自2011年美國FDA批準(zhǔn)首個CTLA-4單抗以來，全球已有超過10款免疫檢查點抑制劑(8個PD-1抗體、3個PD-L1抗體)獲批上市，累計20多種癌癥適應(yīng)證。在黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌等T細(xì)胞浸潤型癌癥中，PD-1/PD-L1抗體引發(fā)了前所未有的持久響應(yīng)。
然而，在非T細(xì)胞浸潤型癌癥（如肝細(xì)胞癌）中，PD-1/PD-L1抗體的客觀緩解率(ORRs)仍然相對較低。基于整合基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌的這種耐藥性可能主要歸因于免疫抑制性腫瘤微環(huán)境以及腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）頻率不足。
異常的染色質(zhì)修飾在癌癥的形成和進展中起著至關(guān)重要的作用，頻繁突變或錯誤表達(dá)的染色質(zhì)調(diào)控因子，如組蛋白去乙?；?HDACs)已成為主要的抗癌靶點。在FDA批準(zhǔn)HDAC抑制劑伏立諾他（vorinostat）和羅米地辛（romidepsin）上市后，后續(xù)的研究進一步證明，這些表觀遺傳藥物還具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠促進T細(xì)胞向腫瘤中浸潤，在臨床前癌癥中還增強了免疫檢查點抑制劑的療效[1, 2]。然而，也有研究表明，這些泛HDAC抑制劑也通過減少自然殺傷細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在患者中顯示出免疫抑制作用。且這種非選擇性HDAC抑制劑還能夠增強調(diào)節(jié)性T (Treg)細(xì)胞和骨髓來源的抑制性細(xì)胞(MDSCs)的產(chǎn)生和免疫抑制功能，從而促進腫瘤生長。
HDAC8是I類HDAC家族成員之一，由于其在多種人類癌癥(包括結(jié)直腸癌和肺癌)中異常表達(dá)，已引發(fā)癌癥研究人員的關(guān)注。先前已有證據(jù)表明，在肝細(xì)胞癌中，HDAC8過表達(dá)介導(dǎo)的表觀遺傳修飾會激活Wnt/β-catenin信號通路，這可以促進免疫逃逸和對免疫檢查點抑制劑的耐藥性。
4月7日，最新發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上的一項研究中，來自香港中文大學(xué)的一個科學(xué)家團隊證實，在肝細(xì)胞癌（HCC）中，選擇性HDAC8抑制劑能夠增強抗腫瘤免疫力以及PD-L1抗體的療效[3]。
具體來說，在該研究中，科學(xué)家們首先在兩種同基因和原位HCC模型中調(diào)查了一種高度特異性HDAC8抑制劑——PCI-34051。研究顯示，腹腔注射PCI-34051可顯著降低具有免疫活性的（immunocompetent）、荷HDAC8+肝癌的C57BL/6小鼠的腫瘤負(fù)擔(dān)，但對于免疫缺陷的BALB/c裸鼠則無此作用。PCI-34051治療顯著增加了兩種小鼠模型腫瘤細(xì)胞中H3K27的整體乙?；剑砻鱄DAC8活性受到有效抑制。免疫細(xì)胞分析顯示，PCI-34051治療顯著增加了瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞的頻率，降低了瘤內(nèi)Treg細(xì)胞的頻率，導(dǎo)致CD8/Treg比率升高。這些數(shù)據(jù)表明，HDAC8抑制劑的抗腫瘤活性很大程度上依賴于適應(yīng)性免疫反應(yīng)。
為了進一步確定T淋巴細(xì)胞對HDAC8抑制劑的腫瘤抑制作用的影響，研究人員評估了PCI-34051在清除了CD8+T細(xì)胞的小鼠以及過繼轉(zhuǎn)移了Treg細(xì)胞的小鼠中的抗腫瘤效果。結(jié)果顯示，CD8+T細(xì)胞清除完全消除了HDAC8抑制劑的抗腫瘤作用。此外，過繼轉(zhuǎn)移Treg細(xì)胞降低了腫瘤浸潤CD8+T細(xì)胞的比例，也逆轉(zhuǎn)了HDAC8抑制劑的抗腫瘤作用。
接下來，科學(xué)家們調(diào)查了HDAC8介導(dǎo)的潛在腫瘤免疫逃避機制，發(fā)現(xiàn)HDAC8可能通過增強子重編程調(diào)節(jié)非酒精性脂肪性肝病相關(guān)的HCC的腫瘤微環(huán)境。進一步的研究揭示，HDAC8沉默了T細(xì)胞運輸趨化因子。而在表達(dá)HDAC8的Hepa1-6原位腫瘤和BEL-7404 HCC細(xì)胞中，PCI-34051治療均增加T細(xì)胞遷移關(guān)鍵趨化因子CCL4的表達(dá)。抑制HDAC8誘導(dǎo)的趨化因子的產(chǎn)生導(dǎo)致了瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤增強。
基于在小鼠模型中觀察到使用HDAC8抑制劑后腫瘤浸潤CD8+T細(xì)胞增加，科學(xué)家們推測，這類表觀遺傳療法可能能夠改善免疫檢查點阻斷療法的抗腫瘤免疫響應(yīng)。因此，他們利用Hepa1-6 HCC臨床前小鼠模型評估了HDAC8抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體的治療效果。結(jié)果顯示，與未經(jīng)治療的對照組相比，聯(lián)合PCI-34051和抗PD-L1治療顯著增加了IL-2+IFN-γ+細(xì)胞溶解性腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）的比例，導(dǎo)致50%接受聯(lián)合治療的小鼠在治療15天后腫瘤被完全根除。此外，PCI-34051+PD-L1抗體這種聯(lián)合治療方案耐受良好，研究中未觀察到任何體重減輕、肝功能障礙或肝、脾、腎等內(nèi)臟器官異常。
最后，研究人員調(diào)查了“HDAC8抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體”能否延長荷瘤小鼠的壽命。結(jié)果顯示，在侵襲性HCC模型中，未經(jīng)治療的對照組小鼠均未存活到1個月，PCI-34051或PD-L1抗體單藥治療導(dǎo)致小鼠腫瘤生長適度延緩，生存期適度延長。而與單藥治療相比，聯(lián)合治療導(dǎo)致腫瘤完全被清除，且小鼠獲得長期生存（6個月）。在聯(lián)合治療組小鼠初次接種腫瘤細(xì)胞后第192天，研究人員給這些小鼠的肝臟二次植入腫瘤，結(jié)果所有小鼠均又存活超過9個月。而1只先前接受PD-L1抗體單藥治療的小鼠在接受腫瘤細(xì)胞再次挑戰(zhàn)（rechallenge）后不久就死亡了。
進一步分析顯示，與年齡匹配的對照組相比，聯(lián)合治療組的小鼠中CD44+CCR7+CD62L+中央記憶CD8+T細(xì)胞以及CD44+CCR7?CD62L?效應(yīng)記憶CD8+T細(xì)胞的比例顯著更高，表明這種聯(lián)合療法的持久療效可能是由于記憶性CD8+T細(xì)胞的產(chǎn)生。
總結(jié)來說，這項研究表明，選擇性HDAC8抑制劑能夠改變肝細(xì)胞癌的表觀遺傳特征，導(dǎo)致T胞招募趨化因子的產(chǎn)生。用選擇性HDAC8抑制劑治療肝細(xì)胞癌小鼠會導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞浸潤增加。此外，HDAC8抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體會帶來更強的抗腫瘤效果。因此，表觀遺傳重編程聯(lián)合免疫治療可能是治療肝細(xì)胞癌和其它免疫冷腫瘤的一種有前途的策略。
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