最近，來自日本東京慶應(yīng)大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物和免疫學(xué)部的Kenya Honda博士的研究發(fā)現(xiàn)，從克羅恩病患者中分離出來的某種唾液細(xì)菌在腸道中定殖會加劇老鼠的腸道炎癥。該研究發(fā)表在《Science》雜志上。
研究人員收集了兩名克羅恩病患者的唾液樣本并移植到無菌小鼠的腸道中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同的受體小鼠根據(jù)腸道輔助性T細(xì)胞Th1的積累不同，其糞便菌群組成也存在顯著差異。Th1細(xì)胞是具有強(qiáng)烈的促炎癥作用的T淋巴細(xì)胞。雖然這兩名克羅恩病患者的唾液樣本具有相似的菌群組成，但是兩組受體小鼠的糞便菌群組成卻存在明顯的差異，糞便中的大多數(shù)細(xì)菌物種都來自唾液微生物。這些數(shù)據(jù)表明，某些口腔細(xì)菌是可以在腸道中定殖的，而其中的一部分可以誘導(dǎo)腸道Th1細(xì)胞的激活。
肺炎克雷伯菌2H7菌株（Klebsiella pneumoniae）是被定殖的無菌小鼠的腸道菌群的主要組成部分，被認(rèn)為是Th1細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性免疫反應(yīng)的主要誘導(dǎo)因素。當(dāng)給小鼠單一定殖肺炎克雷伯菌2H7菌株時(shí)，它可以顯著地誘導(dǎo)Th1細(xì)胞的激活，特別是在結(jié)腸。有趣的是，腸道定殖肺炎克雷伯菌2H7菌株優(yōu)先誘導(dǎo)結(jié)腸中炎癥性的Th1細(xì)胞產(chǎn)生，而不影響抗炎癥通路和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生。
肺炎克雷伯菌2H7菌株對多種抗生素都具有抗性，包括氨芐青霉素和泰樂菌素。研究顯示，肺炎克雷伯菌2H7菌株并不會在未經(jīng)抗生素處理的小鼠腸道中定殖，只有在腸道菌群平衡被破壞后才會趁虛而入，比如氨芐青霉素或泰樂菌素處理后使得肺炎克雷伯菌2H7菌株能在腸道中定殖并同時(shí)伴隨著結(jié)腸Th1細(xì)胞的增加。此外，肺炎克雷伯菌2H7菌株定殖雖然可以誘導(dǎo)Th1細(xì)胞激活，但是在野生型的宿主中不會誘導(dǎo)任何炎癥性的變化。然而，如果宿主缺乏某些炎癥相關(guān)的基因，比如IL-10缺陷的結(jié)腸炎易感的小鼠，這種小鼠可以自發(fā)發(fā)生腸炎，肺炎克雷伯菌2H7菌株的定殖可造成其近端結(jié)腸嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步說明微生物與宿主的遺傳因素共同參與炎癥性腸病的發(fā)生。
總的來說，這些結(jié)果表明肺炎克雷伯菌2H7菌株的腸道定殖及其誘導(dǎo)的炎癥只在某些情況下發(fā)生，比如抗生素導(dǎo)致的腸道菌群紊亂。肺炎克雷伯菌2H7菌株在口腔黏膜內(nèi)不會誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，但是可以導(dǎo)致遺傳易感的宿主嚴(yán)重的結(jié)腸炎癥，也就是說這些口腔里的良民換個(gè)地方可能就暴露出其邪惡的一面。
為了調(diào)查肺炎克雷伯菌2H7菌株誘導(dǎo)的Th1細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制，研究人員使用了一些缺乏某種先天性或適應(yīng)性免疫反應(yīng)的小鼠模型。研究發(fā)現(xiàn)，克雷伯氏菌抗原特異性的Th1反應(yīng)是樹突狀細(xì)胞通過Toll樣受體TLR4信號通路誘導(dǎo)的。也就是說，肺炎克雷伯菌2H7菌株會激活腸道內(nèi)的樹突狀細(xì)胞上的TLR4受體，感知來自病原體的信號，誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子起始T細(xì)胞反應(yīng)。此外，TLR4信號激活的上皮細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-18，進(jìn)一步增強(qiáng)Th1炎癥反應(yīng)。
除了從克羅恩病患者唾液樣本中分離的肺炎克雷伯菌2H7菌株外，從健康個(gè)體的唾液樣本中分離的肺炎克雷伯菌40B3菌株也可以誘導(dǎo)腸道中Th1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。
本研究具有重要的臨床意義。研究人員發(fā)現(xiàn)，克羅恩病和原發(fā)性硬化性膽管炎患者的克雷伯氏菌的相對豐度顯著高于健康對照組。此外，以前報(bào)道的在炎癥性腸病患者的糞便微生物組中增加的一些基因被發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)攜帶克雷伯氏菌的炎癥性疾病患者的糞便樣本中也明顯增加，包括溶血素共調(diào)節(jié)蛋白基因，參與果糖、半乳糖醇、甘露糖和長鏈脂肪酸相關(guān)的攝取和代謝途徑的酶基因等。
總之，口腔微生物可能是潛在病原菌的一種來源，它可以加重遺傳易感的宿主在抗生素引起的菌群失調(diào)的情況下的腸道炎癥。進(jìn)一步的研究將探索以口腔來源的微生物為靶點(diǎn)的治療慢性腸炎的新方法。
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