PD-1/PD-L1抗體的成功開發(fā)真正開啟了癌癥免疫治療時(shí)代。自2014年首款PD-1抗體帕博利珠單抗獲FDA批準(zhǔn)上市以來(lái)，全球已累計(jì)14款PD-1/PD-L1抗體藥物獲批（10款PD-1抗體、4款PD-L1抗體）。其中僅帕博利珠單抗一款藥就覆蓋了20多種癌癥適應(yīng)證。然而，不可忽視的一點(diǎn)是，目前僅有20%左右的癌癥患者對(duì)這類免疫檢查點(diǎn)抑制劑響應(yīng)良好，由于原發(fā)性或獲得性耐藥，大多數(shù)患者無(wú)法獲益于PD-1/PD-L1抗體。
TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)在癌癥進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。腫瘤微環(huán)境中由癌細(xì)胞、間質(zhì)成纖維細(xì)胞和其它細(xì)胞釋放的TGFβ可通過(guò)塑造腫瘤的結(jié)構(gòu)、抑制免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性從而產(chǎn)生阻止或削弱抗癌免疫療法療效的免疫抑制微環(huán)境，以進(jìn)一步促進(jìn)癌癥進(jìn)展。因此，抑制TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)被認(rèn)為是增強(qiáng)PD-1/PD-L1抗體等免疫療法療效的首要途徑之一。人類腫瘤分析和腫瘤模型臨床前研究均證實(shí)，TGF-β信號(hào)傳遞可作為克服患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的一個(gè)潛在“干預(yù)點(diǎn)”。
基于此科學(xué)背景，國(guó)內(nèi)外大量公司開始著手開發(fā)同時(shí)靶向PD-1/PD-L1信號(hào)通路以及TGFβ信號(hào)通路的雙特異性藥物，其中，PD-L1/TGF-β雙特異性抗體（如普米斯/邁威生物的PM8001、創(chuàng)勝集團(tuán)的TST005、友芝友 的Y101等）、PD-L1抗體/TGFβRⅡ融合蛋白（如默克/GSK的Bintrafusp alfa、恒瑞醫(yī)藥/Dong-A Pharma的SHR-1701）競(jìng)爭(zhēng)較為激烈，另有一些企業(yè)布局了同時(shí)靶向PD-1和TGF-β的雙功能融合蛋白，如君實(shí)生物的JS201、維立志博的LBL-015。
7月1日，維立志博宣布，公司自主研發(fā)的PD-1抗體/TGFβRⅡ雙功能融合蛋白LBL-015獲中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局默認(rèn)許可開展臨床試驗(yàn)。今年2月，LBL-015已率先獲美國(guó)FDA臨床試驗(yàn)許可。據(jù)悉，這是全球首個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)階段的PD-1抗體/TGFβRⅡ融合蛋白。
LBL-015由高親和力的抗PD-1的單克隆抗體和TGFβRⅡ蛋白兩部分融合而成，能夠同時(shí)阻斷PD-1/PD-L1和TGFβ免疫抑制通路。
今年4月，在AACR會(huì)議上，維立志博匯報(bào)了LBL-015的臨床前數(shù)據(jù)。LBL-015在體外活性實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)TGFβ的較強(qiáng)中和作用，能夠解除TGFβ對(duì)免疫細(xì)胞的抑制，對(duì)免疫細(xì)胞活性的恢復(fù)要顯著強(qiáng)于PD-1單抗或PD-L1抗體/TGFβRⅡ融合蛋白Bintrafusp alfa（M7824，領(lǐng)域內(nèi)最受關(guān)注的項(xiàng)目）。在小鼠結(jié)腸癌腫瘤皮下瘤藥效模型中，多劑量的LBL-015表現(xiàn)出劑量依賴的對(duì)腫瘤生長(zhǎng)顯著的抑制作用。在非人靈長(zhǎng)類上的安全性評(píng)價(jià)中，LBL-015耐受性良好，并且發(fā)現(xiàn)較低劑量就能中和TGFβ。
目前，全球尚未有PD-(L)1/TGF-β雙抗或融合蛋白產(chǎn)品獲批上市。對(duì)于 LBL-015相對(duì)同類品種有何優(yōu)勢(shì)，維立志博表示，LBL-015的設(shè)計(jì)具有堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)，大量研究表明TGFβ trap 固定在T細(xì)胞表面可以最有效的去除TGFβ對(duì)T細(xì)胞的抑制，達(dá)到最佳解除抑制性腫瘤微環(huán)境目的。LBL-015在肺癌、消化道惡性腫瘤、肝癌、膀胱癌等多種實(shí)體瘤均有臨床應(yīng)用前景。
維立志博CEO兼董事長(zhǎng)康小強(qiáng)博士在BioChina大會(huì)上接受醫(yī)藥魔方采訪
維立志博公司于2014年開始籌備，2015年開始運(yùn)營(yíng)，公司創(chuàng)始人康小強(qiáng)是同濟(jì)醫(yī)學(xué)院血液學(xué)碩士、美國(guó)北德克薩斯大學(xué)生物醫(yī)學(xué)博士，曾在美國(guó)NCI外科主任Steven Rosenberg實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究，方向?yàn)槟[瘤免疫治療；之后曾任美國(guó)禮來(lái)制藥首席科學(xué)家兼資深課題組長(zhǎng)，參與了西妥昔單抗 (Erbitux )的研發(fā)和成功上市；具有超過(guò)15年的抗體藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。
經(jīng)過(guò)6年多的發(fā)展，目前，維立志博已形成由十多個(gè)新型腫瘤免疫治療抗體組成的豐富管線，其中，LAG-3抗體LBL-007已進(jìn)入臨床II期，TIM-3單抗LBL-003已進(jìn)入臨床I期。公司在去年10月宣布完成近2億元人民幣的新一輪融資，目前有70多人的規(guī)模。
在雙抗研發(fā)方面，維立志博結(jié)合了不同技術(shù)平臺(tái)的特點(diǎn)，致力于利用不同平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)做出成藥性更高的IgG融合蛋白、4-1BB雙抗以及CD3雙抗。除了獲批進(jìn)入臨床的PD-1抗體/TGFβRⅡ雙功能融合蛋白LBL-015，公司今年已經(jīng)申報(bào)了PD-1/4-1BB雙抗LBL-024的IND，兩款產(chǎn)品的適應(yīng)證均為實(shí)體瘤。
對(duì)于雙抗開發(fā)目前面臨哪些挑戰(zhàn)，康小強(qiáng)博士在接受醫(yī)藥魔方Pro采訪時(shí)提到了三點(diǎn)：一是靶點(diǎn)局限，目前來(lái)說(shuō)，雙抗開發(fā)仍局限于已經(jīng)經(jīng)過(guò)大量開發(fā)的靶點(diǎn)；二是成藥性問(wèn)題，一般來(lái)說(shuō)雙抗的半衰期比較短，怎么把雙抗做成類似單抗的半衰期，提高體內(nèi)外的穩(wěn)定性，這方面挑戰(zhàn)很大；三是雙抗的結(jié)構(gòu)和正常的IgG不一樣，怎么避免ADA，也是需要克服的障礙。
盡管存在各種困難，但康小強(qiáng)博士對(duì)雙抗藥物的前景非常看好，他表示，目前單抗藥物的開發(fā)已不存在技術(shù)瓶頸，如何提高抗體藥物的療效，雙抗是重要突破方向。
截至目前，美國(guó)FDA已累計(jì)批準(zhǔn)3款雙抗藥物上市，其中今年5月，EGFR/c-Met雙特異性抗體amivantamab被批準(zhǔn)用于治療鉑類化療后進(jìn)展的EGFR外顯子20插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者代表了雙抗在治療實(shí)體瘤方面取得了里程碑進(jìn)展，這是FDA批準(zhǔn)的首款實(shí)體瘤雙抗。展望未來(lái)3-5年，康小強(qiáng)博士認(rèn)為，雙抗在治療實(shí)體瘤方面會(huì)取得進(jìn)一步突破（目前全球有多款治療實(shí)體瘤的雙抗以及抗體融合蛋白處于III期臨床），且國(guó)產(chǎn)雙抗藥物定會(huì)敲開上市大門。
談及維立志博未來(lái)幾年的發(fā)展規(guī)劃，他表示，短期目標(biāo)有兩個(gè)，一是從一個(gè)臨床前項(xiàng)目為主的公司，轉(zhuǎn)變?yōu)槿娴呐R床階段的公司；二是盡快IPO，獲取更多資金，支持臨床項(xiàng)目的推進(jìn)。而公司的長(zhǎng)期愿景是，成為一家能夠真正做出創(chuàng)新藥的公司，為全球患者提供安全、有效、可及的新藥，解決尚未滿足的醫(yī)療需求。
熱門療法/技術(shù)/靶點(diǎn)
蛋白降解劑 | 基因治療 | NK細(xì)胞療法
聯(lián)系客服
