淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊和神經(jīng)原纖維纏節(jié)（NFT，主要由磷酸化的tau蛋白組成）是阿爾茨海默病（AD）的經(jīng)典病理標志，具有這兩種病理改變者一般都會出現(xiàn)認知障礙的臨床癥狀。
然而，臨床上存在一部分人，雖然具有大量的上述病變，其認知功能卻并未出現(xiàn)異常，這種現(xiàn)象被稱為“resilience to AD”，或者說對AD的病變具有恢復(fù)力，使其雖然存在有大量可能導(dǎo)致AD的病變，但卻能夠不發(fā)生AD。
導(dǎo)致這種現(xiàn)象產(chǎn)生的原因目前還未闡明，Matthew F教授團隊試圖從分子的角度來總結(jié)和解釋該現(xiàn)象，并將其文章Lesions without symptoms: understanding resilience to Alzheimer disease neuropathological changes 于2022年3月發(fā)表于Nature Reviews Neurology 雜志。
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病變和認知之間的關(guān)聯(lián)
雖然很多AD患者的死后尸檢表明其腦內(nèi)存在著很多Aβ斑塊和NFT，但是大量的關(guān)于Aβ，NFT以及認知癥狀的關(guān)聯(lián)研究（既有死后尸檢，也有腦脊液的生物標記物以及神經(jīng)影像）表明，Aβ斑塊的多少以及分布區(qū)域與認知受損程度的相關(guān)性并不明顯。
此外，雖然NFT與認知癥狀的關(guān)聯(lián)性要比Aβ斑塊強，但是神經(jīng)元損傷、丟失的程度要遠遠多余NFT的數(shù)量，兩者并不匹配，說明可能Aβ和NFT并不直接與神經(jīng)元、突觸丟失相關(guān)。
而且，由于影響AD出現(xiàn)認知障礙的臨床癥狀的影響因素很多，包括病變的區(qū)域分布、遺傳因子（APOE等）、不同的tau蛋白的聚集鏈、生活方式因素以及隨著年齡增長AD患者的共病增多等，因此研究和解釋Aβ，NFT以及認知癥狀之間的聯(lián)系也變得更加復(fù)雜。
“resilience”的可能機制
之前的一些研究分析3類人群：存在大量Aβ斑塊和NFT病變但是無癡呆癥狀者（resilient組），存在大量病變且有癡呆癥狀者（AD組），無病變也無癡呆者（對照組），結(jié)果顯示，resilient組相比于AD組，他們的神經(jīng)元的數(shù)量、突觸前后的標記物、皮層厚度都要更多，且基本和對照組沒有明顯差別。
此外，他們還會出現(xiàn)神經(jīng)元胞體肥大，核肥大等特點，說明雖然都有Aβ斑塊和NFT，相比于AD組，resilient組大腦的神經(jīng)元和突觸的功能仍舊保存地相對完好，且可能是Aβ斑塊和NFT下游的機制直接導(dǎo)致神經(jīng)元的丟失和后續(xù)的認知功能障礙。
之前的研究發(fā)現(xiàn)相比于Aβ斑塊和NFT，其相對的可溶的Aβ寡聚體以及tau寡聚體被認為對認知功能的損害更大，在上述3類人群中發(fā)現(xiàn)，resilient組的Aβ寡聚體雖然和AD組沒有明顯差別（雖然個別研究發(fā)現(xiàn)resilient組的Aβ寡聚體要明顯低于AD組），但是其tau寡聚體的數(shù)量要明顯低于AD組，說明這些可溶的單體要比其聚合物對神經(jīng)元的損傷更大（圖1）。
此外，近年來的研究顯示，激活的小膠質(zhì)細胞相比于吞噬Aβ，反而會吞噬掉更多的突觸，造成突觸的丟失，而在resilient組中，小膠質(zhì)細胞以及星形膠質(zhì)細胞激活的標志物以及促炎因子要比AD組要明顯降低，且resilient組腦的細胞因子表達譜顯示其腦內(nèi)會分泌更多的病原體清除以及炎癥清除相關(guān)的細胞因子（圖1）。
上述兩者可能可以部分解釋為何resilient組大腦的神經(jīng)元和突觸的功能保留地更加完善，當然其背后的更深層次的機制還有待研究。
圖1.可能的resilience機制
結(jié) 論
為什么同樣存在Aβ斑塊和NFT的一些人群并不會發(fā)展成認知功能異常的AD？了解AD當中的resilience現(xiàn)象有助于進一步挖掘出AD的病理病因以及為AD的預(yù)防治療提供思路。
Teresa G, Matthew F. Lesions without symptoms: understanding resilience to Alzheimer disease neuropathological changes. Nature Reviews Neurology. 2022. DOI: 10.1038/s41582-022-00642-9.
編譯作者：KK（brainnews創(chuàng)作團隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）
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