評(píng)估獎(jiǎng)賞動(dòng)機(jī)行為強(qiáng)度的指標(biāo)。
研究人員利用TH-cre大鼠構(gòu)建CFA疼痛模型，在PR試驗(yàn)中對(duì)VTA多巴胺神經(jīng)元進(jìn)行在體鈣活動(dòng)記錄，發(fā)現(xiàn)CFA鼠在PR試驗(yàn)中獲得的蔗糖次數(shù)顯著降低，VTA多巴胺神經(jīng)元的鈣瞬變頻率顯著降低。但在獲得獎(jiǎng)賞時(shí)，CFA鼠的VTA多巴胺神經(jīng)元的鈣活動(dòng)顯著增加。
以上結(jié)果表明CFA引起大鼠獲得蔗糖獎(jiǎng)賞的動(dòng)機(jī)行為降低，VTA多巴胺神經(jīng)元總體鈣瞬變頻率降低，但對(duì)獎(jiǎng)賞響應(yīng)時(shí)的鈣活動(dòng)升高。
圖1：CFA降低VTA多巴胺神經(jīng)元的鈣瞬變頻率但增強(qiáng)獲得獎(jiǎng)賞時(shí)的時(shí)相性反應(yīng)
對(duì)CFA鼠進(jìn)行VTA腦區(qū)的離體電生理記錄，研究人員發(fā)現(xiàn)VTA多巴胺神經(jīng)元的靜息膜電位顯著降低，基強(qiáng)度顯著升高，且二者可被GABAA受體拮抗劑所拮抗。
對(duì)自發(fā)性IPSC的記錄表明CFA顯著增加自發(fā)性IPSC的頻率，而不改變幅值。因此，該結(jié)果表明CFA通過增加抑制性突觸傳入降低VTA多巴胺神經(jīng)元的興奮性。
圖2：CFA導(dǎo)致VTA多巴胺神經(jīng)元超極化，內(nèi)在興奮性降低，自發(fā)性IPSC頻率增加
研究人員接下來利用化學(xué)遺傳學(xué)分別激活VTA多巴胺神經(jīng)元、VTA投射到NAc的神經(jīng)元、VTA投射到NAcSh的多巴胺神經(jīng)末梢，均發(fā)現(xiàn)CFA導(dǎo)致的動(dòng)機(jī)行為的降低可被拮抗，而熱痛閾值不受影響。
圖3：化學(xué)遺傳學(xué)激活VTA投射到NAcSh的多巴胺神經(jīng)元末梢可拮抗CFA導(dǎo)致的動(dòng)機(jī)行為降低
研究人員進(jìn)一步利用水-糖水自由選擇任務(wù)，探究CFA是否影響對(duì)不同獎(jiǎng)賞價(jià)值的糖水的偏好。分別利用5%、30%和60%蔗糖溶液，研究人員發(fā)現(xiàn)CFA顯著降低大鼠對(duì)5%或30%糖水?dāng)z入量，而不影響60%糖水?dāng)z入量，而化學(xué)遺傳學(xué)激活VTA多巴胺神經(jīng)元能夠拮抗對(duì)5%糖水?dāng)z入量的降低。
以上結(jié)果表明疼痛導(dǎo)致蔗糖獎(jiǎng)賞價(jià)值“右移”，而激活VTA多巴胺神經(jīng)元能消除“右移”。
圖4：增加糖水濃度能拮抗CFA導(dǎo)致的糖水?dāng)z入降低
由于RMTg腦區(qū)是VTA多巴胺神經(jīng)元的主要抑制性突觸傳入之一，研究人員設(shè)想疼痛可能增加RMTg對(duì)VTA多巴胺神經(jīng)元的GABA能傳入。在RMTg的GABA能神經(jīng)元中表達(dá)ChR2后，構(gòu)建CFA疼痛模型后，對(duì)VTA多巴胺神經(jīng)元進(jìn)行離體電生理記錄，研究人員發(fā)現(xiàn)CFA顯著增加了RMTg投射到VTA多巴胺神經(jīng)元的GABA釋放概率。
通過化學(xué)遺傳學(xué)激活RMTg的GABA能神經(jīng)元能夠降低na?ve大鼠的糖水?dāng)z入量，而抑制RMTg的GABA能神經(jīng)元能夠拮抗CFA導(dǎo)致的糖水?dāng)z入量的降低。以上結(jié)果表明RMTg的GABA能輸入對(duì)于降低動(dòng)機(jī)行為是充分且必要的。
圖5：CFA增加了RMTg的GABA能神經(jīng)元投射的GABA釋放概率
綜上，該研究揭示了疼痛通過增強(qiáng)RMTg腦區(qū)對(duì)VTA多巴胺神經(jīng)元的抑制性突觸傳入，引起中腦邊緣多巴胺通路改變，導(dǎo)致快感缺失樣行為。
同時(shí)需要注意的是，本研究?jī)H在疼痛早期觀察到對(duì)蔗糖獎(jiǎng)賞的動(dòng)機(jī)行為降低和VTA多巴胺神經(jīng)元興奮性的降低，因而慢性疼痛伴隨的快感缺失應(yīng)該還有其他機(jī)制參與介導(dǎo)。總之，該研究揭示了中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)是疼痛導(dǎo)致負(fù)性情感的重要神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41593-021-00924-3
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