“小柯”是一個科學(xué)新聞寫作機(jī)器人，由中國科學(xué)報(bào)社聯(lián)合北京大學(xué)高水平科研團(tuán)隊(duì)研發(fā)而成，旨在幫助科學(xué)家以中文方式快速獲取全球高水平英文論文發(fā)布的最新科研進(jìn)展。
《柳葉刀》
● 新藥Dupilumab治療重度慢性鼻竇炎伴鼻息肉的療效分析
比利時根特大學(xué)Claus Bachert研究小組的一項(xiàng)最新研究探討了Dupilumab（一種全人源單克隆抗體）治療重度慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者的療效和安全性。該研究2019年9月19日在線發(fā)表于《柳葉刀》雜志。
LIBERTY NP SINUS-24和LIBERTY NP SINUS-52是兩個多國、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的平行組研究，其中SINUS-24在13個國家的67個中心進(jìn)行，SINUS-52在14個國家的117個中心完成。
參與者年齡均在18歲及以上，盡管使用鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇治療但仍有雙側(cè)CRSwNP，在過去2年內(nèi)接受過全身性皮質(zhì)類固醇治療或施行過鼻竇手術(shù)。
2016年12月5日至2017年8月3日，SINUS-24共招募了276名患者，143名接受dupilumab（300 mg）治療，133名接受安慰劑治療。
2016年11月28日至2017年8月28日，SINUS-52共招募了448名患者，150名每2周至少一劑dupilumab，145名前24周每2周至少1劑dupilumab，之后每4周至少1劑，持續(xù)至52周，153名接受安慰劑治療。
在這兩項(xiàng)研究中，Dupilumab組的鼻息肉評分、鼻腔充血或鼻梗阻、鼻竇CT影像等指標(biāo)均顯著優(yōu)于安慰劑組。
安慰劑組中不良反應(yīng)更常見，主要包括鼻咽炎、鼻息肉和哮喘惡化、頭痛、鼻出血和注射部位紅斑等。
總之，對于重度CRSwNP成年患者，Dupilumab可有效減少息肉大小，改善鼻竇渾濁等癥狀，且患者的耐受性良好。
該結(jié)果支持在其他療法無效的重度CRSwNP患者的標(biāo)準(zhǔn)治療中加用Dupilumab。
據(jù)介紹，CRSwNP患者通常癥狀負(fù)擔(dān)較高，健康相關(guān)的生活質(zhì)量較差，常需要反復(fù)進(jìn)行全身皮質(zhì)類固醇治療，或反復(fù)行鼻竇手術(shù)。
Dupilumab是一種全人源單克隆抗體，可抑制白介素(IL) 4和13的信號傳導(dǎo)，而IL-13是2型炎癥的主要驅(qū)動因子。
相關(guān)論文信息：
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31881-1/fulltext
● 維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病
瑞士諾華制藥公司Stefano Del Prato課題組比較了早期聯(lián)合使用維格列汀和二甲雙胍與二甲雙胍單藥治療新診斷的2型糖尿病的血糖耐久性。該研究2019年9月19日在線發(fā)表于《柳葉刀》雜志。
VERIFY是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行組研究，在34個國家的254個中心進(jìn)行。2012年3月30日至2014年4月10日，研究組招募了2001名參與者，年齡為18-70歲，入組前2年內(nèi)診斷出2型糖尿病，糖化血紅蛋白（HbA1c）為6.5%-7.5%，體重指數(shù)為22-40 kg/m2。
患者按1：1隨機(jī)分配，998例接受二甲雙胍+維格列汀的早期聯(lián)合治療，1003例接受二甲雙胍+安慰劑的標(biāo)準(zhǔn)治療。
若連續(xù)相隔13周患者的HbA1c未降到7.0%以下，則接受聯(lián)合治療。
共有1598例（79.9%）患者完成了為期5年的研究，早期聯(lián)合治療組811例（81.3%），單一治療組787例（78.5%）。
聯(lián)合治療組首次治療失敗429例（43.6%），顯著低于單一治療組（614例，62.1%），風(fēng)險(xiǎn)比為0.51。
單一治療組治療失敗的中位觀察時間為36.1個月，而早期聯(lián)合治療組由于超出了研究持續(xù)時間，只能估計(jì)其治療失敗的中位觀察時間為61.9個月。
兩種治療方法均安全，患者耐受性良好，沒有意外或不良事件，也沒有與治療相關(guān)的死亡事件。
綜上，與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，維格列汀聯(lián)合二甲雙胍對新確診的2型糖尿病患者進(jìn)行早期干預(yù)可獲得更大更持久的長期益處。
據(jù)悉，早期強(qiáng)化治療控制血糖持續(xù)良好是延緩糖尿病并發(fā)癥的關(guān)鍵。
雖然大家都認(rèn)為初始聯(lián)合治療比傳統(tǒng)逐步療法提供了更多的機(jī)會，但其有效性仍有待確定。
相關(guān)論文信息：
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)32131-2/fulltext
《柳葉刀》：Volume 394 Number 10203
● 研究比較三種藥物治療妊娠期重度高血壓的效果
美國紐約Gynuity衛(wèi)生項(xiàng)目Hillary Bracken研究組比較了口服降壓藥物（硝苯地平緩釋片、拉貝洛爾和甲基多巴）治療妊娠期重度高血壓的效果。相關(guān)論文發(fā)表在2019年9月21日出版的《柳葉刀》雜志上。
在這項(xiàng)多中心、平行組、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照試驗(yàn)中，研究組比較了印度那格浦爾兩家公立醫(yī)院孕婦口服抗高血壓藥的情況。
參與者年齡均超過18歲，孕周大于28周，收縮壓高于160 mmHg或舒張壓高于110 mmHg，需要進(jìn)行藥物控制降壓。
2015年4月1日至2017年8月21日，經(jīng)過一系列的篩選，研究組共招募了894名符合條件的孕婦，將其隨機(jī)分配，其中298名婦女口服硝苯地平10 mg，295名口服拉貝洛爾200 mg，301名口服甲基多巴1000 mg進(jìn)行治療。
血壓控制定義為6小時內(nèi)收縮壓為120-150 mmHg，舒張壓為70-100 mmHg，且無不良后果。
硝苯地平組有84%的患者血壓得到控制，顯著高于甲基多巴組（76%）。
然而硝苯地平組或甲基多巴組與拉貝洛爾組的血壓控制率（77%）相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
共發(fā)生7例嚴(yán)重不良事件，其中拉貝洛爾組有1例孕婦發(fā)生產(chǎn)時癲癇，2例死產(chǎn)；硝苯地平組有1例死產(chǎn)；甲基多巴組有3例死產(chǎn)。
總之，所有抗高血壓藥都能使大多數(shù)女性的血壓降低到參考范圍。
作為單一藥物，硝苯地平緩釋片的降壓效果優(yōu)于拉貝洛爾或甲基多巴。這三種口服藥物均可作為資源不足地區(qū)治療妊娠期重度高血壓的初始選擇。
據(jù)悉，每十個孕婦中就有一名患妊娠期高血壓，血壓嚴(yán)重升高的孕婦需進(jìn)行治療，以降低產(chǎn)婦并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。
緊急治療方案通常包括靜脈注射藥物，需要打開靜脈通路并謹(jǐn)慎地進(jìn)行胎兒監(jiān)護(hù)，這在一些繁忙或資源不足的環(huán)境中可能無法實(shí)現(xiàn)。
相關(guān)論文信息：
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)32131-2/fulltext
● 新藥Fremanezumab對偏頭痛療效顯著
荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Michel D Ferrari課題組在研究中取得進(jìn)展。他們比較了Fremanezumab（一種完全人源化的CGRP抗體）與安慰劑在偏頭痛預(yù)防方面的療效。2019年9月21日，國際知名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》發(fā)表了這一成果。
研究組在比利時、捷克共和國、丹麥、芬蘭、法國、德國、意大利、荷蘭、波蘭、西班牙、瑞典、瑞士、英國和美國的104個臨床研究點(diǎn)進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組、臨床3期試驗(yàn)。
參與者為18-70歲患有陣發(fā)性或慢性偏頭痛的患者，在過去10年中至少使用過2-4種藥物，但均治療失敗。
2017年11月10日至2018年7月6日，課題組共招募了838名參與者，其中329名患陣發(fā)性偏頭痛，509名患慢性偏頭痛。
按1：1：1分為三組，其中安慰劑組279名；季Fremanezumab組275名，3個月連續(xù)服用Fremanezumab；月Fremanezumab組283名，即第一個月服用Fremanezumab，第2、3個月服用安慰劑。
治療12周后，與安慰劑組相比，季Fremanezumab組和月Fremanezumab組平均每月偏頭痛天數(shù)顯著減少。Fremanezumab的不良反應(yīng)與安慰劑相似，三組的不良反應(yīng)發(fā)生率均為1%左右 。
總之，對于曾經(jīng)使用多達(dá)4種偏頭痛預(yù)防藥物均無效的難治性偏頭痛患者，F(xiàn)remanezumab療效顯著，且耐受性良好。
據(jù)悉，以降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）或其受體為靶點(diǎn)的抗體可預(yù)防偏頭痛發(fā)作。
相關(guān)論文信息：
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31946-4/fulltext
● 非心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期隱性腦卒中的前瞻性隊(duì)列研究
這項(xiàng)研究在9個國家的12個學(xué)術(shù)中心完成。參與者年齡為65歲及以上，均住院擇期行非心臟手術(shù)，術(shù)后行腦MRI，由兩位神經(jīng)放射學(xué)專家獨(dú)立評估是否有隱形卒中。
2014年3月24日至2017年7月21日，1114名參與者中有78人（7%）發(fā)生圍手術(shù)期隱性卒中。
69名有圍手術(shù)期隱性卒中的患者中有29名（42%）在術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，而在932名無圍手術(shù)期隱性卒中的患者中有274名（29%）認(rèn)知下降，校正風(fēng)險(xiǎn)比為1.98。
隱性卒中與圍手術(shù)期譫妄的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)比為2.24，還與1年內(nèi)顯性卒中或短暫性缺血發(fā)作相關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)比為4.13。
總之，圍手術(shù)期隱性卒中與非心臟手術(shù)1年后認(rèn)知功能下降呈正相關(guān)，在接受非心臟手術(shù)的65歲及以上患者中，每14名患者里就有1名發(fā)生圍手術(shù)期隱性卒中。
據(jù)悉，在非手術(shù)治療中，隱性卒中比顯性卒中更常見，且與認(rèn)知功能下降相關(guān)。
雖然在非心臟手術(shù)后不到1％的成人發(fā)生顯性卒中，且病情嚴(yán)重，但大家對圍手術(shù)期隱性卒中知之甚少。
相關(guān)論文信息：
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31795-7/fulltext
《美國醫(yī)學(xué)會雜志》
● 研究探討兩種藥物對2型糖尿病患者不良心血管結(jié)局影響
德國亞琛大學(xué)附屬醫(yī)院Nikolaus Marx研究小組探討了利格列汀與格列美脲對2型糖尿病患者主要不良心血管結(jié)局的影響。相關(guān)論文2019年9月19日在線發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會雜志》。
2010年11月至2012年12月，這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、主動對照、非劣效性試驗(yàn)在43個國家的607家醫(yī)院和社區(qū)衛(wèi)生中心進(jìn)行，共招募了6033名2型糖尿病參與者，平均年齡為64.0歲，39.9%為女性，平均糖化血紅蛋白為7.2%，糖尿病中位病程6.3年，42%患有大血管病，59%接受過二甲雙胍單藥治療。
在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，這些參與者隨機(jī)分組，其中3023名每日接受5 mg利格列汀治療，3010名每日接受1-4 mg格列美脲治療。
中位隨訪6.3年后，利格列汀組中有356名（11.8%）患者首次發(fā)生心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性腦卒中，格列美脲組中有362名（12.0%），差異不顯著。
利格列汀組中有2822例（93.4%）不良事件，包括15例急性胰腺炎，格列美脲組有2856例（94.9%），包括16例急性胰腺炎。
利格列汀組中有320名（10.6%）參與者發(fā)生至少1次低血糖事件，顯著低于格列美脲組（1132，37.7%），風(fēng)險(xiǎn)比為0.23。
總之，在相對早期2型糖尿病和心血管風(fēng)險(xiǎn)升高的成年人中，使用利格列汀治療與格列美脲相比，在6.3年內(nèi)并未升高復(fù)合心血管結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。
相關(guān)論文信息：
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2751398
● 二甲雙胍治療糖尿病與腎功能下降可降低發(fā)生MACE風(fēng)險(xiǎn)
二甲雙胍與磺脲類藥物治療糖尿病和腎功能下降患者與主要不良心血管事件（MACE）的相關(guān)性，這一成果由美國退伍軍人健康管理局-田納西谷醫(yī)療系統(tǒng)老年病學(xué)研究教育臨床中心Christianne L. Roumie團(tuán)隊(duì)取得。2019年9月19日，《美國醫(yī)學(xué)會雜志》在線發(fā)表了這一成果。
在這項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中，研究組分析了2001-2016年間在美國退伍軍人健康管理局接受治療的退伍軍人的臨床資料。MACE包括急性心肌梗死、腦卒中、短暫性缺血發(fā)作或心血管死亡。
共有67749名二甲雙胍和28976名磺酰脲持續(xù)單藥治療的患者。加權(quán)隊(duì)列包括24679名二甲雙胍治療者和24799名磺脲類藥物治療者，中位年齡為70歲，其中98%為男性，82%為白人，平均腎小球?yàn)V過率為55.8/mL/min/1.73m2，平均糖化血紅蛋白水平為6.6%。
隨訪一年后，二甲雙胍組中有1048例發(fā)生MACE事件，每1000人年23.0例，磺脲類藥物組有1394例，每1000人年29.2例，特異性校正風(fēng)險(xiǎn)比為0.80，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
總之，二甲雙胍治療糖尿病與腎功能下降的患者，與磺脲類藥物相比，可顯著降低發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)。
相關(guān)論文信息：
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2751397
《英國醫(yī)學(xué)雜志》：Volume 366 Issue 8214
● 亞急性腦卒中患者的健康訓(xùn)練效果評估
德國柏林大學(xué)醫(yī)學(xué)院Agnes Fl?el課題組近日評估了亞急性腦卒中患者的健康訓(xùn)練的效果。2019年9月18日出版的《英國醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了這一最新研究成果。
2013-2017年，研究組在德國的7個住院康復(fù)點(diǎn)招募了200名亞急性腦卒中（卒中后5-45天）的成年人，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）對腦卒中的嚴(yán)重程度進(jìn)行評估，0-42分，分?jǐn)?shù)越高病情越嚴(yán)重。
這200名腦卒中患者的NIHSS中位評分為8分，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，將其按1：1隨機(jī)分組，其中105例參加有氧健身訓(xùn)練，包括有氧、體重支撐、跑步機(jī)體能鍛煉等，95例進(jìn)行放松訓(xùn)練。
兩組患者每次均訓(xùn)練25分鐘，每周5次，持續(xù)4周。采用Barthel指數(shù)對兩組患者的身體狀況進(jìn)行評分，0-100分，分?jǐn)?shù)越高表明殘疾程度越輕。
3個月后，有氧健身組患者的10米內(nèi)最大步行速度與Barthel指數(shù)評分與放松組相比，均無顯著性差異，但嚴(yán)重不良事件發(fā)生率卻顯著高于放松組，事故率比率為1.81。
因此，該研究結(jié)果不支持亞急性腦卒中患者采用有氧體重支撐等健康訓(xùn)練來改善日常生活質(zhì)量和最大行走速度，未來的指南中應(yīng)考慮這一點(diǎn)。
相關(guān)論文信息：
https://www.bmj.com/content/366/bmj.l5101
● 歐洲藥物管理局批準(zhǔn)癌癥藥物的隨機(jī)對照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估
英國倫敦政治經(jīng)濟(jì)學(xué)院Huseyin Naci課題組取得一項(xiàng)新突破。他們對2014-2016年歐洲藥物管理局（EMA）支持批準(zhǔn)癌癥藥物的隨機(jī)對照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)特征、偏倚風(fēng)險(xiǎn)和報(bào)告進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面分析。該項(xiàng)研究成果發(fā)表在2019年9月18日出版的《英國醫(yī)學(xué)期刊》上。
2014-2016年間，EMA在54項(xiàng)關(guān)鍵研究的基礎(chǔ)上批準(zhǔn)了32種新癌癥藥物。其中41項(xiàng)（76%）為隨機(jī)對照試驗(yàn)（39項(xiàng)已發(fā)表），13項(xiàng)（24%）為非隨機(jī)研究或單臂研究。
只有10項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（26％）將總生存率作為主要終點(diǎn)，其余試驗(yàn)則評估無進(jìn)展生存期和有效率等替代指標(biāo)。
總體而言，19項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（49％）被判定為其主要結(jié)果存在偏倚高風(fēng)險(xiǎn)。缺失結(jié)果數(shù)據(jù)（10項(xiàng)）和缺失結(jié)果衡量方法（7項(xiàng)）是導(dǎo)致偏倚高風(fēng)險(xiǎn)的主要因素。
將總生存率作為主要終點(diǎn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)偏倚高風(fēng)險(xiǎn)所占比率（2/10，20% ）顯著低于評估替代療效終點(diǎn)的試驗(yàn)（16/29，55%）。
若分開考慮監(jiān)管文件和科學(xué)文獻(xiàn)中提供的信息，則八項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（21％）的偏倚總風(fēng)險(xiǎn)差別較大，這反映了兩種信息來源報(bào)告的不足之處。
在對10種藥物進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估時，監(jiān)管機(jī)構(gòu)確定了一些研究領(lǐng)域外的額外缺陷，包括臨床獲益的程度、不恰當(dāng)?shù)膮⒄諏ο蠛头鞘走x的研究終點(diǎn)，科學(xué)出版物沒有披露這些局限。
綜上，2014-2016年間，EMA批準(zhǔn)新癌癥藥物最關(guān)鍵的研究基礎(chǔ)是隨機(jī)對照試驗(yàn)。
然而，根據(jù)他們的設(shè)計(jì)、操作或分析，幾乎一半的研究被判定為偏倚高風(fēng)險(xiǎn)，由于癌癥試驗(yàn)的復(fù)雜性，其中一些或許不可避免。監(jiān)管文件和科學(xué)文獻(xiàn)的報(bào)告中存在漏洞。期刊出版物不承認(rèn)監(jiān)管文件中現(xiàn)有證據(jù)的主要局限性。
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