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阿爾茨海默癥(AD)是一種正影響著全球幾千萬人的毀滅性神經(jīng)退行性疾病，確診后通常預(yù)期壽命為3-9年。從1910年首次被命名至今，針對AD的藥物研發(fā)噩耗連連，目前僅有的幾種藥物只能在一定程度上治療患者的認(rèn)知問題，還沒有藥物能夠延緩AD的進(jìn)展，更別說治愈AD了。

大腦中β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein, Aβ）異常聚集，形成毒性斑塊是AD患者的一個主要特征。因此，一直以來，很多藥企致力于開發(fā)靶向Aβ的藥物來治療AD，遺憾的是，這么多年過去了，這類藥物中沒有一個挺過III期臨床。

事實(shí)上，盡管有無數(shù)的研究調(diào)查了Aβ的神經(jīng)生物學(xué)效應(yīng)，但科學(xué)家們一直沒有解決兩個關(guān)鍵問題：1）哪種形式的Aβ（Aβ有高聚、低聚之分，可溶、不可溶之分，最初以單分子或單體形式出現(xiàn)，然后聚集成二聚體或更大的鏈，最終形成斑塊）是人類中主要的生物活性神經(jīng)毒素？2）具有神經(jīng)毒性的這類Aβ是如何破壞神經(jīng)元功能的？

8月9日，發(fā)表在Science雜志上的一項(xiàng)研究中[1]，來自德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們?yōu)橐陨蟽蓚€問題提供了令人信服的答案。他們的論文揭示，可溶性的Aβ二聚體是主要的毒性蛋白，它們通過干擾谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)使神經(jīng)元處于過度活躍（hyperactivity，導(dǎo)致信號處理能力受損）狀態(tài)。

近年來，越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)元的異?；钴S與致病密切相關(guān)。有團(tuán)隊(duì)對患前驅(qū)AD的人(顯示出AD的早期癥狀)進(jìn)行功能性磁共振成像發(fā)現(xiàn)，聚集了大量Aβ的海馬體和新皮質(zhì)中神經(jīng)元過度活躍（這表明，神經(jīng)元過度活躍發(fā)生在AD病程非常早期的階段——遠(yuǎn)在患者失憶之前），而一些小鼠研究顯示，一種可溶形式的Aβ在神經(jīng)元的這種異常興奮發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

在這項(xiàng)新研究中，Benedikt Zott等進(jìn)一步證實(shí)，當(dāng)可溶性人Aβ二聚體（分離自死于AD的患者大腦新皮質(zhì)）被注射到海馬體后，神經(jīng)元隨后會變成過度活躍狀態(tài)，且在這些神經(jīng)元的突觸間隙中，谷氨酸濃度持續(xù)維持在較高水平。

谷氨酸是最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（神經(jīng)元利用這種化學(xué)物質(zhì)互相交流）之一，正常情況下，它們會被釋放到兩個神經(jīng)元的連接部位（即突觸中）以激活神經(jīng)元，但很快會被移除，方便傳遞下一個信號。不過，該研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸會在過度活躍的神經(jīng)元附近“待太久”從而導(dǎo)致病態(tài)的刺激，而這很可能就是AD患者學(xué)習(xí)和記憶受損的重要原因。進(jìn)一步分析顯示，是可溶性的Aβ二聚體阻斷了谷氨酸從突觸間隙中轉(zhuǎn)運(yùn)出去。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究者們提出了一個的惡性循環(huán)，即，Aβ在聚集過程中形成了具有神經(jīng)毒性的可溶性Aβ二聚體（及低聚體），這些二聚體（及低聚體）通過阻斷神經(jīng)元對谷氨酸的再攝取反復(fù)激活神經(jīng)元，從而導(dǎo)致了神經(jīng)元過度活躍，并最終引發(fā)神經(jīng)退行性變（下圖）。

對AD來說，及早發(fā)現(xiàn)和治療至關(guān)重要。那么，是否可以通過干預(yù)谷氨酸來抑制神經(jīng)元的這種過度興奮，進(jìn)而起到預(yù)防或早治療AD的作用呢？Science雜志在一篇觀點(diǎn)文章中對這一問題進(jìn)行了討論。

文章作者、哈佛醫(yī)學(xué)院附屬布列根和婦女醫(yī)院的神經(jīng)疾病教授Dennis J. Selkoe博士指出，相比目前給中度晚期AD患者使用谷氨酸拮抗劑memantine（該藥被用于減少AD晚期的異常行為，但作用有限，可能是因?yàn)槠涫荏w親和力較低），在早期癥狀階段使用更有效的谷氨酸拮抗劑可能顯示出更好的臨床效用。此外，可增加某些谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體數(shù)量和功能活性的藥物（如ceftriaxone）也可能會減輕神經(jīng)元過度興奮及其帶來的危害。

此外，值得一提的是，Selkoe博士在文章最后強(qiáng)調(diào)，隨著不斷有新成果幫助大家對AD發(fā)病機(jī)制的早期步驟有更好的理解，科學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界應(yīng)繼續(xù)積極開發(fā)靶向Aβ的藥物，而不是把注意力全部轉(zhuǎn)向非Aβ為基礎(chǔ)的AD干預(yù)。

小結(jié)

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