BRCA1是一個著名的人類腫瘤抑制基因，負(fù)責(zé)編碼幫助修復(fù)受損DNA的蛋白質(zhì)。攜帶缺陷BRCA1基因的人修復(fù)損傷DNA的能力較低；隨著時間的推移，這些損傷不可避免地積累在DNA中，從而使他們患卵巢癌和乳腺癌的風(fēng)險更高。
先前的研究已證實，當(dāng)細(xì)胞中的復(fù)制機(jī)器“卡住”時（即，細(xì)胞復(fù)制DNA有困難時），BRCA1可幫助保護(hù)易斷裂的DNA，但它是如何發(fā)揮這種作用的一直未知。
圖片來源：Nature
7月3日，發(fā)表在Nature雜志上的一項研究中[1]，來自英國伯明翰大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，BRCA1通過改變其形狀來保護(hù)脆弱的DNA，直至復(fù)制機(jī)器重新啟動。此外，研究顯示，在某些有乳腺癌和卵巢癌個人或家族史的患者中，DNA復(fù)制中BRCA1的這種保護(hù)性作用失效了。
BRCA1異構(gòu)化缺失導(dǎo)致了基因組不穩(wěn)定性（圖片來源：Nature）
領(lǐng)導(dǎo)該研究的Ruth Densham博士解釋道：“BRCA1就像一個DNA損傷現(xiàn)場協(xié)調(diào)員，但令人驚訝的是，我們首次發(fā)現(xiàn)，BRCA1會根據(jù)它在現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的損傷類型改變其形狀，而這種形狀的改變調(diào)節(jié)了細(xì)胞響應(yīng)損傷的方式?！?/span>
論文作者們認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)將有助于更好地理解卵巢癌和乳腺癌的發(fā)展。“這意味著，我們有可能找到一種抑制腫瘤的新方法。盡管我們離這個目標(biāo)還有很長一段路要走，但最終這可能會改變癌癥患者的治療方式?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡逬o Morris教授說道。
圖片來源：Nature
在Morris教授等新成果發(fā)表的同一天，華盛頓大學(xué)的Colin C. Pritchard博士也在Nature上發(fā)表了一篇與BRCA1基因相關(guān)的評論文章，呼吁對與BRCA1或BRCA2突變相關(guān)的遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征(HBOC)進(jìn)行重命名。
據(jù)Pritchard博士描述，去年，他參與了一名晚期前列腺癌患者的護(hù)理工作。該患者知道其妹妹攜帶BRCA2突變，但他并沒有因此進(jìn)行該基因的檢測，因為他的醫(yī)生并沒有做出這樣的建議。當(dāng)他準(zhǔn)備考慮臨終關(guān)懷時，一位新的腫瘤學(xué)家提出讓其進(jìn)行基因檢測，并最終發(fā)現(xiàn)，該患者也攜帶BRCA2突變。這一信息使得患者開始了一種更有效的癌癥治療，幾周后，他就能打高爾夫了。
男性也有BRCA基因嗎？這是Pritchard博士父母發(fā)出的疑問，也是很多人對該基因的誤解。事實上，所有性別的人都可能有BRCA1和BRCA2基因突變。這些基因確實編碼了與乳腺癌易感性相關(guān)的蛋白質(zhì)，但它們也與前列腺癌和胰腺癌等癌癥的風(fēng)險增加有關(guān)。公眾和部分臨床醫(yī)生對該認(rèn)知的缺乏使得一些人沒能在正確的時間進(jìn)行相關(guān)基因檢測，這種現(xiàn)象在男性中更為嚴(yán)重。
圖片來源：Nature
有數(shù)據(jù)估計，根據(jù)不同的人群，每40到400人中就有1人攜帶BRCA1或BRCA2基因突變，全球至少有1900萬BRCA突變攜帶者。盡管所有性別BRCA1或BRCA2突變率相同，且所有人都同樣有可能將這些突變遺傳給他們的孩子，但去年的一項研究顯示，在美國，接受BRCA1或BRCA2基因突變檢測的女性比男性多10倍以上[2]。
遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征(HBOC)的確切起源很難確定，首次出現(xiàn)在科學(xué)文獻(xiàn)上是在20世紀(jì)90年代初。BRCA1和BRCA2的發(fā)現(xiàn)使臨床醫(yī)生將HBOC與特定的遺傳原因聯(lián)系起來，但在當(dāng)時，與這兩個基因相關(guān)的完整癌癥譜尚不清楚。
圖片來源：Mary-Claire King
經(jīng)過多年研究的積累，科學(xué)家們已經(jīng)證實，BRCA基因突變不僅影響女性，也不光與乳腺癌和卵巢癌有關(guān)，因此，Pritchard博士建議將HBOC改名為King綜合征。King來源于癌癥遺傳學(xué)先驅(qū)Mary-Claire King的名字，她是BRCA1的發(fā)現(xiàn)者。20世紀(jì)70年代中期，Mary-Claire King第一個認(rèn)識到，遺傳性乳腺癌和卵巢癌可能由單個基因引起；1990年，她的研究團(tuán)隊鑒定出了BRCA1基因的位置[3]。
Pritchard博士表示，將HBOC改為King綜合征對醫(yī)療服務(wù)提供者和所有患者都有直接的好處，會打破人們對BRCA基因突變認(rèn)知的局限，如認(rèn)為該突變只與乳腺癌和卵巢癌有關(guān)。事實上，目前，最新的美國臨床指南已建議患有最晚期前列腺癌的人進(jìn)行BRCA1和BRCA2突變檢測。
“盡管將HBOC改為King綜合征可能會帶來其它新的問題，但我認(rèn)為，使用簡單而靈活的命名，而不是與科學(xué)進(jìn)展不同步的命名，有望挽救更多的生命?！彼偨Y(jié)道。
小結(jié)
領(lǐng)域：癌癥
雜志：Nature
亮點(diǎn)：
1）來自英國伯明翰大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了BRCA1發(fā)揮其功能的一種重要新途徑——通過改變其形狀來保護(hù)脆弱的DNA，直至細(xì)胞的復(fù)制機(jī)器重新正常啟動。該發(fā)現(xiàn)有望帶來一種抑制腫瘤的新方法。
2）華盛頓大學(xué)的Colin C. Pritchard博士發(fā)文呼吁將與BRCA1或BRCA2突變有關(guān)的遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征(HBOC)重命名為King綜合征，以打破人們對BRCA基因突變認(rèn)知的局限，讓男性和女性，以及乳腺癌和卵巢癌之外的其它癌種患者“平等”地接受此類突變檢測。
相關(guān)論文：
[1] Manuel Daza-Martin et al. somerization of BRCA1–BARD1 promotes replication fork protection. Nature（2019）.
[2] Kimberly K. Childers et al. National Distribution of Cancer Genetic Testing in the United States Evidence for aGender Disparity in Hereditary Breast and Ovarian Cancer. JAMA Oncology(2018).
[3] JM Hall et al. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science（1990）
參考資料：
1# Ovarian and breast cancer research finds new ways BRCA1 gene functions
2# New name for breast-cancer syndrome could help to save lives
3# 大多數(shù)男性想不到去查這種乳腺癌基因突變，都是命名惹的禍？
4# BRCA1
新靶點(diǎn)
NKG2A | GARP | CD22 | 628個靶點(diǎn) | LIF | CDK2 |
新療法
雙特異性抗體 | PROTACs技術(shù) | 第四代EGFR抑制劑 | RNAi藥物 | GCGR抗體 | AMPK激動劑 | 神奇膠囊| CAR-T療法 | 降膽固醇新藥 | 光照+聲音 | 調(diào)節(jié)代謝 | 基因治療 | 先天免疫 | 細(xì)胞治療 | 智能i-胰島素 | 胎盤干細(xì)胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 腸道細(xì)菌 | 腫瘤疫苗 | 溶瘤病毒
新機(jī)制
PD-1抗體與腸道菌群 | 細(xì)菌與癌癥 | CCR5與中風(fēng)康復(fù) | 糖促進(jìn)腫瘤 | 黃金鉀 | PD-1加速腫瘤生長 | 癌細(xì)胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐藥性 | 鐵死亡 | PARP抑制劑 | 哮喘鼻炎之謎 | 致命心臟病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌轉(zhuǎn)移 | 高血壓 | 減肥藥 | 超級細(xì)菌毒力開關(guān)
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